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DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
Der Arbeitsgruppe um den Nobel- preisträger Professor Har Gobind Khorana, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge (USA), ist es ein weiteres Mal gelungen, ein natürliches Gen synthetisch herzustellen. Das aus 126 Nukleoti- den zusammengesetzte Stück einer Desoxyribonukleinsäure (DNS) co- diert die tyrosinspezifische Trans- fer-(Überträger-)Ribonukleinsäure (= t-RNS) des Bakteriums Escheri- chia coli. Den Transfer-Ribonu- kleinsäuren kommt die Aufgabe zu, spezifische Aminosäuren zum Ort der Eiweißbiosynthese, den Ribo- somen, zu transportieren (Darstel- lung 1). Für jede Aminosäure gibt es zumindest eine spezifische Transfer-Ribonukleinsäure.
Durch die bahnbrechenden Arbei- ten von Holley et al. (1965) wurde als erste die Nukleotidsequenz der alaninspezifischen Transfer-Ribo- nukleinsäure aufgeklärt. Inzwi- schen kennt man die Nukleotidse- quenz von mehr als 20 verschiede- nen Transfer-Ribonukleinsäuren.
Als mögliche Struktur ist eine klee- blattähnliche Anordnung der Nu- kleotidsequenz vorgeschlagen wor- den. Das Anticodon (Darstellung 2) sind jeweils die drei Nukleotide Basentriplett), die zusammen das Codewort für die betreffende Ami- nosäure, für die diese Transfer-Ri- bonukleinsäure spezifisch ist, ab- geben.
Wahl der
Transfer-Ribonukleinsäure
Khorana und Mitarbeiter syntheti- sierten nun 1970 das Gen für die von Holley et al. entschlüsselte Transfer-Ribonukleinsäure, die ala-
n i nspezifische Transfer-Ri bonukle- insäure der Bäckerhefe. Leider erwies sich aber die Wahl dieser Transfer-Ribonukleinsäure für eine Gensynthese aus zwei Gründen als unglücklich:
0 Khorana und seine Mitarbeiter hatten zwar das Gen synthetisiert, es fehlten aber die Nukleotidse-
Synthese
eines weiteren Gens geglückt
Jürgen Fränz
Aus dem Institut für Humangenetik des Klinikums der Universität Frankfurt am Main
(Geschäftsführender Direktor: Professor Dr. med. Karl-Heinz Degenhardt)
Die Synthese eines Gens, das eine spezifische Transfer-Ribonu- kleinsäure codiert, stellt den ersten Schritt für eine mögliche Gentherapie dar; bis dahin ist allerdings noch ein weiter Weg zurückzulegen.
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 19 vom 9. Mai 1974 1381
A. TRANSSKRIPTION
Kernmembran B TRANSLATION
Min0SaUfe Polypeptid
t RNS
9 9
e
0 Am-RNS
-"Ribosomen
Darstellung 1: Modell der Eiweißbiosynthese: A. Transskription = Übertra- gung der genetischen Information von der Desoxyribonukleinsäure (DNS) auf die Messenger-Ribonukleinsäure (m-RNS). B. Translation = Überset- zung der Nukleotidsequenz in die Aminosäurensequenz. Transfer-Ribonu- kleinsäuren bringen die Aminosäure zum Ort der Eiweißsynthese, den Ribo- somen (Aus Degenhardt „Humangenetik", 1974)
Darstellung 2: Die Transfer - Ribonukle- insäure. Nukleo- tidenkette in Klee- blattform angeord- net. Anticodon = Basentriplett, das sich mit dem Co- don der Boten- oder Messenger-Ri- bonukleinsäure ver- bindet. Das Antico- don ist für jede Aminosäure aus an- deren Nukleotiden zusammengesetzt Anticodon
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin Genforschung
1382 Heft 19 vom 9. Mai 1974 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
quenzen für den Initiator und den Terminator, mit deren Hilfe eine Zelle der Bäckerhefe die Synthese dieser Transfer-Ribonukleinsäure hätte beginnen und wieder stoppen können. Diese Ablesehilfen am An- fang und Ende eines Gens blieben innentschlüsselt und damit auch
nicht greifbar für eine Synthese.
O Hefezellen enthalten von Natur aus das Gen, das die alaninspe- zifische Transfer-Ribonukleinsäure codiert. Um die Funktionstüchtig- keit des synthetischen Gens zu überprüfen, hätte es einer Man- germutante der Bäckerhefe bedurft, die das Gen für die alaninspe- zifische Transfer-Ribonukleinsäure nicht besitzt. Eine solche Mutante würde durch das synthetische Gen in die Lage versetzt, die Aminosäu- re Alanin für die Eiweißsynthese zur Verfügung zu stellen. Ohne das Gen würden alle Synthesen für Ala- nin enthaltende Eiweiße mißlingen.
Khoranas Mitarbeiter Agarwal be- richtete letzten Sommer auf einer Tagung in Chikago über die we- sentlich günstigeren Aussichten, durch die Synthese eines weiteren Gens, nämlich des Gens für die ty- rosinspezifische Transfer-Ribonu- kleinsäure, ein biologisch voll wirk- sames Gen erhalten zu haben. Die- ser Arbeitsgruppe ist es bereits ge- lungen, neben den 87 Nukleoti- den der Transfer-Ribonukleinsäure auch Teile des Initiators und Ter- minators zu entschlüsseln und zu synthetisieren. Das würde bedeu- ten, daß dieses Gen biologisch voll wirksam sein müßte.
Biologische Prüfung
Die Prüfung der biologischen Funktionstüchtigkeit dieses Gens ist möglich, da es eine Mangelmu- tante des Bacteriums Escherichia coli gibt, bei welcher der Termina- tor des zu prüfenden Gens einen Defekt aufweist. Es werden funk- tionslose Eiweiße gebildet. Mit dem synthetisierten Gen einschließlich eines intakten Terminators müßte eine „Reparatur" der Eiweißsynthe-
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
Neuere Methoden der Röntgen- diagnostik haben nur zum Teil Ar- beitsabläufe beschleunigt und ver- einfacht — man denke zum Bei- spiel an die 90-Sekunden-Filment- wicklungsmaschinen. Häufig bean- spruchen sie mehr Zeit und führen darüber hinaus zu einer Erweite- rung des Spektrums der Untersu- chungsmethoden. Nimmt man die steigende Zahl von Patienten hin- zu, ergibt sich, daß die Belastung der röntgendiagnostischen Institu- te eher stärker geworden ist.
Der Strahlenschutz bei röntgendia- gnostischen Maßnahmen ist durch die technische Entwicklung wesent- lich verbessert worden, doch müs- sen oft auch gegenläufige Interes- sen, wie Informationsverbesserung und Strahlenschutz, gegeneinander abgewogen werden. Beispielswei- se kann man durch die Hartstrahl- technik die Qualität von Thoraxauf-
nahmen verbessern, muß dann je- doch eine höhere Gonadenbela- stung in Kauf nehmen.
Begriffliche Grundlagen
Informationsgehalt des Röntgenbildes
Jedes Röntgenbild enthält eine Fül- le von Informationen, von denen aber zur Beurteilung des medizini- schen Sachverhaltes nur ein sehr kleiner Teil benötigt wird. Will man den relevanten Informationsgehalt besser herausfinden beziehungs- weise die Wahrscheinlichkeit der Wahrnehmung anheben, muß man den Verfahren zur Bildverbesse-
rung besondere Bedeutung beimes- sen.
Die in einem Röntgenbild enthalte- ne objektive Information drückt Genforschung
se und damit der Nachweis der biologischen Wirksamkeit des syn- thetischen Gens gelingen.
Gentransport
Eine weitere Schwierigkeit, näm- lich der Transport des synthetisier- ten Gens in die Bakterienzelle, scheint durch die Arbeiten von Smith et al. ebenfalls aus dem Wege geräumt zu sein. Diese Grup- pe fand nämlich ein Virus, das als Vehikel für das synthetisierte Gen benutzt werden könnte. Die Des- oxyribonukleinsäure dieses Virus bleibt stumm; es funktioniert die Bakterienzelle nicht um, sondern dient ausschließlich als Transpor- teur durch die Bakterienaußen- wand. Das Gen für die Transfer-Ri- bonukleinsäure könnte allein nicht in die Bakterienzelle gelangen.
Die Synthese eines Gens, das eine spezifische Transfer-Ribonuklein- säure codiert, stellt einen ersten Schritt auf dem Weg einer mögli- chen Gentherapie dar. Die Gene für Transfer-Ribonukleinsäuren sind die einfachsten Gene in der Natur. Hier entspricht einem Nu- kleotid der Desoxyribonukleinsäure ein Nukleotid der Transfer-Ribonu- kleinsäure. Dagegen ist für jede Aminosäure, die in die Eiweiße ein- gebaut wird, ein Triplett von Nu- kleotiden erforderlich. Somit erge- ben sich viel längere Ribonuklein- säure-Nukleotidsequenzen auch für jene Proteine, die infolge einer Genmutation eine fehlerhafte Ami- nosäuresequenz haben. Trotz der so viel versprechenden Arbeiten der Gruppe um Khorana ist der Weg zu einer erfolgreichen Gen- therapie aber noch sehr weit.
Anschrift des Verfassers:
Dr. rer. nat. Jürgen Fränz 6 Frankfurt am Main Paul-Ehrlich-Straße 41
WISSENSCHAFT UND PRAXIS
Neuere technische
Entwicklungen und Verfahren in der diagnostischen Radiologie
Ulf Rosenow
Aus der Strahlenabteilung
(Vorsteher: Professor Dr. med. Rolf Frischkorn) der Universitäts-Frauenklinik Göttingen
(Direktor: Professor Dr. med. Heinz Kirchhoff)
Die technische Entwicklung der Röntgendiagnostik hat verschiede- ne gegenläufige Interessen zu berücksichtigen. Die Forderung nach der Vereinfachung von Arbeitsabläufen, nach der Zunahme der Anwendungsbereiche und nach Verbesserung der Bildverarbei- tungsverfahren stehen sich ebenso gegenüber wie die Forderung nach verbesserter Bildgüte und verminderter Strahlenbelastung Nach der Erläuterung grundlegender Begriffe im Zusammenhang mit dem Informationsgehalt von Röntgenbildern werden einige wich- tige Verfahren beschrieben und Entwicklungstendenzen aufgezeigt.
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 19 ve-rn 9. Mai 1974 1383
