Archiv "Meningeosis neoplastica" (29.09.2006)

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E

ine Meningeosis neoplastica tritt bei Tumorpati- enten durch die Absiedelung maligner Zellen in die Leptomeningen und den Subarachnoidalraum auf.

Eine zunehmende Inzidenz wird aufgrund der ver- besserten systemischen Therapieoptionen hämatolo- gisch/onkologischer Patienten diskutiert.

Zur Objektivierung therapeutischer Entscheidun- gen führten die Autoren eine Medline-Suche für den Zeitraum von Januar 1975 bis Dezember 2005 durch.

Schlüsselbegriffe umfassten die Termini Meningeosis, Meningeosis neoplastica, Meningeosis karzinomato- sa, Meningeosis lymphomatosa, leptomeningeale Me- tastasen, Liquor und Liquorzytologie. International publizierte Fallserien und Studien (randomisiert und nichtrandomisiert) wurden analysiert.

Epidemiologie

Eine Meningeosis neoplastica tritt bei drei bis fünf Prozent aller soliden Tumoren auf (Mammakarzinom 0,8 bis 5 Prozent, kleinzelliges Bronchialkarzinom 6 Prozent, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom 1 Pro- zent, Karzinom mit unbekanntem Primum 3 Prozent,

gastrointestinale Tumoren 0,015 bis 0,25 Prozent, Melanome 1,5 Prozent). Bei Hirntumoren beträgt die Häufigkeit je nach Histologie < 1 bis 10 Prozent, bei Non-Hodgkin-Lymphomen 5 bis 15 Prozent. Die höchste Inzidenz findet man bei akuter lymphatischer Leukämie mit bis zu 10 Prozent bei Diagnosestellung und 30 bis 50 Prozent bei einem Rezidiv (1 bis 10 Pro- zent).

In 13 bis 25 Prozent der Fälle stellt die Meningeo- sis neoplastica die Erstmanifestation oder die einzige Lokalisation einer Tumorerkrankung dar. Bis zu 70 Prozent der Patienten weisen auch eine systemisch disseminierte, progrediente Tumorerkrankung auf.

Ein Drittel bis die Hälfte der Patienten leidet an soliden Hirnmetastasen.

Pathogenese

Anschluss an den subarachnoidalen Raum oder die Leptomeningen erhalten Tumorzellen über die arteri- elle und venöse Versorgung, durch Migration entlang der Nerven- und Gefäßscheiden oder durch Aussaat aus angrenzenden Tumorabsiedelungen (parenchy-

Meningeosis neoplastica

Eckhard Thiel, Beate Gleissner

ZUSAMMENFASSUNG

Einleitung: Drei bis fünf Prozent aller Patienten mit malig- nen Erkrankungen entwickeln eine Meningeosis neoplastica. Diese ist häufig durch eine pleomorphe neurologische Symptomatik gekennzeichnet. Methode: Literaturrecher- che in PubMed von 1975 bis Dezember 2005 mit den Such- begriffen Meningeosis, Meningeosis neoplastica, Meninge- osis carcinomatosa, Meningeosis lymphomatosa, leptomeningeale Metastasen, Liquor und Liquorzytologie.

Fallserien und Studien wurden analysiert. Ergebnisse: Dia- gnostisch entscheidend ist die Durchführung einer MRT- Untersuchung des Gehirns und des Spinalkanals sowie die Analytik des Liquor. Aufgrund geringer Evidenz sollte sich die therapeutische Entscheidung an der Gesamtprognose des Patienten orientieren. Eine Strahlentherapie sollte insbesondere bei symptomatisch parenchymatöser oder großflächig meningealer Erkrankung erfolgen. Eine aus- schließlich intrathekale Behandlung kann bei diffus meningealem Befall gerechtfertigt sein. Das Ziel der Behandlung ist eine Verlängerung des Überlebens und eine Milderung der neurologischen Symptomatik. Diskussion: Bei Patien- ten mit chemosensibler systemischer Erkrankung erscheint eine kombinierte systemische und intrathekale Chemotherapie sinnvoll. Bei Patienten in schlechten Allge- meinzustand mit chemorefraktärer Erkrankung ist auch eine ausschließlich supportive Therapie gerechtfertigt.

Dtsch Arztebl 2006; 103(39): A 2559–65.

Schlüsselwörter: Meningeosis neoplastica, Pathogenese, Krebsdiagnostik, Kernspintomographie, Liquordiagnostik

SUMMARY

NEOPLASTIC MENINGITIS

Introduction: Three to five per cent of all patients with ma- lignancies develop meningitis neoplastica during the course of their disease. Signs and symptoms are usually pleo- morphic. Method: Literature search in PubMed using the terms Meningeosis, Meningeosis neoplastica, Meningeosis carcinomatosa, Meningeosis lymphomatosa, leptomeningeale Metastasen, Liquor and Liquorzytologie. Results:

Magnetic resonance imaging (MRI) of the central nervous system and lumbar puncture are the cornerstones of diagnosis. As little good evidence on treatments exists, and prognosis is poor, therapeutic decisions should take overall prognosis into account. Radiotherapy is the treatment of choice for symptomatic parenchymal or bulky meningeal involvement, or where the flow of CSF is impaired. Intra- thecal therapy seems especially helpful in patients with diffuse meningeal seeding. The aim of the treatment is to prolong survival and alleviate neurological symptoms.

Discussion: Combined intrathecal and systemic chemotherapy may be used in patients with chemosensitive systemic disease. In patients suffering functional impairment or refractory systemic disease, purely supportive therapy may be the most appropriate approach.

Dtsch Arztebl 2006; 103(39): A 2559–65.

Key words: meningitis neoplastica, pathogenesis, cancer diagnosis, magnetic resonance imaging, diagnosis of cere- brospinal fluid

Medizinische Klinik III, Campus Benjamin Franklin, Charité – Universitätsmedizin, Berlin (Prof. Dr. med.

Dr. h. c. Thiel) Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum des Saarlandes Hom- burg/Saar (PD. Dr.

med. Gleissner)

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matösen Hirnfiliae, knöcherne Metastasen der Schä- delkalotte oder der Wirbelkörper). Mit dem Liquor er- folgt der Transport der Zellen in alle Regionen des zentralen Nervensystems (ZNS). Liquor wird in den Plexus chorioidei der Seitenventrikel, des dritten und vierten Ventrikels gebildet und fließt durch die Fora- minae Magendie und Luschka in die Cisternae pontis und cerebellomedullaris.

Von dort gelangt er in den hinteren und vorderen spinalen subarachnoidalen Raum, zurück zu den basa- len Zisternen und dem subarachnoidalen Raum der kortikalen Konvexität.

Klinische Symptomatik

40 bis 90 Prozent der Patienten mit einer Meningeosis neoplastica leiden an pleomorphen multifokalen Sym- ptomen (2, 11). Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörun- gen, Ataxie und Krampfanfälle sind die führenden Symptome bei einer zerebralen Beteiligung und treten in 50 Prozent der Patienten auf (Tabelle 1). Hirnner- venläsionen sind bei 40 Prozent der Patienten zu be- obachten und betreffen meist die extraokulären Au- genmuskeln, den Gesichtsnerven, den Hör- und Seh- nerven. Spinale Symptome schließen Wurzelreizun- gen, Myelopathien und ein Cauda-equina-Syndrom ein und werden bei über 60 Prozent der Patienten be- richtet.

Diagnostik Bildgebende Diagnostik

Als Standard sollte zur Diagnosestellung (Grafik) eine Kernspintomographie (MRT) des Schädels und der Wir- belsäule erfolgen.

39 bis 57 Prozent der Patienten mit nachgewiesener Meningeosis neoplastica weisen im MRT einen typi- schen Befund auf. Dieser umfasst fokale oder diffuse, bis tief in die Sulci reichende Anreicherungen der Pia, Anreicherungen und Verdickungen der Hirnnerven oder Kontrastmittel aufnehmende subarachnoidale Knoten (Abbildung) (2, 11). Bei circa 10 Prozent der Patienten ist eine Erweiterung der Liquorräume nachweisbar.

Weil bereits eine Lumbalpunktion selbst zu Kontrast- mittel aufnehmenden Veränderungen führen kann, sollte die neuroradiologische Diagnostik vor der Entnahme des Liquors durchgeführt werden.

Nur bei Patienten mit einer gesicherten Tumorerkran- kung und entsprechender Symptomatik sind die angege- benen neuroradiologischen Veränderungen beweisend.

Nichtmaligne Erkrankungen, insbesondere Infektionen, sind auszuschließen (2, 11).

Nuklearmedizinische Untersuchung des Liquorflusses Einen pathologischen Liquorfluss weisen 43 bis 61 Pro- zent der Patienten nach intraventrikulärer oder lumbaler Injektion von ¹¹¹Indium- oder ⁹⁹Tc-DTPA auf. Dieses Verfahren wird aber in Deutschland selten und nicht in der Routinediagnostik eingesetzt, obwohl klinische Stu- dien die prognostische Bedeutung einer Blockade des Liquorflusses unterstreichen (2, 12).

Liquoruntersuchung

Bei Patienten, bei denen eine Meningeosis neoplastica vermutet wird, sollte eine Liquorprobe entnommen und innerhalb der nächsten Stunde bearbeitet werden. Der zytologische Nachweis maligner Zellen im Liquor si- chert die Diagnose in 70 bis 89 Prozent der Fälle. Aller- dings sind bei 30 bis 40 Prozent der Patienten mit Meningeosis neoplastica zwei zeitlich getrennte Liquor- proben notwendig (13), weil insbesondere bei Lympho- men und Leukämien reaktiv veränderte Lymphozyten die Beurteilung erschweren.

Weitere pathologische Veränderungen sind eine Li- quorpleozytose (33 bis 79 Prozent), eine erhöhte Pro- teinkonzentration im Liquor (61 bis 81 Prozent) sowie eine verminderte Glucosekonzentration (29 Prozent).

16 bis 40 Prozent der Patienten mit einer autoptisch gesicherter Meningeosis neoplastica weisen keine positive Liquorzytologie auf. Um die Rate verlässlich positiver Liquorbefunde zu erhöhen, wurden immun- zytochemische Methoden und Flowzytometrie, Ana- lysen mittels Polymerase-Kettenreaktion, Fluores- zenz-in-situ-Hybridisierung sowie zytogenetische Untersuchungen vor allem bei lymphatischen Neopla- sien erfolgreich eingesetzt (4, 14). Bei der Bewertung biochemischer (wie Laktat-Dehydrogenase-Isoenzy- me, β-Glucoronidase und „vascular endothelial growth factor“) oder tumorspezifischer Marker (beispielsweise carcinoembryonales Antigen, Alfa-Fetoprotein,

Aufgeführt werden Symptome und Befunde, die mehr als 10 Prozent der Patienten betreffen; nach 2, 11 TABELLE 1

Klinische Symptome und Befunde bei Meningeosis neoplastica

Symptom Befund

Zerebral (50 Prozent der Patienten)

Kopfschmerz Kognitive Defizite

Störungen des mentalen Status Krampfanfälle

Gehstörungen Sensibilitätsstörungen

Nausea und Erbrechen Papillenödem

Bewusstlosigkeit –

Hirnnerven (ca. 40 Prozent der Patienten)

Doppelbilder Augenmuskelparese III, IV, VI

Hörverlust Akustikusneuropathie VIII

Sehverlust Optikusneuropathie II

Taubheit der Gesichtshaut Trigeminusneuropathie V

Dysphagie Hypoglossusneuropathie XII

Fazialisparese VII

verminderte Funktion von IX, X Spinal (> 60 Prozent der Patienten)

fokale Muskelschwäche Asymmetrie der Reflexe

Paresthesien Sensibilitätsverluste

Rückenschmerzen Nackensteife

Radikuläre Schmerzen Paresen

positives Lasègue-Phänomen

Blasen- und –

Mastdarmfunktionsstörungen

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humanes Choriongonadotropin) sollten die korrelie- renden Serumwerte und eine erhöhte Diffusions- rate vom Serum in den Liquor aufgrund einer Stö- rung der Blut-Hirn-Schranke in Betracht gezogen werden (11).

Ähnlich wie bei der bildgebenden Diagnostik sind In- fektionen (virale, bakterielle, fungale), granulomatöse Infiltrationen und chemische Meningitiden aber auch metabolische Veränderungen und Perfusionsstörungen differenzialdiagnostisch abzugrenzen.

Meningeale Biopsie

In Einzelfällen kann bei Patienten mit neuroradiologischen Korrelaten und ohne Tumorzellnachweis im Li- quor eine stereotaktisch gewonnene meningeale Biopsie die Diagnose sichern (2, 11).

Diagnose aufgrund klinischer Symptome

Bei bis zu 25 Prozent der Patienten basiert die Diagnose einer Meningeosis neoplastica nur auf klinischen Zei- chen und Symptomen. Bei diesen Patienten fehlen typische neuroradiologische Veränderungen, und trotz mehrfacher Liquorentnahme sind zytologisch keine Tu- morzellen intrathekal nachweisbar. Eine Behandlung aufgrund der klinisch neurologischen Befundkonstella- tion erscheint insbesondere dann gerechtfertigt, wenn auch unspezifische Veränderungen im Liquor vorliegen

(beispielsweise erhöhtes Gesamteiweiß) und andere Ur- sachen der klinischen Symptomatik und der Liquorver- änderungen, wie Infektionen, ausgeschlossen wurde.

Prognose

Die Behandlung der Meningeosis neoplastica zielt auf eine Verlängerung des Überlebens und eine Milderung oder Stabilisierung der neurologischen Symptomatik.

Unbehandelt führt die Erkrankung in ein bis neun Wo- chen zum Tod.

Eine frühzeitige Diagnose ist wichtig, weil vor allem Patienten in einem guten Allgemeinzustand und mit einer geringen meningealen Tumorlast besser auf die Be- handlung ansprechen und ein verbessertes Überleben zeigen (2). Prognostisch ungünstig ist eine tumorbe- dingte Enzephalopathie (medianes Überleben: 6,0 Mo- nate bei Patienten ohne versus 2,5 Monate bei Patienten mit einer Enzephalopathie), ein Alter über 55 Jahre, ein niedriger Karnofsky-Index bei der Diagnose sowie eine strahlentherapeutisch nicht beeinflussbare Liquor- Fluss-Blockade (medianes Überleben von 6,0 Monaten von Patienten ohne versus 1,75 Monate von Patienten mit einer Liquor-Fluss-Blockade) (2). Ungünstig ist auch ein großvolumiger meningealer ZNS-Befall.

Zur Abschätzung der Prognose ist zu berücksichti- gen, dass bei einem Großteil der Patienten mit soliden Tumoren und Lymphomen eine systemisch fortgeschrit-

GRAFIK Flussdiagramm zur

Diagnose einer Meningeosis neoplastica. Die Auto- ren danken Prof. Dr.

Marc Chamberlain für die Überlassung der Grafik.

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tene Tumorerkrankung und/oder eine parenchymatös- intrazerebrale Ausbreitung vorliegt. In Einzelfällen (<

15 Prozent) überleben insbesondere Patienten mit Lym- phomen oder Mammakarzinomen mehr als zwölf Mo- nate, sodass auch die unterschiedlichen neoplastischen Grunderkrankungen prognostisch mitzubewerten sind.

Therapie

Bislang gibt es nur wenige randomisierte Studien zur Therapie der Meningeosis neoplastica, sodass kein kla- rer Konsens hinsichtlich der Behandlung existiert (Ta- belle 3). Zudem sind kaum Daten für spezifische Tu- morentitäten erhoben worden, wobei der therapeutische Ansatz und das potenzielle Behandlungsziel bei häma- tologischen und soliden Neoplasien differieren kann.

Die veröffentlichten Studien unterscheiden sich in den zugrunde gelegten Ansprechkriterien (zytologisches Ansprechen im Liquor oder klinisches Ansprechen, Zeit bis zur neurologischen Progression). Verstärkt orientiert sich die Therapieentscheidung an der Kontrolle der neurologischen Symptome und der Lebensqualität.

Strahlentherapie

Eine ausschließliche Strahlentherapie der Meningeo- sis neoplastica führt in der Regel zu keiner wesentli- chen Lebensverlängerung. Eine Ganzhirnbestrahlung (30 Gy in 10 Fraktionen) ist bei parenchymatösen Hirnfiliae und großflächiger meningealer Beteiligung sinnvoll. Eine Involved-field-Bestrahlung ist indiziert bei Blockaden des Liquorflusses oder symptomatischer Beteiligung wie bei schmerzhaften spinalen Tu- morabsiedelungen. Die Bestrahlung der gesamten Neuroachse, insbesondere zur Prophylaxe eines ZNS- Befalls bei akuter lymphatischer Leukämie, und bei anderen Indikationen sollte wegen der ausgeprägten Neurotoxizität nicht mehr durchgeführt werden.

Neurochirurgie

Bei Patienten mit nicht beeinflussbarem, symptomati- schem Hirndruck ist die Anlage eines ventrikulo-peri- tonealen Shunts eine effektive palliative Maßnahme.

Mittels eines Omaya-Reservoirs (subgallisch gelege- nes Reservoir, das mit einem, bevorzugt im Seiten- ventrikel endenden Katheter verbunden ist), kann eine Chemotherapie intraventrikulär appliziert werden.

Komplikationen bei der Benutzung der Reservoirs treten in bis zu 17 Prozent der Patienten auf. Diese kön- nen auf eine Fehllage der Katheterspitze,auf Infektio- nen bei der Anlage des Reservoirs oder auf die spätere Nutzung zurückgeführt werden.

Intrathekale Chemotherapie

Die Rationale der intrathekalen Chemotherapie (Ta- belle 3) beruht darauf, dass sich das Chemotherapeuti- kum bei lumbaler oder ventrikulärer Applikation im gesamten Subarachnoidalraum ausbreitet, sofern die Liquorzirkulation nicht gestört ist. Im Vergleich zur systemischen Chemotherapie werden die Diffusions- schwierigkeiten umgangen, die für die meisten Sub- stanzen aufgrund der Blut-Hirn-Schranke bestehen.

So kann eine hohe lokale Zytotoxizität erreicht werden, die mit einer vergleichsweise geringen systemischen Toxizität verbunden ist.

Obwohl in der klinischen Routine die Chemothera- peutika in der Regel lumbal appliziert werden, wird in klinischen Studien meist eine intraventrikuläre Gabe verabreicht. Die Ergebnisse sind nur bedingt übertrag- bar, weil aufgrund der Biologie der Liquorzirkulation lumbal applizierte Substanzen bis zu sechs Stunden benötigen, um intraventrikulär einen therapeutisch wirksamen Spiegel zu erreichen.

Häufig, aber standardmäßig, werden mit der intrathekalen Applikation von Zytostatika auch Corti- coide gegeben.

Methotrexat

Methotrexat (MTX), ein Folatantagonist, wird entwe- der zweimal wöchentlich lumbal oder ventrikulär im Bolus appliziert oder als niedrigdosierte pharmakoki- netisch gesteuerte Therapie mit täglichen Mehrfach- gaben eingesetzt. In der Regel wird parallel zur MTX- Gabe Leucovorin oral gegeben, um die systemische Abbildung:

T1-gewichtetes MRT eines Patienten mit meningealen Anreicherungen an der Hirnbasis, den Hirnnerven und in- traventrikulär (weiße Pfeile) im Sinn einer Meninge- osis neoplastica.

CT, Chemotherapie; * Vollremission und partielle Remission TABELLE 2

Ansprechraten und mittlere Überlebenszeit bei Meningeosis neoplastica im Rahmen verschiedener Therapiestrategien (15)

Therapie Patientenzahl Klinische Mittleres

Remission* Überleben (Prozent) (Wochen)

keine 53 0 1–9

Radiatio 59 0–31 7–13

intrathekale CT 290 0–79 7–26

intrathekale CT ± systemische CT 67 0–41 7–14

intrathekale CT + Radiatio 336 13–80 4–18

systemische CT 21 40–81 bis 60

Radiatio + systemische CT 70 39–74 12–30

Radiatio + intrathekale + systemische CT 95 32–86 7–17

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Myelotoxizität und Mukositis der Behandlung zu re- duzieren. MTX hat eine Halbwertszeit von 4,5 bis 8 Stunden und wirkt in der Synthesephase (S-Phase) des Zellzyklus und damit ausschließlich auf prolife- rierende Zellen zytotoxisch.

Thiotepa

Thiotepa, ein alkylierendes Ethylenimin, ist unabhän- gig vom Zellzyklus zytotoxisch. Die Substanz weist eine Halbwertzeit von unter einer Stunde auf, weil sie sehr lipophil ist und schnell die Blutkapillaren und die Blut-Hirn-Schranke passiert. Systemische Toxizität wird deshalb auch bei der üblichen Dosierung von 10 mg beobachtet.

Cytosin-Arabinosid

Cytosin-Arabinosid (Ara-C) ist ein Pyrimidin-Nukleo- sid-Analogon und wird insbesondere zur Therapie der Meningeosis lymphomatosa genutzt (initiale Dosis: 25 bis 100 mg), ist aber auch für solide Tumorzellen zytotoxisch. Die Substanz ist nur in

der S-Phase wirksam und hat eine Halbwertszeit von nur 3,4 h im Li- quor.

Durch liposomale Verkapselung von Ara-C kann die terminale intrathekale Halbwertszeit auf 141 Stunden verlängert werden, sodass die Substanz nur einmal alle zwei Wochen appliziert werden muss.

Die Anlage eines intraventrikulären Katheters scheint umgehbar. Lipo- somales Ara-C ist in Deutschland nur für die Behandlung der Menin- geosis lymphomatosa zugelassen.

Phase-3-Studien zur Therapie der Meningeosis neoplastica belegten

zwar sowohl bei lymphatischen als auch bei soliden Primärtumoren eine Verlängerung der Zeit bis zur neurologischen Progression und eine Verbesserung der Le- bensqualität im Vergleich zu MTX, bei erhöhter Akutto- xizität ist (beispielsweise Kopfschmerzen) eine Begleit- therapie mit Kortison zwingend erforderlich (16).

Neue Substanzen zur intrathekalen Therapie

Etliche Substanzen wurden in kleinen klinischen Stu- dien getestet. Erfolgversprechend erscheinen bei hä- matologischen Patienten insbesondere Mafosphamide und Rituximab. Darüber hinaus wurden bei soliden Tu- moren Etoposid, 5-Fluoro-2´deoxyuridin, Topotecan und ¹³¹I-markierte monoklonale Antikörper eingesetzt.

Toxizität im Rahmen der intrathekalen Therapie

Bei lumbaler Gabe werden die Medikamente in bis zu zehn Prozent der Fälle fälschlicherweise subdural oder epidural appliziert. Infektionen mit Hautkeimen kön- nen im Rahmen der wiederholten Gabe auftreten.

Eine aseptische Meningitis ist die häufigste Kom- plikation und tritt vor allem nach intraventrikulärer

Gabe auf. Langzeitüberlebende können auch eine Leukenzephalopathie entwickeln, die mit der Durch- führung einer vorhergehenden Ganzhirnbestrahlung und der Gesamtdosis des intrathekal und systemisch gegebenen MTX im Zusammenhang steht.

Systemische Chemotherapie

Nur wenige Zytostatika erzielen nach systemischer Ap- plikation auch intrathekal relevante zytotoxische Spie- gel bei gleichzeitig akzeptabler systemischer Toxizität.

Obwohl für MTX bei einer nicht gestörten Funktion der Blut-Hirn-Schranke das Fließgleichgewicht zwischen Plasma und Liquor bei 30 : 1 liegt, zählt eine Hochdo- sisbehandlung mit MTX (> 1 g/m²) neben hochdosier- tem Ara-C (< 2 g/m²) sowie Thiotepa zu den potenziell systemisch wirksamen Chemotherapeutika (17).

In einer kleinen Studie, in der nur jeweils acht Pati- enten mit soliden Tumoren oder Lymphomen behan- delt wurden, überlebten nach einer systemischen Hochdosisbehandlung mit MTX (8 g/m²) 15 Prozent

der Patienten länger als ein Jahr (17). Im Gegensatz zur Therapie einer meningealen Aussaat bei hochma- lignen Lymphomen oder akuter lymphatischer Leukä- mie erscheint die hochdosierte MTX- oder Ara-C-Ga- be ungeeignet für die Behandlung der Meningeosis neoplastica bei systemisch fortgeschrittener solider Tumorerkrankungen aufgrund der erheblichen Neben- wirkungen und nicht optimalen systemischen antitu- moralen Wirksamkeit gegenüber den meisten soliden Tumoren.

Ein Fallbericht deutet auf die mögliche Wirksam- keit von Capecitabin bei Patienten mit gastrointestina- len Tumoren. In einer Studie von Boogerd (18) erzielte eine systemische Chemotherapie bei CAF (Cyclo- phosphamid, Adriamycin, 5-Fluorouracil), CEF (Cy- clophosphamid, Epirubicin, 5-Fluorouracil), CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil) beziehungsweise eine Hormontherapie (Tamoxifen, Ori- meten, Megestrol, Fluoxymesteron) bei 18 Patientin- nen mit Mammakarzinom eine Ansprechrate von 39 Prozent und ein mittleres Überleben von 30 Wochen.

Allerdings wurden 50 Prozent dieser Patientinnen

auch lokal bestrahlt.

* nach 2 TABELLE 3

Intrathekale Initialtherapie der Meningeosis neoplastica*

Substanz Initiale Halbwertszeit Häufigkeit der Applikation Dosierung in Stunden Applikation

Methotrexat 10–15 mg 4,5–8 2 x/Woche Daten aus Studien nach

(MTX) intraventrikulärer Gabe

Cytarabin 25–100 mg 3, 4 2 oder 3 x/Woche Daten aus Studien nach

(Ara-C) intraventrikulärer Gabe

Liposomales 50 mg 141 1 x/2 Wochen Daten aus Studien nach

Ara-C intraventrikulärer, aber

auch lumbaler Gabe

Thiotepa 10 mg < 1 2 oder 3 x/Woche intraventrikulär, lumbal

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Randomisierte Studien

Sieben randomisierte Studien ergaben zum Teil kontro- verse Ergebnisse (Tabelle 4). Ongerboer (19) wies Vor- teile der intraventrikulären Chemotherapie nach im Ver- gleich zur kombinierten Strahlentherapie und lumbalen Chemotherapie.

Boogerd (18) erzielte mit einer intraventrikulären Therapie keine signifikante Verbesserung des medianen Überlebens bei Zunahme der neurologischen Kompli- kationen (47 Prozent mit intrathekaler Therapie versus 6 Prozent ohne intrathekale Therapie; p = 0,007). Bok- stein (20) dokumentierte, dass durch eine intrathekale Therapie bei zusätzlicher systemischer Hormon- und/oder Chemotherapie beziehungsweise Radiothera- pie sich die Ansprechrate oder das medianen Überleben nicht verbesserte.

Hinsichtlich der Wertigkeit verschiedener intrathekaler Chemotherapeutika bestand zwischen liposomalem Ara-C und MTX kein Unterschied im Ansprechen oder dem medianen Überleben bei Tumorpatienten (21). Al- lerdings verlängerte liposomales Ara-C die Zeit zur neurologischen Progression (58 versus 30 Tage; p = 0,007).

Beim Vergleich von intraventrikulärem MTX oder Thiotepa bestand kein Unterschied hinsichtlich Tumor-

ansprechen und medianem Überle- ben. Bei Gabe von MTX beobachte- te man aber vermehrt Mukositis (p = 0,04) und neurologische Komplika- tionen (p = 0,008) (22).

Nichtrandomisierte Studien und eine randomisierte Untersuchung von Hitchens (7) zeigten, dass eine intrathekale Kombinationstherapie keinen Vorteil gegenüber einer Mo- notherapie bietet. Im Widerspruch hierzu wies Kim (23) ein längeres medianes Überleben bei Kombina- tion von MTX, Hydrokortison und Ara-C im Vergleich zu alleiniger intrathekalen MTX-Behandlung nach (p = 0,029).

Fazit

Das Ausmaß der lokalen und systemischen Tumorerkrankung be- stimmt die Prognose; dies muss bei der Therapieentscheidung berück- sichtigt werden. Die Prognose der Patienten mit einer meningealen Beteiligung aufgrund eines soliden Tumors ist deutlich kürzer als bei meningealer Aussaat eines Non- Hodgkin-Lymphoms (24).

Eine kombinierte systemische und intrathekale Chemotherapie führt zu mehr frühen und späten Komplikationen, erscheint aber sinnvoll, wenn aufgrund der systemischen Tumorerkrankung ein An- sprechen zu erwarten ist, wie bei chemosensitiven soliden Tumoren oder hämatologi- schen Neoplasien. Bei vorwiegend disseminiertem meningealem Befall ist ein Therapieversuch mit aus- schließlich intrathekaler Behandlung vertretbar. Auf- grund der kumulativen Toxizität sollte eine Radiatio nur bei parenchymatösen Hirnmetastasen, plaqueartigen meningealen Läsionen oder Blockaden des Liquorflus- ses erfolgen. Bei infauster Prognose sollte eine rein symptomatische Behandlung unter besonderer Berück- sichtigung der Lebensqualität im Vordergrund stehen.

Interessenkonflikt

Priv.-Doz. Gleissner hat Reisebeihilfen und Honorare von Mundipharma erhalten. Prof. Thiel erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 30. 1. 2006, revidierte Fassung angenommen: 13. 4. 2006

LITERATUR

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3. Giglio P, Weinberg JS, Forman AD et al.: Neoplastic meningitis in patients with adenocarcinoma of the gastrointestinal tract. Cancer 2005; 103: 2355–62.

syst, systemisch; ith, intrathekal; IVen, intraventrikulär; n.a., nicht angegeben; MTX, Methotrexat; WBRT, Gesamthirnbestrahlung;

Ara-C, Cytarabin; RT, Radiotherapie; CT, Chemotherapie;

*¹, Vollremission oder partielle Remission; *², zusätzliche systemische Chemotherapie in 41%, Hormontherapie in 41%, Radiatio innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung in 33%; *³, zusätzliche systemische Chemotherapie in 50%, Hormontherapie in 33%, Radiatio innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung in 50%; *⁴, zusätzliche systemische Chemotherapie in 8 Patienten, Radiotherapie in 4 Patienten; *⁵, zusätzliche systemische Chemotherapie in 5 Patienten, Radiotherapie in 8 Patienten;

*⁶, 4/28 Lymphompatienten, Radiatio symptomatischer Befunde und systemische Chemotherapie; *⁷, 6/24 Lymphompatienten, Radia- tio symptomatischer Befunde und systemische Chemotherapie; *⁸, 3/44 Lymphompatienten, *⁹, in 8 Patienten zusätzliche systemische Chemotherapie, aber ohne HD-MTX, HD-Ara-C oder HD-Thiotepa; *¹⁰, in 4 Patienten zusätzliche systemische Chemotherapie, aber ohne HD-MTX; HD-Ara-C oder HD-Thiotepa TABELLE 4

Randomisierte Studien bei Meningeosis neoplastica

Primärtumor Patienten Behandlungs- Klinische Medianes Referenz (Zahl) protokoll Remission *¹ Überleben

(Prozent) (Monate)

Brust 19 MTX IVent 79 6 19

6 WBRT/MTX ith 33 1

8 unbehandelt 2

Brust 17*² MTX IVent oder 59 4 18

Ara-C IVent

18*³ keine ith 67 6,7

Verschiedene 54 RT, syst./ith CT 86 1 20

50 RT, syst. CT 74 1

Verschiedene 31*⁴ liposomales Ara-C 26 3,4 21

30*⁵ MTX 20 2,5

Verschiedene 28*⁶ MTX IVent 0 3,5 22

24*⁷ Thiotepa IVent 0 3,1

Verschiedene*⁸ 22 MTX ith or IVent 61 1,8 7

20 MTX + Ara-C ith/ 45 1,8

IVent

Verschiedene 26 MTX, Ara-C, 38,5 4,1 23

Adenokarzinome Hydrokortison ith

29 MTX ith 13,8 2,3

Lymphome 14*⁹ Ara-C n.a. 2,1 25

13*¹⁰ liposomales Ara-C n.a. 3,2

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Anschrift für die Verfasser Priv.-Doz. Dr. med. Beate Gleissner Medizinische Klinik I

Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Straße, 66421 Homburg

E-Mail: beate.gleissner@uniklinikum-saarland.de

Röntgenaufnahme wegweisend

Bei den Differenzialdiagnosen zum rechten Oberbauch wird auch die Pleuritis/Pneumonie benannt mit dem Symptom „Pleurareiben“.

Eine basale Pleuritis bei zentraler Pneumonie kann als perakutes Oberbauchsyndrom mit Kreislaufkollaps zur chirurgischen Notfalleinweisung führen. Es imponiert ein schweres Krankheitsbild mit Druckschmerz und Ab- wehrspannung im (zumeist rechten) Oberbauch. Das C- reaktive Protein ist stark erhöht, aber bei Perkussion und Auskultation des Thorax erhält man normale Befunde.

Die Röntgenaufnahme ergibt dann den Befund.

Chronisch rezidivierende Schmerzen im Oberbauch, ebenfalls oft rechts, mit gelegentlichen Schmerzspitzen, führen in der Postmenopause gelegentlich zu einer um-

fassenden und frustrierenden Ausschlussdiagnostik. Mir fiel auf, dass diese zumeist älteren Patientinnen sich möglichst auf einen Stuhl oder Sessel mit Armlehnen set- zen, um mit aufgelegten Armen unbewusst den Oberkör- per abzustützen. In dieser Sitzhaltung wird der wech- selnd stark empfundene Oberbauchschmerz gelindert.

Bei manueller Untersuchung der Brust- und Lenden- wirbelsäule ist das verursachende Wurzelsyndrom häu- fig nicht nachweisbar. Auch hier bringt die Röntgenauf- nahme die Diagnose.

Dr. med. Ewald Behne Mittlere Trift 8 33175 Bad Lippspringe

Röntgenuntersuchungen des Thorax und Abdomens

Bei Oberbaucherkrankungen gehören Aufnahmen der Lunge zum diagnostischen Algorithmus. Warum die Autoren immer noch lediglich eine Thoraxübersichts- aufnahme posterior-anterior postulieren (wenn Patien- zu dem Beitrag

Differenzialdiagnose des Oberbauchschmerzes

von Priv.-Doz. Dr. med. Maro Niedergethmann, Prof. Dr. med. Stefan Post in Heft 13/2006

Archiv "Meningeosis neoplastica" (29.09.2006)

E

Meningeosis neoplastica

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Differenzialdiagnose des Oberbauchschmerzes

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