Deutsches Ärzteblatt
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Jg. 110|
Heft 3|
18. Januar 2013 A 77 High-density-Lipoproteine (HDL)sind an der Regulation des Choles- terinstoffwechsels beteiligt und ge- hen Beobachtungsstudien zufolge mit einer Risikosenkung für Koro- narereignisse einher. Unklar ist, ob durch ein Arzneimittel, welches das HDL erhöht, das kardiovaskuläre Risiko verringert werden kann.
Dalcetrapib ist ein Hemmer des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP), das unter anderem die Übertragung der Cholesterinester von HDL auf LDL und VLDL ver- mittelt. Eine CETP-Hemmung führt zu einem HDL-Anstieg. Der erste
CETP-Hemmer Torcetrapib konnte wegen sogenannter Off-target-Ef- fekte, vor allem Aldosteron- und Blutdruckerhöhung, die Erwartun- gen an den klinischen Nutzen nicht erfüllen. Die Entwicklung wurde 2006 eingestellt.
In der dal-OUTCOMES-Studie wurde nun Dalcetrapib untersucht.
15 871 Patienten mit einem fri- schen akuten Koronarsyndrom er- hielten randomisiert Dalcetrapib (n = 7 938) oder Placebo (n = 7 933) zusätzlich zur besten ver - fügbaren Therapie. Primärer Wirk- samkeitsendpunkt war eine Kom - bina tion aus koronarem Herztod nichttödlichem Herzinfarkt, isch - ämischem Schlaganfall, instabiler Angina pectoris oder Herzstillstand mit Wiederbelebung. Aufgrund einer vordefinierten Interimsanaly- se nach einer medianen Beobach- tungszeit von 31 Monaten mit 1 135 Endpunktereignissen emp- fahl das Daten- und Sicherheits - komitee, die Studie wegen Unwirk- samkeit zu beenden.
Dalcetrapib senkte das Risiko für den primären Endpunkt nicht. Die- ser trat bei 8,3 % der Patienten un-
ter dem CETP-Hemmer und bei 8,0 % unter Placebo auf (Hazard- Ratio 1,04; 95-%-Konfidenzinter- vall 0,93 bis 1,16; p = 0,52).
Der HDL-Cholesterinspiegel stieg unter Dalcetrapib um etwa 30 %, das LDL-Cholesterin wurde kaum beeinflusst. Zum neutralen Ergeb- nis wird auf die fehlende Korrelati- on zwischen dem Ausgangs-HDL- Cholesterin-Wert und dem Auftre- ten eines klinischen Ereignisses hingewiesen. Darüber hinaus fand man in der Dalcetrapib-Gruppe ei- nen im Mittel um 18 % höheren CRP-Wert, und der systolische Blutdruck war um 0,6 mmHg höher (jeweils p < 0,001 versus zu Place- bo). Dass diese Faktoren die günsti- ge Wirkung der HDL-Cholesterin- Erhöhung aufhoben, wird in den Diskussionen für weniger wahr- scheinlich gehalten als eine ver- gleichsweise zu schwache metabo- lische Wirkung oder das Fehlen günstiger Effekte von Dalcetrapib auf die HDL-Funktionalität.
So stellt sich nach Meinung von Prof. Dr. med. Gerald Klose, Bre- men, die Frage, ob HDL-Choleste- rin überhaupt ein geeignetes „Tar- get“ für die Senkung des kardiovas- kulären Risikos ist. Zum einen feh- le die therapeutische Evidenz. Zum anderen gebe es eine Reihe von Befunden zu genetisch bedingten, niedrigen HDL-Cholesterin-Kon- zentrationen ohne erhöhtes kardio- vaskuläres Risiko und genetisch be- dingtem höherem HDL-Cholesterin ohne Verminderung des Risikos, er- läuterte Klose. Die Evidenz für den Cholesterinrücktransport aus den cholesterinbeladenen Makrophagen der atherosklerotisch veränderten Gefäßwand – vermuteter Hauptme- chanismus der protektiven HDL- Wirkung – sei experimentell.
Fazit: In der dal-OUTCOMES-Stu- die konnte mit Dalcetrapib keine Senkung des kardiovaskulären Ri- sikos bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom nachgewiesen wer - den. Der Hersteller hat die Ent- wicklung der Substanz eingestellt.
Dr. rer. nat. Susanne Heinzl
Schwartz GG, et al.: Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syn - drome. NEJM 2012; 367: 2089–99.
proliferativer Retinopathie waren definitionsgemäß nicht eingeschlos- sen. Die Analyse ergab, dass Diabe- tiker mit diesen relativ leichten Netzhautveränderungen ein um den Faktor 1,69 erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit gegen- über Diabetikern ohne Retinopathie und ein um den Faktor 2,69 er - höhtes Risiko eines Schlaganfalls aufwiesen. Auch einzelne morpho- logische Charakteristika einer Reti- nopathie waren auf statistisch signi- fikante Weise mit kardiovaskulären Komplikationen assoziiert: bei Vor- liegen von „Cotton-wool“-Herden war das Schlaganfallrisiko um den Faktor 2,39 erhöht; Bei retinalen Mikroaneurysmen oder Netzhaut- blutungen war die Wahrscheinlich- keit, im Beobachtungszeitraum eine koronare Herzkrankheit zu erlei-
den, um 60 % höher als bei unauf- fälligem Augenhintergrund.
Fazit: Augenärzte sollten bereits bei ersten diabetischen Veränderungen am Fundus ihrer Patienten den betreuenden Praktiker/Internisten/
Diabetologen informieren, damit diese zur Vorbeugung beispielswei- se eines Myokardinfarkts oder eines zerebralen Insults die modifizier - baren kardiovaskulären Risikofak- toren präventiv zu beeinflussen ver- suchen. Schon „leichte“ Manifesta- tionen der diabetischen Retinopa- thie sind ein unmissverständliches Warnzeichen. Dr. med. Ronald D. Gerste
Kawasaki R, Tanaka S, Tanaka S, et al.: Risk of cardiovascular disease is increased even with mild diabetic retinopathy. Ophthalmology 2012; doi: pii: S0161–6420(12)00813–5.
10.1016/j.ophtha.2012.08.029.
CETP-HEMMER DALCETRAPIB
Senkt eine HDL-Erhöhung das kardiovaskuläre Risiko?
GRAFIK
Effekt des CETP-Hemmers Dalcetrapib auf die Rate kardiovaskulärer Ereignisse
Kumulative Inzidenz des primären Endpunkts (% der Patienten)
Jahre
p = 0,52
modifiziert nach: NEJM 2012; 367: 2089–99
12 10 8 6 4 2 0
0 1 2 3
