Nefazodon (Nefadar®) ist ein neueres Antidepressivum, das im September 1997 in Deutschland in den Markt eingeführt wurde. Es ist ein Phenylpiperazin-Deri- vat und damit strukturell verwandt mit dem länger bekannten Trazodon (Thom- bran®). Nefazodon wird wie Trazodon unter anderem zu m-Chloropiperazin (mCPP), einem pharmakologisch aktiven Metaboliten, verstoffwechselt. Die anti- depressiven Eigenschaften des Nefazo- dons werden auf die Blockade des post- synaptischen 5-HT2A-Rezeptors und eine präsynaptische Blockade der Serotonin- Wiederaufnahme zurückgeführt.
Der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) liegen ei- nige Berichte zu Leberfunktionsstörun- gen vor. Diese werden ergänzt durch Be- richte zu schweren hepatotoxischen Wir- kungen von Nefazodon in der jüngeren Fachliteratur (1, 2) sowie neun Meldun- gen aus Kanada über symptomatische Leberfunktionsstörungen (3).
Die hepatotoxischen Wirkungen von Nefazodon können sich als vorüberge- hende Erhöhung der Leberenzyme (wie
ALT, AST, 8-GT und AP) bis zur hepati- schen Nekrose und bis zum akuten Le- berversagen äußern. Auch wurden Fälle von verlängerter Prothrombinzeit berich- tet. Klinische Zeichen können sein An- orexie, Müdigkeit, abdominale Schmer- zen, Übelkeit, Schwindel, Erbrechen, entfärbter Stuhl, dunkel gefärbter Urin, Gewichtsverlust, Muskelschmerzen, Haut- ausschläge, Pruritus, Gelbsucht, Aszites, Konfusion, Enzephalopathie und hepa- tisches Koma. Die meisten derartigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden innerhalb von neun Monaten nach Beginn der Einnahme von Nefazo- don beobachtet. Aus diesem Grund soll- ten während des ersten Behandlungsjah- res Leberenzymkontrollen in Abständen von circa vier bis sechs Wochen durchge- führt werden. Das Absetzen der Medika- tion führt in der Regel zu einem Rück- gang der genannten Symptome. In einzel- nen Fällen wurde jedoch eine Leber- transplantation notwendig beziehungs- weise verstarben die Patienten im Rah- men eines solchen Ereignisses. Die histo- logischen Befunde waren, sofern erho-
ben, meist mit einem arzneimittelindu- zierten Leberparenchymschaden verein- bar. Es fällt auf, dass die meisten der be- troffenen Patienten Frauen waren.
Der genaue Zusammenhang zwischen der Hepatitis und Nefazodon ist nicht be- kannt. Nefazodon unterliegt allerdings einem erheblichen First-Pass-Metabolis- mus in der Leber. Dort wird es durch N-Dealkylierung sowie aliphatische und aromatische Hydroxylierung in seine drei aktiven Metaboliten umgewandelt.
Nefazodon wird durch Cytochrom P450 CYP3A4 metabolisiert und ist auch ein Inhibitor dieses Enzyms, das heißt, Wechselwirkungen mit anderen Stoffen, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, können nicht ausgeschlossen werden. Dies betrifft insbesondere Tria- zolam und Alprazolam sowie Calcium- Antagonisten, Ciclosporin, Clarithromy- cin, Erythromycin, Ketoconazol, ltraco- nazol, Midazolam, Vinblastin, Terfenadin und Astemizol. Nach Kombination von Nefazodon mit Lovastatin oder Simva- statin, die ebenfalls über CYP3A4 meta- bolisiert werden, wurde in Einzelfällen über Rhabdomyolysen berichtet. Eine Kombination von Nefazodon und sol- chen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, sollte deshalb ver- mieden werden. Patienten mit bestehen- der Leberzirrhose sind möglicherweise bei unveränderter Dosierung höheren Konzentrationen der Substanz ausge- setzt. Die terminale Halbwertszeit von Nefazodon ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz signifikant verlängert.
Deshalb wird eine Dosisreduktion emp- fohlen. In der Fachinformation wird auf Leberschäden unterschiedlichen Grades aufmerksam gemacht.
Bitte teilen Sie der AkdÄ alle beob- achteten Nebenwirkungen (auch Ver- dachtsfälle) mit. Sie können dafür den in regelmäßigen Abständen im Deutschen Ärzteblatt auf der vorletzten Umschlag- seite abgedruckten Berichtsbogen ver- wenden oder diesen unter der AkdÄ-In- ternetpräsenz abrufen.
Literatur
1. Aranda-Michel J, Koehler A et al.: Nefazodone-in- duced liver failure: report of three cases. Ann-Intern- Med. 1999 Feb 16; 130 (4 PT 1): 285–8.
2. Lucena MI, Andrade RJ et al.: Acute liver failure after treatment with nefazodone. Dig-Dis-Sci. 1999 Dec;
44 (12): 2577–9.
3. Hepatotoxicity associated with nefazodone (Ser- zone®). Canadian Adverse Drug Reaction Newsletter, Volume 9, Nr. 3, July 1999.
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Aachener Straße 233-237, 50931 Köln, Telefon: 02 21/40 04-5 20, Fax: -5 39, E-Mail: akdae@t-online.de,
Internet: www.akdae.de ✮
B E K A N N T G A B E N D E R H E R A U S G E B E R
A
A60 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 1–2½½½½8. Januar 2001
B U N D E S Ä R Z T E K A M M E R
Mitteilungen
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
Hepatotoxizität des neueren
Antidepressivums Nefazodon (Nefadar ® )
Fortbildungsveranstaltung
Aktuelle Fragen des Arzthaftungsrechts
31. Januar 2001, 16 bis 18.30 Uhr
Veranstalter:Institut für Qualität im Gesundheitswesen Nordrhein (IQN) in Zu- sammenarbeit mit der Gutachterkommission für ärztliche Behandlungsfehler Tagungsort: Nordrheinische Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung, 40474 Düsseldorf, Am Bonneshof 6, großer Vortragssaal
Moderation:Dr. jur. Heinz-Dieter Laum, Präsident des OLG a. D., Mülheim a. d.
Ruhr, Vorsitzender der Gutachterkommission für ärztliche Behandlungsfehler Referenten:Dr. med. Klaus Uwe Josten, Bonn; Prof. Dr. Hans Friedrich Kienzle, Köln; Dr. jur. Pia Rumler-Detzel, Köln
Themen: ❃Aufklärung
❃Dokumentation
❃Umsetzung der rechtlichen Anforderungen im Klinik- und Praxis- alltag
Hinweise:Eine Anmeldung ist nicht erforderlich. Die Veranstaltung ist AiP-aner- kannt.
Auskünfte:Telefon: 02 11/43 02-5 57, Fax: 43 02-5 58, E-Mail: IQN@aekno.de ✮
