Klinik für Orthopädie
Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. H. Reichel
Prognosefaktoren von 23 Patienten mit operativ versorgtem Plasmozytombefall der Wirbelsäule
Dissertation
Zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der medizinischen Fakultät der Universität Ulm
Vorgelegt von
Benjamin Quinger Waiblingen
2021
Amtierender Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. med. K. Huch
2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. H. Bracht Tag der Promotion: 08.07.2021
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis III
1. Einleitung: 1
1.1 Definition und Terminologie 1
1.2 Epidemiologie und Ätiologie 2
1.3 Symptome, Komplikationen und Lokalisation 3
1.4 Klassifikation 4
1.5 Diagnostik 5
1.6 Therapieansätze 8
1.7 Klinische Scores 13
1.8 Fragestellung 18
2. Patienten und Methoden 19
2.1 Studienkollektiv 19
2.2 Prognose-Scores 23
2.3 Ethikantrag 31
2.4 Datenerhebung und Statistik 31
3. Ergebnisse 33
3.1. Überlebenszeiten 33
3.2 Tokuhashi-Score 34
3.3 Tomita-Score 46
3.4 Zusammenfassung der Ergebnisse 51
4. Diskussion 52
4.1 Tokuhashi- Score 57
4.2 Tomita-Score 60
5. Zusammenfassung 62
6. Literaturverzeichnis 63
7. Anhang 75
8. Danksagung 78
9. Lebenslauf 79
Abkürzungsverzeichnis
ASA: American Society of Anesthesiologists BaWü: Baden-Württemberg
CRAB: Akronym für (Hyperkalzämie, renale Insuffizienz, Anämie, Knochenläsion (“Bone lesion”)
CRP: C-reaktives Protein CT: Computertomographie
CUP: carcinoma of unknown priority
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group Et al.: et alii
ISS: International Staging System Ig: Immunglobulin
LDH: Laktatdehydrogenase
MGUS: Monoklonale Gammopathie unbekannter Signifikanz MRT: Magnetresonanztomographie
PET: Positronen-Emissions-Tomographie
RKU: Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm gGmbH WHO: World Health Organization
1. Einleitung:
1.1 Definition und Terminologie
Beim Plasmozytom handelt es sich um einen malignen Tumor, welcher 1844
erstbeschrieben wurde [59] und gemäß der WHO-Klassifikation zur Klasse der B-Non- Hodgkin-Lymphome gehört [35, 85]. Es ist eine lymphoproliferative B-Zell-Erkrankung, mit hämatologischer Abstammung, gekennzeichnet durch unkontrolliert vermehrte
monoklonale Plasmazellen und deren sezernierten Immunglobuline, auch monoklonales Protein genannt [35, 85]. Das Plasmozytom befällt vor allem das Skelettsystem, verdrängt dabei andere Zelllinien im Knochenmark und supprimiert dadurch das Immunsystem [35, 85]. Zudem kann es eine Vielzahl an unspezifischen Symptomen hervorrufen, was eine frühe Diagnose oft erschwert [35, 85].
Synonym werden oft auch andere Bezeichnungen, wie beispielsweise Multiples Myelom, Morbus Kahler und in besonderen Fällen auch der Morbus Waldenström, verwendet. Im angloamerikanischen Sprachraum wird das Multiple Myelom streng vom Plasmozytom getrennt, da es sich bei Letzterem per Definition alleinig um einen solitären Tumor von Plasmazellen handelt. Diese Unterteilung gestaltet sich in der Praxis jedoch schwierig, da nicht immer sicher ein zweiter Herd ausgeschlossen werden kann [35]. Vor allem früher wurden das Plasmozytom und das Multiple Myelom synonym verwendet und im
deutschen Sprachgebrauch vom solitären Plasmozytom abgegrenzt [35].
Folgende Punkte müssen für die Definition eines solitären Plasmozytoms zutreffen [85]:
1. Eine beweisende Biopsie mit Nachweis von isolierten klonalen Plasmazellen 2. Unauffälliges Knochenmark oder Nachweis von klonalen Plasmazellen <10%
3. Unauffälliger Skelettbefund mit Ausnahme der solitären Läsion
4. Fehlende Endorganschädigung wie Niereninsuffizienz, Anämie, Hyperkalzämie als Folge der malignen Proliferation der Plasmazellen
Im Gegensatz zum solitären Plasmozytom liegen beim multiplen Myelom mehrere Tumorherde vor. Zudem finden sich ein Anteil von mehr als zehn Prozent klonaler Plasmazellen im Knochenmark sowie meist ein höherer Anteil an monoklonalem Protein im Serum und Urin [85, 58].Endorganschäden müssen ebenfalls zwingend vorliegen [85, 58].
Eine korrekte Definition ist wichtig, um die Therapie und deren Risiken abzuwägen. In der Praxis gestaltet sich dies jedoch äußert schwierig [36] und unterlag großen Änderungen in der Vergangenheit [84]. Im Folgenden wird, wenn es sich um das solitäre Plasmozytom handelt, dies explizit erwähnt.
1.2 Epidemiologie und Ätiologie
Das Plasmozytom ist der häufigste maligne Knochentumor mit einer Inzidenz von 4/100.000 Einwohner pro Jahr, jedoch mit einem Anteil von nur einem Prozent aller malignen Tumoren doch eher selten [8]. Von den hämatologischen Malignomen macht es ca. 10 Prozent aus [35]. Männer erkranken häufiger als Frauen [35]. Der Altersgipfel liegt dabei um das 6. Lebensjahrzehnt [35, 36]. Der jüngste beschriebene Patient war 13 Jahre alt [35].
In mehreren Fall-Kontroll-Studien konnte mittlerweile ein Zusammenhang zwischen dem Kontakt mit Pestiziden und der Auftretenswahrscheinlichkeit von
Plasmozytomerkrankungen hergestellt werden [71], ebenso gilt dies für Beschäftigte in der Petrol- [9], der Lack- und Metallindustrie [11, 71], als auch für Landarbeiter [79].
Weitere Risikofaktoren sind eine hohe Strahlenexposition [81] sowie chronische Antigenstimulation [27].
Ein familiär gehäuftes Auftreten wird beschrieben, jedoch fehlen eindeutige Hinweise auf eine hereditäre Prädisposition [35, 79].
1.3 Symptome, Komplikationen und Lokalisation
Die Symptome sind abhängig von der Lokalisation und dem jeweiligen Stadium in dem sich der Patient befindet [35]. Allen Symptomen liegt zum größten Teil die
lymphoplasmozytäre Proliferation und deren Knochenmarksinfiltration zugrunde [35].
Durch die Verdrängung des Knochenmarks mangelt es dem Körper an allen drei Zellreihen. Die mangelnden roten Blutkörperchen verursachen dabei eine Anämie mit Fatigue-Symptomatik wie Müdigkeit und Schwäche, aber auch Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe- und Schwindelsymptomatik sind typisch [69, 58].
Mangelnde Thrombozyten begünstigen eine verlängerte Blutungszeit und führen somit zu multiplen Blutungszeichen [58].
Aufgrund der mangelnden funktionalen Leukozyten, verursacht durch die Verdrängung der monoklonalen Plasmazellen, wie auch durch deren sezernierten Paraproteinen, welche nicht aktiv an der Immunabwehr teilnehmen, resultiert ein funktioneller Antikörpermangel, welcher gehäuft zu Infektionen führen kann [50].
Die Ablagerung der Immunglobuline bewirkt allgemeine Amyloid-typische Symptome, z.B.
Herzinsuffizienz, führend ist jedoch die Niereninsuffizienz, häufig durch eine Proteinurie mit Albuminmangel gekennzeichnet [26].
Durch die Knochendestruktion kommt es zu Schmerzen, meist hervorgerufen durch eingeklemmte Nervenwurzeln und Rückenmarks-Kompressions-Syndromen oder pathologischen Frakturen bei Osteolysen [35]. Diese finden sich multipel im ganzen Skelett, meist jedoch in der Wirbelsäule sowie den angrenzenden Extremitäten aufgrund des dort in größeren Mengen vorliegenden Knochenmarkes [106]. Kommen sie diffus in der Schädelkalotte vor, spricht man vom sogenannten „Schrotschussschädel“ [35].
Ursächlich für die Knochendestruktion sind einerseits das expandierende Knochenmark durch die pathologisch veränderten Plasmozytomzellen selbst sowie der von den
Lymphozyten sezernierte Osteoklasten-aktivierende Faktor, welcher den Knochenabbau fördert [35].
1.4 Klassifikation
Das Plasmozytom wird anhand der sezernierten monoklonalen Immunglobuline
unterschieden. Es können IgA, IgD, IgE, IgG und IgM sezerniert werden. Werden hingegen nur die leichten Ketten der Immunglobuline sezerniert, so spricht man vom Leichtketten- Plasmozytom oder Bence-Jones-Typ. Dieser wird in Typ Lambda und Kappa
unterschieden, je nachdem welche der leichten Ketten von den monoklonalen Zellen sezerniert wird. Bei manchen Patienten sind mehrere Ketten vertreten, so dass man von einem gemischten Typ spricht. Beim seltenen asekretorischen Plasmozytom ist weder monoklonales Protein im Serum noch im Urin nachweisbar [35].
Befindet sich der Tumor beim solitären Plasmozytom im Knochen spricht man vom ossären oder medullären Plasmozytom [35]. Befindet er sich außerhalb des Knochens spricht man vom extraossären oder extramedullärem Plasmozytom. [35] Prinzipiell kann jedes Organ befallen werden [58,85]. Solitäre Plasmozytome mit ossärem Befall, welche deutlich häufiger sind, tendieren eher in multiple Myelome überzugehen [58, 85]. Sie besitzen trotz hoher Strahlensensibilität eine schlechtere Prognose, welche sich vor allem dadurch begründet, dass sie häufiger in ein Myelom mit multiplem Befall übergehen [36].
Das Risiko erhöht sich vor allem dann, wenn bereits eine Plasmazellinfiltration im Knochenmark nachgewiesen werden kann [17].
Das Smouldering Myeloma, als auch die Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) muss vom Vollbild des Plasmozytoms abgegrenzt werden [58,85]. Es handelt sich hierbei um nichtmaligne Vorstufen des Plasmozytoms welche bereits eine Vermehrung von Immunglobulinen oder deren leichten Ketten ohne nachweisbare Organschäden zeigen [58, 85]. Smouldering Myeloma hat dabei eine erhöhte Wahrscheinlichkeit in ein Plasmozytom überzugehen [58, 85].
Finden sich im Blutausstrich mehr als 2000 maligne Zellen pro µl Blut, welche aus dem Knochenmark in den Blutkreislauf ausgewandert sind, so spricht man von einer
Plasmazell-Leukämie mit einer deutlich schlechteren Prognose [35, 58].
1.4.1 Salmon-Durie Klassifikation
Erstmals seit 1975 erfolgte die Stadieneinteilung des Plasmozytoms anhand der Salmon- Durie-Klassifikation [29].Sie diente dazu eine grobe Abschätzung über die vorliegende Tumormasse zu treffen und ermöglichte somit eine Aussage über die individuelle Prognose eines Patienten [13, 29]. Es bestand jedoch eine Schwachstelle bezüglich der Einteilung des Knochenbefalls [84]. Durch die Verbesserung der Bildgebung, z.B. durch MRT und CT konnte gezeigt werden, dass keine signifikante Unterscheidung zwischen Patienten im Stadium I und Stadium II vorliegt, weswegen die Klassifikation heutzutage lediglich deskriptiv eingesetzt wird.
1.4.2 Internationales Staging System - ISS
Das International Staging System (ISS) hat heutzutage die Salmon-Durie-Klassifikation abgelöst. Das ISS basiert auf den Daten von 11.171 Patienten [37] und verwendet in seiner ursprünglichen Form lediglich zwei Laborparameter, das Albumin und das beta2- Mikroglobulin [37, 84]. Im Jahre 2015 wurde es revidiert durch die Arbeit von Palumbo et al. [76]und um den Laborparameter LDH sowie das zytogenetische Risiko ergänzt. Durch das ISS konnte erstmals eine Einschätzung der Lebenserwartung getroffen werden [28, 37, 84]. Im Stadium I wird von einer mittleren Überlebensdauer von 62 Monaten, im Stadium II von 44 Monaten und im Stadium III von 29 Monaten ausgegangen [84]. Doch auch das ISS hat eine Schwachstelle, so teilt es Patienten falsch ein, die aufgrund einer nicht-paraprotein-bedingter Niereninsuffizienz eine überproportionale beta2-
Mikroglobulin-Erhöhung zeigen [35].
1.5 Diagnostik
Durch die Weiterentwicklung der Diagnostik, sowohl laborchemisch, als auch durch bessere Bildgebung können heute Plasmozytomerkrankungen früher erkannt werden, was nicht nur die Prognose der Erkrankten, sondern auch deren Lebensqualität
verbessern kann. Da die Symptome häufig unspezifisch bleiben, stützt sich die Diagnostik auf unterschiedliche Säulen, die im Nachfolgenden aufgeführt werden.
1.5.1 Laborchemische Diagnostik
Im Blutbild zeigt sich häufig eine generelle Knochenmarksinsuffizienz mit konsekutiver Anämie, meist normozytär und normochrom sowie eine Leukopenie und Thrombopenie [35, 58]. Außerdem kann eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, bedingt durch die veränderte Adhäsion zwischen den Blutbestandteilen, verursacht durch die sezernierten Paraproteine, gemessen werden [35].
Weitere Blutwerte, die erhöht sein können, sind das Beta-2-Mikroglobulin, CRP, Kalzium, Kreatinin, sowie die Laktatdehydrogenase [10, 35, 58, 85]. Das beta2-Mikroglobulin dient zudem als guter Prognoseparameter [78], da es mit steigender Tumormasse korreliert [35, 39].
In der Elektrophorese des Blutes findet sich aufgrund der, durch entartete Plasmazellen sezernierte Paraproteine, ein sogenannter M-Gradient. „M“ leitet sich hier von
Monoklonalität eines Immunglobulins ab. Bei 97-99% aller Plasmozytompatienten liegt eine monoklonale Gammopahtie im Serum vor, welche durch Immunfixation
nachgewiesen wird [14, 15]. Der Urin sollte hierbei ebenfalls untersucht werden, da bei bis zu 10% aller Patienten das Ergebnis in der Immunfixation negativ ist, im Urin jedoch bereits als Bence-Jones-Proteinurie nachgewiesen werden kann [35].
Zudem sollte eine Knochenmarkspunktion erfolgen. Hier sei die zytogenetische Untersuchung mittels Fluoreszenz in-situ Hybridisierung genannt, mit der
Chromosomenaberrationen sichtbar gemacht werden können, sowie eine histologische Untersuchung zur Bestimmung des Anteils der klonalen Plasmazellen im Knochenmark [58, 85].
1.5.2 Biopsie mit zytogenetischer Untersuchung
Die Biopsie dient meistens lediglich der Bestätigung eines bereits sich verhärtenden Verdachtes. Zudem lässt sich mittels der Gewebeentnahme aus dem Tumorgewebe, meist in Form einer Stanzbiopsie oder Inzisionsbiopsie, eine Aussage über den
Differenzierungsgrad der entarteten Plasmazellen treffen [6]. In den Zellkernen findet man beispielsweise Mehrkernigkeit, Polyploidie, welche Zeichen von Unreife sind. Die Histologie kann nicht zwischen Plasmozytom mit solitärem Befund oder einem MGUS unterscheiden, dies ist lediglich durch weitere Diagnostik möglich [84]. Dennoch kann sie
High-Risk Patienten mit einem Smouldering Myelom aufdecken, die von einer frühen Therapie profitieren [60].
Heutzutage wird die genetische Untersuchung auch zur Aussage der Prognose der Überlebenszeit und als Hilfe für die Therapieentscheidung benötigt. Beispielsweise liegt bei der Deletion von Chromosom 13 eine schlechtere Prognose, als bei der Deletion von 17p sowie bei der Translokation t(4;14) oder t(14;16), vor [73].
1.5.3 Bildgebende Verfahren
Die radiologische Untersuchung stellt ein wichtiges Diagnostikum bei der Behandlung von Plasmozytompatienten dar. Sie dient dabei zur Indikationsstellung für operative
Eingriffen, deren Planung sowie zur anschließenden Verlaufskontrolle [61].
Bei über 60% aller Patienten mit Plasmozytombefall kann bereits bei Diagnosezeitpunkt eine Osteopenie, ggf. mit begleitenden Osteolysen, vorgefunden und damit die Diagnose untermauert werden [35]. Frakturen können hierbei sowohl Hinweis auf ein
Plasmozytombefall des Wirbelkörpers, als auch Folge der durchs Malignom bedingten Osteopenie sein. Als Unterscheidung zu anderen Metastasen kann hier auch der
zusätzliche Befall der Bandscheiben herangezogen werden [88]. Meist erfolgt mittels Low- Dose-CT die Beurteilung der Knochenschädigung und die Planung der Operation [88]. Das MRT hingegen besitzt eine höhere Sensitivität zum Nachweis von Plasmazellinfiltrationen und tumorinduzierter Knochendestruktion, auch beteiligtes Weichteilgewebe sowie neuronale Beeinträchtigung kann leichter abgegrenzt werden [20, 24]. Im MRT haben 76
% im ISS Stadium III einen auffälligen Knochenbefund, dennoch zeigen immerhin noch 24% einen Normalbefund [35].
Ein weiteres Diagnostikum zur Detektion von Osteolysen sind das PET-CT, welches die beste Sensitivität für ossären Befall bietet [20] sowie die Skelett-Szintigraphie. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass plasmozytombedingte Osteolysen oft ein negatives Knochenszintigramm aufweisen [35]. Die Gewichtung der jeweiligen Untersuchung zueinander ist aktuell immer noch unklar und wird häufig ergänzend genutzt [20]. Erst die Kombination aus mehreren bildgebenden Verfahren stellt eine ausreichende Sensibilität und Spezifität dar [24].
1.6 Therapieansätze
Eine systemische Therapie wird vor allem dann nötig, wenn das Knochenmark mit mehr als 10 Prozent befallen ist und oder ein positiver Nachweis von CRAB-Kriterien, als
Hinweis auf ein aktives Plasmozytom besteht [58, 85]. CRAB steht hierbei als Akronym für Hyercalcämie, renale Insuffizienz, Anämie und Knochenläsion (bone) [82]. Ein operativer Handlungsbedarf besteht vor allem bei Hinweis auf Instabilität der Wirbelsäule,
neurologische Ausfälle oder starke Schmerzen durch den Wirbelsäulenbefall selbst, welches meist einer Kombination der folgend aufgeführten Therapieansätze bedarf [57].
1.6.1 Nichtoperative Therapie
Bei multiplem Befall ist hier führend die Chemotherapie zu nennen, wenn möglich in Anbetracht des Allgemeinzustandes des Patienten als Hochdosistherapie mit
anschließender autologen Stammzelltransplantation [58, 86]. Durch die
Stammzelltransplantation, als auch durch neuere Chemotherapeutika wie Thalidomid, Lenalidomid, oder Bortezomib, konnte die Überlebensdauer maßgeblich verbessert werden [35]. Als Induktionstherapie wird meist Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason als Kombination eingesetzt [85, 86]. Anschließend folgt eine
Konsolidierungstherapie mit folgender Erhaltungstherapie [85, 86]. Eine systemische Therapie wird mittlerweile auch bei solitärem Befall diskutiert und kommt vor allem zur Anwendung, wenn das Knochenmark bereits befallen ist [32].
Als konservativen Ansatz stehen Rumpforthesen zur Verfügung, diese führen zu einer äußerlichen Stabilisierung durch Ruhigstellung. Dies gelingt jedoch nicht suffizient bei Metastasen im Bereich des Kreuzbeines oder der oberen Brustwirbelsäule [24]. Im Halsbereich können Halskrawatten zum Einsatz kommen [16].
Medikamentös werden vor allem Bisphosphonate eingesetzt, durch diese soll der osteolytische Progress gehemmt werden [16, 35]. Bei Dauertherapie können jedoch Bisphosphonat-assoziierte Knochennekrosen des Kiefers auftreten, die eine anhaltende Therapie limitieren [35].
1.6.2 Strahlentherapie
Radiotherapie ist das Mittel der Wahl vor allem bei Patienten mit solitärem Plasmozytom [80, 104]. Ein wichtiges Ziel der Bestrahlung ist es das Wachstum des tumorösen Gewebes einzudämmen [47, 113]. Hierbei muss der negative Effekt auf das umliegende, gesunde Knochenmark berücksichtigt werden, durch welches das Immunsystem des Patienten zusätzlich beeinträchtigt werden kann [35]. Durch Strahlentherapie kann die
Schmerzsymptomatik deutlich reduziert werden [91, 113]. Dieser Effekt ist dabei
unabhängig von der Gesamtdosis [24]. Die Patienten profitieren jedoch von fraktionierten Einzeldosen; in der Literatur sind Ansprechraten bei bis zu 90% der Patienten beschrieben [24]. Insgesamt sollte die Gesamtstrahlendosis weniger als 50 Grey und die Einzeldosis weniger als 8 Grey betragen, um Nebenwirkungen zu vermeiden [17, 24, 34, 91].
1.6.3 Supportive Therapie
Durch ausreichend Flüssigkeit, nicht zuletzt durch intravenöse Flüssigkeitssubstitution, kann die Progression der Niereninsuffizienz vermindert und teilweise sogar verhindert werden [35]. Durch Analgetika können Schmerzen reduziert und somit eine
schmerzbedingte Operation verzögert werden [24, 35]. Zusätzlich kann durch die Einnahme von Kortison die Nervenschwellung reduziert werden, was sich ebenfalls analgetisch auswirkt [35].
1.6.4 Operative Therapie
Das klassische operative Verfahren bei Plasmozytombefall ist die instrumentelle Versteifung, genannt Spondylodese. Diese erfolgt meist von dorsal, kann aber auch, sofern dies technisch möglich ist, von ventral durchgeführt werden. Ob ein operative Therapieansatz im Hinblick auf die Überlebensprognose zu einer Verbesserung führt, wird kontrovers diskutiert [36, 98]. Ziel ist in erster Linie die Stabilisierung der Wirbelsäule sowie eine Schmerzreduktion [72, 80, 93]. Heutzutage werden zudem vermehrt neuere Verfahren wie beispielsweise die Kyphoplastie und Vertebroplastie eingesetzt [28, 38, 53, 114].
1.6.4.1 Kyphoplastie und Vertebroplastie
Bei der Kyphoplastie wird mittels Dilatation eines Ballonkatheters, welcher minimal invasiv transpedikulär in den Wirbelkörper eingebracht wird, ein Hohlraum geschaffen, welcher in einem zweiten Schritt mit flüssigem Zement ausgefüllt wird. Durch dieses Verfahren wird der Wirbelkörper in seiner Höhe wiederaufgerichtet und anschließend stabilisiert [16, 109]. Diese modernen Verfahren können mit einer Radiofrequenzablation kombiniert werden [43]. Im Unterschied zur Kyphoplastie wird bei der Vertebroplastie der Zement mit hohem Druck direkt in die Bruchstelle des frakturierten Wirbelkörpers
eingespritzt, hierbei wird der Wirbelkörper lediglich stabilisiert, ohne die Höhendifferenz auszugleichen [16, 51, 109]. Durch dieses interventionell-radiologisches Verfahren kann bei tumorbedingten Wirbelkörperfrakturen eine 60-73%ige mittelfristige Besserung der Schmerzsymptomatik erreicht werden [87]. Kontraindikationen sind dabei das Vorliegen einer radikulären Symptomatik sowie die Instabilität der Wirbelkörperhinterkante [16, 43, 87]. Ein Hauptproblem der Vertebroplastie ist der ungewollte Zementaustritt außerhalb des frakturierten Wirbelkörpers [16, 43, 68].
Diese neueren weniger invasiven Verfahren bieten sich vor allem dann an, wenn beim Patienten aufgrund der hohen Morbidität ein höheres Mortalitätsrisiko besteht und lange postoperative Rehabilitationsphasen zu erwarten sind [114]. Es konnte gezeigt werden, dass die Kyphoplastie eine sichere und effektive Behandlung bei Frakturen von
Wirbelkörpern darstellt [114].
1.6.4.2 Die Spondylodese
Durch die zunehmend bessere onkologische Therapie und die damit verlängerten
Lebenserwartung der Patienten, wird ein operativer Eingriff immer häufiger [16, 57]. Der operative Ansatz bleibt dennoch weitgehend palliativ [16, 57]. Die Spondylodese,
dargestellt in Abbildung 1, bleibt vor allem bei Instabilität der Hinterkante des
Wirbelsäulenkörpers und somit einer drohender Spinalkanaleinengung das Mittel der Wahl, da die benötigte Stabilität weder durch Kyphoplastie noch durch die
Vertebroplastie gewährleistet werden kann [16, 57]. Die Dekompression des Spinalkanals mittels Laminektomie spielt hier die entscheidende Rolle, um eine Querschnittlähmung
durch Einengung des Spinalkanals zu verhindern [16], gerade wenn es sich um ein reines epidurales Wachstum handelt [72].
Wichtig ist hierbei die Stabilisierung der Wirbelsäule durch Instrumentierung unter Zuhilfenahme eines Pedikelschrauben-Stabsystems, welches über die oben und unten anliegenden Wirbelkörper des betroffenen instabilen Wirbelkörpers befestigt wird und somit die Stabilität der Wirbelsäule wiederherstellt [16, 57]. Auf Höhe der
Lendenwirbelsäule reicht aufgrund der Lordose zumeist eine einfache Instrumentierung ober- und unterhalb des befallenen Wirbelkörper aus [41]. Aufgrund der Kyphose werden jedoch im thorakalen Bereich, um Materialermüdung vorzubeugen, zumeist jeweils zwei Wirbelkörper oben und unten instrumentiert [16, 110]. Zusätzlich kann ein
Wirbelkörperersatz, auch „Cage“ genannt, von dorsal oder auch ventral über einen offenen oder thorakoskopischen Zugang eingebracht werden. Dabei wird ein künstlicher Platzhalter aus Metall [56], ggf. in Kombination mit Keramik [92] genutzt, da eine
folgende Bestrahlung das Knochenwachstum eines autologen Knocheninterponats verhindern würde [24].
Ein Cage wird vor allem dann verwendet, wenn es wahrscheinlich erscheint, dass eine alleinige dorsale Instrumentalisierung noch während der Lebenszeit versagen würde [16], oder dadurch eine vollständige Tumorresektion ermöglicht werden könnte [72]. Eine Tumorresektion, eine sogenannte EnBloc-Spondylektomie, ist dann indiziert, wenn der Patient eine ausreichende Lebenserwartung hat, unabhängig ob ein solitärer oder multipler Tumorbefall vorliegt [24]. Dies wird jedoch vor allem beim solitären
Plasmozytom angewendet [113]. Meist wird hierzu ein dorsaler Zugangsweg genutzt [92], da so bei ventral liegenden Metastasen, welche deutlich häufiger vorliegen, der
intraoperative Blutverlust aufgrund verminderten Blutungsrisikos verringert werden kann, zudem ist die weitere Instrumentierung dorsal bei Progress deutlich einfacher
umzusetzen [49].
Das Hauptrisiko beim dorsalen Zugang ist das erhöhte Verletzungsrisiko der Vertebralarterie [48, 49]. Bei der ventralen Spondylodese gestaltet sich oft die
Befestigung aufgrund des höheren spongiösen Anteils der Wirbelkörper im Vergleich zur dorsalen (Pedikel-) Verankerung, gerade bei vorliegender Osteoporose, trotz spezieller Schrauben, schwierig [24].
Entscheidungshilfen ob eine Operation durchgeführt werden kann, sind sowohl
radiologische Gesichtspunkte, beispielsweise ob die Knochenkortikalis bereits arrodiert ist, wie auch neurologische Gesichtspunkte, beispielsweise Blasen-
Mastdarmfunktionsstörungen, Schmerzsymptomatik und Gangbild [16, 41, 111]. Hier sollten Operationen binnen 48 Stunden nach Symptombeginn erfolgen; bei inkomplettem Querschnitt wird jedoch empfohlen bereits innerhalb weniger Stunden zu operieren [44, 72]. Sollte bereits eine vollständige Querschnittlähmung länger als 48 Stunden vorliegen, besteht keine dringliche Operationsindikation, da hier von einem irreversiblen Schaden auszugehen ist [72].
Die Abbildung wurde aus urheberrechtlichen Gründen entfernt.
Abbildung 1: konventionelles Röntgenbild eines Patienten mit dorsaler Spondylodese in zwei Ebenen. (links: anteriorer-posteriorer Strahlengang; rechts: lateraler Strahlengang)
© iStock.com/praisaeng
1.7 Klinische Scores
Klinische Prognose-Scores werden im klinischen Alltag in allen medizinischen Disziplinen eingesetzt. Sie sollen dem Arzt als Hilfsmittel dienen, individuelle Entscheidungen zu objektivieren und mit Hilfe verschiedener Variablen, ermittelt durch empirische Daten, eine Prognose über die Überlebenszeit oder Therapieerfolg eines Patienten zu treffen.
Es können Therapieindikationen klarer gestellt und ein hohes Maß an
Behandlungsqualität erreicht werden. Zusätzlich helfen Scores dem Patienten selbst die Empfehlung des Arztes nachzuvollziehen, schaffen Transparenz und geben dadurch Sicherheit im Entscheidungsprozess.
Speziell bei Wirbelsäulenpatienten ist es aufgrund der umliegenden Strukturen, wie beispielsweise aufgrund des Rückenmarks und der postoperativ benötigten
Rehabilitationsphase, wichtig, dem Patienten Interventionen zu ersparen, die weder seine Symptome wie neurologische Ausfälle oder kompressionsbedingte Schmerzen
verbessern, noch die Stabilität der Wirbelsäule wiederherstellen können.
High-Risk Patienten, welche von neuen Chemotherapie-Konzepten und
Stammzelltransplantationen profitieren, werden gezielt durch Scores herausgefiltert und können der bestgeeigneten Therapieform zugeführt werden [84].
Folgend werden verschiedene Scores kurz vorgestellt, die für die Therapieentscheidung bei Patienten mit Plasmozytombefall der Wirbelsäule genutzt werden können.
1.7.1 ASA Score
Die ASA-Klassifikation geht auf die American Society of Anesthesiologists zurück, welche ein Komitee von drei Ärzten beauftragte, um ursprünglich präoperativ das operative Risiko eines Patienten allgemeingültig zu erheben [90]. Ein erster Versuch wurde im Mai 1941 von Saklad et al. [90] unternommen. Der Schwerpunkt lag hierbei auf der
präoperativen physischen Verfassung und nicht wie ursprünglich gefordert auf dem operativen Risiko, welches nach Aussage des Komitees schwer sei allgemeingültig auszusagen [75].
In einer auf Computeranalyse basierenden Studie von Marx et al. [66] konnte gezeigt werden, dass die ASA-Klassifikation ein gutes Hilfsmittel ist, um die präoperative Morbidität und Mortalität abzuschätzen. Zuletzt wurde die ASA-Klassifikation 1963 überarbeitet und wird heute weltweit genutzt, um sich einen Eindruck über den präoperativen Zustand eines Patienten zu verschaffen [97].
1.7.2 Modifizierter Bauer-Score
Der Bauer-Score wurde erstmals 1995 von Henrik C. F. Bauer & Rikard Wedin publiziert und entstand aus der Auswertung prognostischer Faktoren bezüglich des Überlebens nach chirurgischen Eingriffen der Wirbelsäule und der Extremitäten bei 241 untersuchten Patienten, wobei 88 Patienten an der Wirbelsäule und 153 Patienten an anderen
Extremitäten operiert wurden [7]. In der originalen Fassung wurde zudem das
Vorhandensein pathologischer Frakturen als prognostisch relevant eingestuft, dies zeigte sich jedoch nur bei extraspinalem Befall [7, 63], weshalb der originale Score für
Wirbelsäulen von Leithner et al. [63] angepasst wurde. Er verzichtete hierbei auf das Attribut der pathologischen Frakturen. Es ist zudem in dieser Arbeit der einzig untersuchte Score bezüglich Wirbelsäulenmetastasen, der das Multiple Myelom namentlich einzeln hervorhebt und bewertet.
1.7.3 Karnofsky und ECOG
Der Karnofsky-Index wurde erstmals von D. Karnofsky 1949 publiziert und liefert eine Einschätzung darüber, inwieweit sich Symptome einer Erkrankung und die damit
verbundene Beeinträchtigung im Alltag eines Patienten finden lassen [54]. Ziel war es bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen eine Prognose abzuleiten.
Neben dem Karnofsky- Index wird im klinischen Alltag seit 1982 immer wieder auch der ECOG-Index verwendet, welcher auf die Eastern Cooperative Oncology Group zurückgeht [74]. Eine Umrechnung wurde nach den Ergebnissen von Verger et al. [107]
vorgenommen, welcher zeigen konnte, dass eine hohe Korrelation zwischen beiden Scores besteht. Der Karnofsky-Score geht in den folgenden Tokuhashi-Score mit ein [70, 99, 100].
1.7.4 Score nach Tokuhashi et al. und seine Modifikationen
Der Tokuhashi-Score wurde erstmals 1990 publiziert und geht auf den Erstautor Yasuaki Tokuhashi zurück [99]. Aufgrund verschiedener Neuerungen in der Wirbelsäulentherapie wuchs das Bedürfnis, präoperativ die Prognose eines Patienten mit Metastasen in der Wirbelsäule abschätzen zu können. Die Studie untersuchte das Outcome von 64 Patienten, welche in der orthopädischen Abteilung aufgrund tumoröser Metastasen unterschiedlicher Entitäten an der Nihon Universität von 1978 bis 1988 operiert wurden.
Es wurden 6 verschiedene Parameter erarbeitet, mit denen es möglich sein sollte, präoperativ abzuschätzen, ob eine Operation erfolgreich ist und welches operative Verfahren hierzu genutzt werden sollte. Diese waren der Allgemeinzustand des Patienten gemessen nach dem Karnofsky-Score, die Anzahl extraspinaler Knochenmetastasen, die Anzahl der Wirbelsäulenmetastasen, die Anzahl der Metastasen in großen inneren Organen, die Entität des Primärtumors sowie das Vorhandensein von neurologischen Ausfallerscheinungen gemessen nach dem Frankel-Score [99]. Für jeden dieser
Einzelparameter wurden 0-2 Punkte vergeben und anschließend addiert. Der Gruppe mit einer Punktzahl von 0-5 Punkten wurde eine Lebenserwartung von <3 Monaten
zugesprochen, daher sollte hier ein rein palliatives operatives Verfahren eingesetzt werden [99]. Der Gruppe mit 6-8 Punkten wurde eine Lebenserwartung von ≤ 12
Monaten prognostiziert, hier sollte eine Exzision nur bei solitärer Metastase erfolgen [99].
Bei der Gruppe von 9-12 Punkten, was der maximalen Punktzahl entsprach, sollte bei einer Lebenserwartung von ≥ 12 Monaten eine Exzision der Metastase erfolgen [99].
Im Jahre 2005 wurde der Tokuhashi Score vom Erstautor überarbeitet [100]. Es änderte sich die Einteilung der unterschiedlichen Tumorgenese sowie deren Bewertung. Hatte der Patient 0-8 Punkte wurde er der Gruppe I mit einer Lebenserwartung von <6 Monaten zugeordnet [100]. Bei 9-11 Punkten wurde der Patient der Gruppe II mit einer
Lebenserwartung von ≥ 6 Monaten zugeordnet [100]. Bei 12-15 Punkten, was der maximalen Punktzahl entsprach, wurde dem Patienten eine Überlebenszeit von ≥ 12 Monaten zugeordnet, was wiederum der dritten Gruppe III entsprach [100]. Die Empfehlung des operativen Verfahrens in Bezug auf die Gruppeneinteilung blieb unverändert. In Gruppe I sollte ein konservatives/palliatives operatives Verfahren
erfolgen, in Gruppe II sollte eine Exzision nur bei solitärer Metastase erfolgen und in Gruppe III sollte in jedem Fall eine Exzision erfolgen [100].
Im Jahre 2009 wurde versucht die Ergebnisse aus den ersten beiden Studien prospektiv zu überprüfen [101]. Dabei wurden 183 Patienten nach den Kriterien des überarbeiteten Tokuhashi-Scores von 2005 behandelt [101]. Bei allen 183 Patienten fand sich ein tumoröser Befall der Wirbelsäule. Der Primarius der Metastasen befand sich an ganz unterschiedlicher Lokation, mit unterschiedlicher Entität, dies waren in absteigender Reihenfolge, die Lunge, die Niere, die Prostata, die Brust, die Leber, der Magen, das Rektum, das Kolon, das Pankreas, die Schilddrüse, das Ovar, die Speiseröhre und die Blase [101]. Bei 16 der Patienten konnte die Herkunft des Primarius nicht abschließend geklärt werden, wobei Patienten mit diagnostiziertem Plasmozytombefall nicht darunter waren [101]. Es konnte eine signifikante Korrelation von 87,9% zwischen der errechneten Prognose und der tatsächlichen Überlebenszeit gezeigt werden [101]. Im Jahre 2018 wurde durch Morgan et al. [70] erneut der Tokuhashi-Score abgewandelt. Ein
extraspinaler Knochenbefall wurde nicht mehr berücksichtigt, zudem wurde die Wertung des jeweiligen Primarius angepasst [70].
1.7.5 Score nach Tomita et al.
Der Tomita Score wurde 2001 auf der zweiteiligen Studie Tomita et al. [103] abgeleitet. In der ersten Phase wurden 67 Patienten mit Metastasen der Wirbelsäule in einem Zeitraum von 1987 bis 1991 retrospektiv nach drei prognostischen Kriterien untersucht, diese waren Malignitätsgrad des Tumors sowie das Vorhandensein von viszeralen und ossären Metastasen [103].
Je nach Ausprägung wurden für die einzelnen Merkmale 0-4 Punkte vergeben.
Anschließend wurde mit Hilfe des Scores versucht Therapieziele abzuleiten. Die Therapieziele wurden dazu für vier Gruppen deklariert. Die beste Prognose hatten Patienten der Gruppe I (2-3 Punkte), hier wurde das Ziel einer langfristigen lokalen Kontrolle angestrebt [103]. In Gruppe II (4-5 Punkte) wurde eine mittelfristige lokale Kontrolle angestrebt [103]. Gruppe III (8-10 Punkte) hatte das Ziel einer kurzfristigen Palliation. Patienten mit der schlechtesten Prognose in Gruppe IV sollten lediglich eine terminale Versorgung erhalten [103].
In einer zweiten Phase wurden 61 Patienten prospektiv in einem Zeitraum von 1993-1996 nach den Ergebnissen der ersten Phase operiert, dabei wurde das Ausmaß der Operation nach den Therapiezielen ausgewählt [103]. Die Autoren konnten dabei zeigen, dass bei Gruppe I mit dem Ziel der langfristigen lokalen Kontrolle, eine weite oder marginale Exzision zu empfehlen ist, bei einer geschätzten Überlebenszeit von größer 24 Monaten [103]. In der Gruppe II mit dem Ziel der mittelfristigen lokalen Kontrolle wurde gezeigt, dass eine marginale oder intraläsionale Exzision zu empfehlen ist, bei einer geschätzten Überlebenszeit von 12-24 Monaten [103]. Für Patienten der Gruppe III, die aufgrund ihres Score-Ergebnisses für eine kurzfristige palliative Therapie klassifiziert wurden, sahen die Autoren lediglich palliative chirurgische Eingriffe vor, hier ging man von einer
Überlebenszeit kleiner 12 Monate aus [103]. In der Gruppe IV, welches als Therapieziel die terminale Versorgung hatte, wurden lediglich supportive Maßnahmen empfohlen, da hier die Überlebenszeit kleiner 3 Monate abgeschätzt wurde [103].
1.8 Fragestellung
Durch neue medizinische Errungenschaften sind sowohl neue diagnostische Möglichkeiten, als auch medikamentöse und operative Therapiemöglichkeiten
entstanden, welche die Überlebensprognose des Patienten entscheidend verbessern und somit die Inzidenz für Wirbelkörpermetastasen und deren Bedarf diese zu therapieren, erhöhen. Dennoch muss die Indikation für jede Therapie, die ein gewisses Risiko
beinhaltet eindeutig gestellt werden, um jedem Patienten die für ihn beste Therapieform zukommen zu lassen. Dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig jeden Patienten zu
operieren, denn eine Operation muss aufgrund möglicher Komplikationen und Folgen nicht den besten Benefit für den Patienten haben. Zudem muss der Umfang der Operation individuell angepasst werden. Bei solchen Entscheidungen können
verschiedene Scores eine Entscheidungshilfe bieten, um objektiv die Prognose und den Erfolg einer Operation abzuschätzen. Es stellt sich die Frage, welche Prognosefaktoren für Plasmozytompatienten mit Wirbelsäulenbefall für die Entscheidungsfindung wichtig sind.
Der Fokus dieser Arbeit liegt dabei auf dem Tokuhashi- und dem Tomita-Score, welche sich beide mit tumorösem Befall der Wirbelsäule beschäftigen, jedoch von den Autoren nicht explizit für Plasmozytompatienten getestet wurden, diese jedoch auch nicht ausschließen.
2. Patienten und Methoden
2.1 Studienkollektiv
Das Studienkollektiv dieser retrospektiven Studie besteht aus 23 Patienten, welche im Laufe ihres Lebens an einem Plasmozytombefall der Wirbelsäule erkrankten, im RKU durch die orthopädische Abteilung von 1994 bis 2010 mittels dorsaler Spondylodese operativ versorgt und anschließend in enger Kooperation mit der Inneren Abteilung des Universitätsklinikums Ulm weiterbehandelt und betreut wurden.
Es wurde nicht zwischen solitärem Plasmozytom und Plasmozytom mit multiplem Befall unterschieden, da auch bei vermutetem solitärem Befall eine Zweitmanifestation nicht sicher ausgeschlossen werden kann und ossäre solitäre Plasmozytome dazu neigen in Myelome mit multiplem Befall überzugehen.
Alle Daten wurden retrospektiv erhoben, anschließend anonymisiert und für den 27.11.2014 zensiert. Alle 23 Patienten konnten über die komplette Prognosezeit aller Scores vollständig nachbeobachtet werden.
2.1.1 Einschlusskriterien
Einschlusskriterien waren dabei, dass gemäß WHO-Definition eine
Plasmozytomerkrankung beim Patienten vorlag und mittels Biopsie ein Tumorbefall der Wirbelsäule nachgewiesen werden konnte. Zudem musste dieser im RKU erstmalig operativ durch die orthopädische Abteilung mittels dorsaler Spondylodese versorgt worden sein.
2.1.2 Ausschlusskriterien
Ausgeschlossen wurden Patienten, die bereits an anderen Zentren operiert wurden und im RKU lediglich eine Revision oder erneute Spondylodese erhielten. Ebenso wurden Patienten ausgeschlossen, die lediglich eine Kyphoplastie oder eine Vertebroplastie erhielten oder keinen Befall der Wirbelsäule zeigten.
2.1.3 Alters- und Geschlechtsverteilung
Das Kollektiv von 23 Patienten setzte sich wie folgt aus 6 weiblichen und 17 männlichen Patienten zusammen. Dass Durchschnittsalter bei erfolgter Operation betrug dabei 62 ± 12,2 Jahre bei einer Spanne von 40 bis 83 Jahren. Der Median lag bei 61 Jahren.
Das mittlere Alter bei Erstdiagnose betrug 62 ± 11,4 Jahre mit einer Spanne von 40 bis 83 Jahren, der Median lag bei 61 Jahren. Die Altersverteilung ist in Abbildung 2 dargestellt.
Abbildung 2: Altersverteilung aller untersuchten Patienten (n= 23), die in den
Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm von 1994 bis 2010 mittels Spondylodese bei Plasmozytombefall der Wirbelsäule operativ versorgt wurden. Dabei wurden sowohl das Alter bei Operation, als auch bei Erstdiagnose des Plasmozytomsbefalls, jeweils in Bezug auf die Lebensjahrzehnte abgebildet.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
40-50 Jahre 50-60 Jahre 60-70 Jahre 70-80 Jahre 80-90 Jahre
Anzahl der Patienten
Alter der Patienten
Altersverteilung
Alter bei Erstdiagnose Alter bei Operation
2.1.4 Einteilung nach Immunglobulin-Typ
Lediglich bei 5 Patienten lag ein Plasmozytom vom Leichtkettentyp vor. Bei 17 Patienten lag ein gemischter Typ vor. Ein asekretorischer Typ lag nicht vor. Die generelle Verteilung in Bezug auf die monoklonal sezernierten Immunglobuline ist graphisch in Abbildung 3 dargestellt.
Abbildung 3: Häufigkeitsverteilung aller untersuchten Patienten (n= 23), die in den
Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm von 1994 bis 2010 mittels Spondylodese bei Plasmozytombefall der Wirbelsäule operativ versorgt wurden, gemäß der jeweilig
sezernierten monoklonalen Immunglobuline durch das jeweiligen Plasmozytom der Patienten. (Ig: Immunglobulin)
2.1.5 Bildgebende Diagnostik
Die Bildgebung ist sowohl für die Komplettierung der Diagnostik als auch für die Planung der operativen Versorgung notwendig. In der Verteilung wird deutlich, dass man sich heute nicht mehr auf das klassische Röntgen verlässt, sondern präoperativ
aussagekräftigere Verfahren wählt. 14 von 23 Patienten haben ein MRT zur Beurteilung des anliegenden Weichteilgewebes erhalten, ebenfalls 14 von 23 Patienten ein CT, lediglich 7 Patienten erhielten eine Skelettszintigraphie und 3 Patienten erhielten eine Positronen-Emissions-Tomographie. 15 von 23 Patienten erhielten zwei oder mehr der oben aufgeführten bildgebenden Untersuchungen.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
κ IgG IgG/λ IgG/κ IgA/κ
Anzahl der Patienten
monoklonal sezernierte Immungglobuline durch das jeweilige Plasmozytom
Verteilung nach sezernierten Immunglobuline
2.1.6 Nichtoperative Therapie
Zusätzlich zur operativen Therapie erhielten 13 der 23 Patienten eine Radiotherapie, 7 der 23 Patienten eine Stammzelltransplantation und 17 der 23 Patienten eine
Chemotherapie.
2.1.7 Operationsindikation und Operationsumfang
Bei 5 der 23 operativ versorgten Patienten bestand eine progrediente
Schmerzsymptomatik als Indikation. Bei 8 Patienten lag eine instabile pathologische Fraktur vor und bei 10 Patienten bestanden zudem neurologische Ausfälle als Indikation für die operative Versorgung.
Bei 12 der 23 Patienten war eine dorsale Spondylodese ausreichend, 11 der 23 Patienten erhielten zudem im Rahmen der Spondylodese eine Laminektomie bei
Hinterkantenbeteiligung der Wirbelkörper. Bei einem Patienten wurde ein Cage eingelegt.
2.2 Prognose-Scores
2.2.1 Stadieneinteilung nach Salmon-Durie
Für jeden Patienten wurde bereits präoperativ eine Stadieneinteilung gemäß dem Schema von Salmon-Durie vorgenommen. Die Patientenverteilung ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Stadieneinteilung nach Salmon-Durie [29] mit Häufigkeitsverteilung aller untersuchten Patienten (n= 23), die in den Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm von 1994 bis 2010 mittels Spondylodese bei Plasmozytombefall der Wirbelsäule operativ versorgt wurden. (Ig: Immunglobulin)
Stadium Merkmale Patientenanzahl
I Hämoglobin > 10 g/dl Kalzium im Serum normal maximal eine Osteolyse IgG < 5 g/dl bzw. IgA < 3 g/dl
Leichtkettenausscheidung im Urin < 4 g/24h
Ia: 4 Patienten Ib: 1 Patient
II zwischen Stadium I und III IIa: 4 Patienten IIb: kein Patient III mindestens eines der folgenden Kriterien:
Hämoglobin < 8,5 g/dl Kalzium > 3.0 mmol/l
> 2 Osteolysen
IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl
Leichtkettenausscheidung im Urin > 12 g/24h
IIIa: 13 Patienten IIIb: 1 Patient
Zusatz a Zusatz b
falls Kreatinin < 2 mg/dl (177µmol/l) falls Kreatinin ≥ 2 mg/dl (177µmol/l)
2.2.2 Stadieneinteilung nach ISS
Für 18 Patienten konnte das ISS-Stadium retrospektiv in der Originalversion von 2005 bestimmt werden, welches die zum Zeitpunkt der präoperativen Einschätzung aktuelle Version war. Für weitere 5 Patienten war dies aufgrund von fehlenden Werten, da dies früher nicht standardmäßig bestimmt wurde, retrospektiv nicht mehr möglich. Die Verteilung ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Stadieneinteilung nach ISS in der originalen Version von 2005 [37] mit
Häufigkeitsverteilung aller untersuchten Patienten (n= 23), die am Rehabilitationsklinikum Ulm von 1994 bis 2010 mittels Spondylodese bei Plasmozytombefall der Wirbelsäule operativ versorgt wurden. Die aktualisierte Version gemäß der Arbeit von Polumbo et al.
[76] aus dem Jahre 2015 wurde in Klammern ergänzt.
(LDH: Laktatdehydrogenase, ISS: International Staging System)
Stadium Merkmale Patientenanzahl
ISS I β2-Mikroglobulin < 3.5 mg/l und Albumin >= 35 g/l (Zytogenetik: Standardrisiko, LDH normwertig)
8 Patienten
ISS II β2-Mikroglobulin < 3.5 mg/l und Albumin < 35 g/l oder β2-Mikroglobulin 3.5 - 5.5 mg/l
9 Patienten
ISS III β2-Mikroglobulin > 5.5 mg/l
(Zytogenetik: Hochrisiko, LDH erhöht)
1 Patient
Retrospektiv nicht eruierbar 5 Patienten
2.2.3 Klassifikation des Allgemeinzustandes – ECOG- und Karnofsky-Index
Der präoperative Allgemeinzustand wurde mit Hilfe des ECOG-Index und des Karnofsky- Index eruiert. Letzterer fließt wiederum direkt in den Tokuhashi-Score ein.
Die Tabelle 3 zeigt die genutzte Umrechnung, die gemäß Oken et al. [74] verwendet wurde. Dadurch konnte retrospektiv der zugehörige Wert des Karnofsky-Indexes ermittelt werden, sofern in den Patientenakten nur der ECOG-Index vermerkt war.
Tabelle 3: Gegenüberstellung von Karnofsky-Index [54] und ECOG-Index [74] mit Häufigkeitsverteilung aller untersuchten Patienten (n= 23), die in den Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm von 1994 bis 2010 mittels Spondylodese bei
Plasmozytombefall der Wirbelsäule operativ versorgt wurden.
(ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group)
Karnofsky-Index ECOG Beschreibung des Patientenzustand Patientenanzahl 100 % 0 Keine Beschwerden, keine Zeichen
der Krankheit.
3
90 % 0 Fähig zu normaler Aktivität, kaum oder geringe Symptome.
9
80 % 1 Normale Aktivität mit Anstrengung möglich. Deutliche Symptome.
9
70 % 1 Selbstversorgung. Normale Aktivität oder Arbeit nicht möglich.
1
60 % 2 Einige Hilfestellung nötig, selbständig in den meisten Bereichen.
0
50 % 2 Hilfe und medizinische Versorgung wird oft in Anspruch genommen.
0
40 % 3 Behindert. Qualifizierte Hilfe benötigt. 1 30 % 3 Schwerbehindert. Hospitalisation
erforderlich.
0
20 % 4 Schwerkrank. Intensive medizinische Maßnahmen erforderlich.
0
10 % 4 Moribund. Unaufhaltsamer körperlicher Verfall.
0
0 % 5 Tod. 0
2.2.4 Klassifikation der Morbidität – ASA-Score
Zur Objektivierung der Morbidität der untersuchten Patienten diente die ASA- Klassifikation, welche durch den Anästhesisten im Rahmen der Prämedikation
vorgenommen wurde. Sie wurde vom Überwachungsbogen der Anästhesie des jeweiligen Eingriffes, der operativ versorgten Patienten, postoperativ zusammengetragen und anschließend ausgewertet.
Aufgrund der Einschlusskriterien konnten hier natürlich nur Patienten der Gruppe 1 bis 4 vertreten sein. Die Verteilung der Patienten ist in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: ASA-Score [90] mit Häufigkeitsverteilung aller untersuchten Patienten (n= 23), die in den Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm von 1994 bis 2010 mittels Spondylodese bei Plasmozytombefall der Wirbelsäule operativ versorgt wurden.
(ASA: American Society of Anesthesiologists)
Klassifikation Beschreibung Patientenzustand Patientenanzahl
ASA 1 Gesunder Patient 1
ASA 2 Patient mit geringfügiger Erkrankung ohne Einschränkungen
12
ASA 3 Patient mit Erkrankung mit deutlicher Beeinträchtigung
9
ASA 4 Patient mit lebensbedrohlicher Erkrankung
1
ASA 5 Moribunder Patient. Tod innerhalb von 24h mit oder ohne Operation wahrscheinlich
0
ASA 6 gestorbener Patient mit festgestelltem Hirntod, Organspender
0
2.2.5 Modifizierter Bauer-Score
Alle Patienten wurden nach dem modifizierten Bauer-Score nach Leithner et al. [63]
eingeteilt. Dabei wurde jeweils 1 Punkt für das Fehlen von viszeralen Metastasen, 1 Punkt wenn es sich nicht um einen Lungenkrebs handelt, 1 Punkt wenn es sich um Brustkrebs, Nierenkrebs, Lymphom oder Multiples Myelom handelt und 1 Punkt wenn es sich um eine einzelne ossäre Metastase handelt, vergeben. Bei 0 bis 1 Punkt sollte keine chirurgische Intervention erfolgen. Bei 2 Punkten sollte eine reine palliative Therapie, dann jedoch lediglich mit dorsalem kleinem Eingriff durchgeführt werden. Bei 3 bis 4 Punkten sollte eine lokale Kontrolle mittels ventraler oder dorsaler Stabilisierung erfolgen. Gemäß den Einschlusskriterien konnten alle Patienten der letzten Gruppe zugeordnet und eine Empfehlung einer dorsalen / ventralen Stabilisierung gegeben werden.
2.2.6 Tokuhashi-Score 1990/2005/2017
Alle Patienten wurden sowohl gemäß dem ursprünglichen Score von 1990, wie auch der revidierten Version aus dem Jahre 2005 und der modifizierten Version aus dem Jahre 2017, retrospektiv nach ihrer individuellen Punktzahl einer der drei prognostischen Gruppen zugeteilt. Diese wurden im Sinne einer verbesserten Übersicht in eine Tabelle, der Tabelle 5, integriert. Die Unterschiede wurden in grau (Version 2005) und schwarz (Version 2017) hervorgehoben. Das Plasmozytom wurde jeweils der Entität
„Andere“ zugeschrieben [70, 99, 100].
Ergänzend wurden alle Patienten gemäß der Modifikationen nach Ulmar et al. [105] für den revidierten Score aus dem Jahre 2005 untersucht. Ulmar et al. [105] konnten in seinem Kollektiv von 217 Patienten mit unterschiedlichen Tumorentitäten, welche operativ bei Wirbelsäulenbefall versorgt wurden, signifikante Werte für seine Modifikation zeigen.
Tabelle 5: Tokuhashi-Score aus dem Jahre 1990, 2005 und 2017. Der Unterschied der Scores wurde in grau (2005) und schwarz (2017) kenntlich gemacht [19, 70, 99, 100].
Parameter Punkte
Allgemeinzustand nach dem Karnofsky-Index
Schlecht (10-40%) Mäßig (50-70%) Gut (80-100%)
0 1 2
Anzahl der extraspinalen Knochenmetastasen
≥3 1-2 0
Nicht berücksichtigt in der Version von 2017
0 1 2
Anzahl der Wirbelsäulenmetastasen
≥3 2 1
0 1 2
Metastasen in großen inneren Organen
Nicht resezierbar Resezierbar Keine Metastasen
0 1 2
Entität des Primärtumors nach dem ursprünglichen Score (1990) [99]
Lunge, Magen
Niere, Leber, Uterus, Andere, CUP (Carcinoma of unknown primary) Schilddrüse, Prostata, Brust, Rektum
0 1 2
Entität des Primärtumors nach dem modifizierten Score (2005) [100]
Pankreas, Ösophagus, Lunge, Magen, Harnblase, Osteosarkom Leber, Gallenblase, CUP (Carcinoma of unknown primary) Andere
Uterus, Niere Rektum
Schilddrüse, Prostata, Brust
0 1 2 3 4 5
Entität des Primärtumors nach dem modifizierten Score (2017) [70]
Lunge, Osteosarkom, Magen, Harnblase, Ösophagus, Pankreas Leber, Gallenblase, CUP (Carcinoma of unknown primary) Andere
Niere, Uterus, Rektum, Kolon
Schilddrüse, Brust, Prostata, Karzinoid
0 1 2 3 4
Schweregrad der Querschnittslähmung nach dem Frankel-Score
Komplett Inkomplett Keine
0 1 2
Gesamtpunktzahl nach dem ursprünglichen Score (1990) [99] 0-12 Gesamtpunktzahl nach dem modifizierten Score (2005) [100] 0-15 Gesamtpunktzahl nach dem modifizierten Score (2017) [70] 0-12
Eine Übersicht der einzelnen Prognosegruppen in Bezug auf die verschiedenen Versionen des Tokuhashi-Scores und wie sie in dieser Arbeit verwendet wurden ist in Tabelle 6 aufgeführt. Die Anpassungen waren nötig um jedem Patienten genau eine
Prognosegruppe zuzuordnen, dabei wurde sich an der Arbeit von Amelot et al. [2]
orientiert. Die Unterschiede wurden in dunkelgrau kenntlich gemacht.
Tabelle 6: Übersicht der Prognosegruppen, der unterschiedlichen Versionen des Tokuhashi-Scores, sowie deren Modifikationen wie sie in dieser Arbeit verwendet wurden. Die Modifikationen wurden in dunkelgrau kenntlich gemacht [70, 99, 100, 105].
Tokuhashi-Score 1990 [99]
Tokuhashi-Score 2005 [100]
Tokuhashi-Score Modifikation nach Ulmar et al. [105]
Tokuhashi-Score 2017 [70]
Score (Punkte)
Prognose (Monate)
Score (Punkte)
Prognose (Monate)
Score (Punkte)
Prognose (Monate)
Score (Punkte)
Prognose (Monate)
Gruppe I 0-5 <3 0-8 <6 0-8 <12 0-5 <6
Gruppe II 6-8 ≤12 9-11 ≥6 9-15 ≥12 6-9 ≥6
Gruppe III 9-12 ≥12 12-15 ≥12 10-12 ≥12
Prognosegruppen wie sie in dieser Arbeit verwendet wurden
Gruppe I 0-5 <3 0-8 <6 0-8 <12 0-5 <6
Gruppe II 6-8 3-12 9-11 6-12 9-15 ≥12 6-9 6-12
Gruppe III 9-12 ≥12 12-15 ≥12 10-12 ≥12
2.2.7 Tomita-Score
Alle Patienten wurden gemäß dem Tomita-Score den jeweiligen Gruppen zugeordnet.
Gemäß den mittleren Überlebenszeiten, ähnlich der Einteilung des Tokuhashi-Scores, wurde das Plasmozytom, wie auch in der Studie von Lo und Yang [64] erwähnt, zu den moderat wachsenden Tumoren eingeteilt, wenn auch nicht namentlich durch den Erstautor beschrieben. Eine tabellarische Darstellung des Scores findet sich in Tabelle 7.
Um eine klare Zuordnung der Überlebenszeiten zu ermöglichen, wurde in dieser Arbeit die Überlebenszeit der dritten Gruppe auf 3-12 Monate festgelegt, da sich Gruppe III und IV in ihren Zeiträumen sonst überlappen würden. Zusätzlich wurde der Tomita-Score nach der Modifikation von Catalkaya [19] untersucht, welche signifikante Ergebnisse für ihre Einteilung bei 217 retrospektiv untersuchten Patienten mit operativ behandelten Wirbelsäulenmetastasen unterschiedlicher Tumorentitäten nachweisen konnte.
Tabelle 7: Tomita-Score [103], ergänzend wurde die Modifikation des Tomita-Scores nach Catalkaya [19] in dunkelgrau ergänzt.
Punkte Prognosefaktoren
Prognose- Score (Punkte)
Über- lebenszeit
Therapieziel Operatives Verfahren
Überlebenszeit nach Catalkaya
[19]
Malignitäts- grad Primär- tumor
Viszerale Metastasen *
Knochen- metastasen
**
Gruppe I (2-3)
>24 Monate
Langfristige lokale Kontrolle
Weite oder marginale Metastasen-
entfernung
Gruppe I (2-7 Punkte)
≥12 Monate 1
Langsam wachsend
(Brust, Schilddrüse,
etc.)
Solitär oder isoliert
Gruppe II (4-5) 12 – 24 Monate
Mittelfristige lokale Kontrolle
Marginale oder intraläsionale
Exzision
2
Moderat wachsend
(Niere, Uterus, etc.)
behandelbar multipel
Gruppe III (6-7)
<12 Monate
Kurzfristige Palliation
Palliative Operation
3
Schnell wachsend
(Lunge, Magen, etc.)
Nicht behandelbar
Gruppe IV (8-10)
< 3 Monate
Terminale Versorgung
Supportive Behandlung
Gruppe II (8-9 Punkte)
<12 Monate
* Keine Viszerale Metastase = 0 Punkte
** Knochenmetastasen einschließlich Wirbelsäulenmetastasen
2.3 Ethikantrag
Um die ethischen Grundlagen dieser Arbeit zu sichern und ethische Fehler zu verhindern, wurde ein Ethikantrag bei der Ethikkommission der Universität Ulm eingereicht. Dem Antrag mit der Antragsnummer 21/14 wurde am 25.06.2014 stattgegeben.
2.4 Datenerhebung und Statistik
Alle Daten wurden retrospektiv erfasst. Als Datengrundlage wurden dafür die
Krankenakten der einzelnen Patienten der Orthopädischen Universitätsklinik am RKU sowie die Daten aus einer Datenbank der internistischen Abteilung der Universitätsklinik Ulm erhoben. Fehlende Daten, ob bzw. wann ein Patient verstarb, wurden über den letzten behandelnden Hausarzt sowie über das beim Einwohnermeldeamt angesiedelten Standesamt, gemäß § 32 Meldegesetz BaWü mit Hinweis auf berechtigtes Interesse schriftlich glaubhaft gemacht und somit vervollständigt. Anschließend wurden die Daten vollständig randomisiert. Die Rohdaten wurden in einer Tabellenkalkulation in Excel unter Windows 7 eingegeben und aufbereitet. Für jeden Patienten wurde eine Prognose der Überlebenszeit mit Hilfe des Tomita-Scores, des Tokuhashi-Scores, sowie deren
modifizierten Versionen, ermittelt. Zusätzlich wurden die tatsächlichen
Überlebenszeiträume eruiert, um zu prüfen inwiefern eine sichere Prognose über die tatsächliche Lebenserwartung der Patienten möglich sei.
Anschließend wurden alle Daten kodiert in IBM SPSS Statistics 22 eingegeben, womit auch die endgültige statistische Auswertung erfolgte.
Zielgröße war die jeweilige Lebenserwartung der Patienten; Einflussgrößen waren unter anderem die Tumorlast, insbesondere der Grad der ossären Metastasierung,
neurologische Ausfälle und der generelle Allgemeinzustand der Patienten welche mit den jeweiligen Scores berücksichtigt wurden.
Störgrößen waren dabei die Morbidität des Patienten objektiviert durch die ASA- Klassifikation sowie das Alter.
Die Ausprägungen des jeweiligen Scores wurden den tatsächlichen Überlebenszeiten (klassiert) gegenübergestellt. Die Übereinstimmungen zwischen prognostizierter Überlebenszeit durch die Scores und wahrer Überlebenszeit wurden über die
Diagonalelemente der Kontingenztabelle bestimmt. Dazu wird die Summe der Beobachtungen auf der Diagonalen der jeweiligen Tabelle als Anteil der Gesamtheit gegenübergestellt.
Dieser Anteil diente als Anhaltspunkt für die Übereinstimmung zwischen tatsächlicher und prognostizierter Überlebenszeit für den jeweiligen Score. Die Vorhersagegüte der beiden Scores wurde für das untersuchte Studienkollektiv über diese Anteile verglichen.
Ergänzend wurde das jeweilige 95% Konfidenzintervall für den Übereinstimmungsanteil bestimmt.
Zusätzlich zur Kontingenztafel wurden die jeweiligen Überlebenszeiten nach Kaplan-Meier graphisch dargestellt und orientierend mittels Log-Rank-Test betrachtet, ein p<0,05 wäre als signifikant gewertet worden.
3. Ergebnisse
3.1. Überlebenszeiten
Die Zensur der Überlebensdaten der 23 untersuchten Patienten wurde für den
27.11.2014 vorgenommen. Zum Zeitpunkt der Zensur waren bereits 14 Patienten der 23 untersuchten Patienten verstorben, was 60,9% des Gesamtkollektivs entspricht; 9 von 23 Patienten - entsprechend 39,1% des Gesamtkollektivs - lebten noch. Dabei betrug die geschätzte mittlere Überlebenszeit seit erfolgter Operation aller untersuchten Probanden 102 Monate, der geschätzte Median betrug dabei 123 Monate. Die kürzeste
Überlebenszeit seit erfolgter Operation betrug 1 Monat, die längste gemessene
Überlebenszeit bis zum Zeitpunkt der Zensur betrug 191 Monate. Die Überlebenszeit des Kollektivs wurde in Abbildung 4 in Form einer Meier-Kaplan-Kurve aufbereitet.
Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve für die postoperativen Überlebenszeiten aller
untersuchten Patienten (n= 23), die in den Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm von 1994 bis 2010 mittels Spondylodese bei Plasmozytombefall der Wirbelsäule operativ versorgt wurden.
Kumuliertes Überleben (anteilig)
Überlebenszeit seit erfolgter Operation (Monate)
Zensierter Patient
3.2 Tokuhashi-Score
Im Folgenden wird der Tokuhashi-Score in seine fünf Einzelfaktoren, strukturell angelehnt an die Arbeit von Catalkaya [19], welche die Grundlage für die Arbeit von Ulmar et al.
[105] bildete, zerlegt aufgeführt, alle Einzelergebnisse addiert und gemäß den Versionen von 1990, 2005 sowie der modifizierten Version und der Version von 2017 ausgewertet.
Hierbei wurden die tatsächlichen Überlebenszeiten mit den prognostizierten Überlebenszeiten klassiert gegenübergestellt.
3.2.1 Allgemeinzustand
Der Allgemeinzustand des untersuchten Patientenkollektives, bewertet nach dem Karnofsky-Index, gliedert sich wie folgt in drei Gruppen: 21 Patienten (91,3%) befanden sich in einem guten Allgemeinzustand (Karnofsky-Index 100-80%), ein Patient (4,3%) in einem mittleren Allgemeinzustand (Karnofsky-Index 70-50%) und ein Patient (4,3%) in einem schlechten Allgemeinzustand (Karnofsky-Index 40-10%). Auf eine Berechnung der Überlebenszeiten in Abhängigkeit des Karnofsky-Index wurde verzichtet, da sowohl die Gruppe mit schlechtem als auch mit mittlerem Allgemeinzustand zensiert wurden.
3.2.2 Extraspinale Knochenmetastasen
In Bezug auf extraspinale Knochenmetastasen zeigten 4 Patienten (17,4%) 3 oder mehr gesicherte Metastasen, 5 Patienten (21,7%) zeigten 1 bis 2 Metastasen, 14 Patienten (60,9%) zeigten in der Bildgebung keine Metastase. Die geschätzten Überlebenszeiten wurden in Tabelle 8 aufbereitet. Patienten, welche an keinem extraspinalen Befall litten, hatten dabei die längste mittlere Überlebenszeit.
Tabelle 8: Überlebenszeiten aller untersuchten Patienten (n= 23), die in den Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm von 1994 bis 2010 mittels Spondylodese bei
Plasmozytombefall der Wirbelsäule operativ versorgt wurden, bezogen auf extraspinale Knochenmetastasen. Da die Hälfte der Patienten mit 3 oder mehr extraspinalen
Metastasen zensiert wurden, konnte das 95%-Konfidenzintervall inkl. Standardfehler des Medians nicht angegeben werden.
a: Die Schätzung ist auf die längste Überlebenszeit begrenzt, wenn sie zensiert ist.
Anzahl extraspinaler Metastasen
Mittlere Überlebenszeit (Monate) a
Median (Monate)
Schätzer Standardfehler
95%-Konfidenzintervall
Schätzer Standardfehler
95%-Konfidenzintervall Untere
Grenze
Obere Grenze
Untere Grenze
Obere Grenze
keine 104,2 21,2 62,6 145,7 93,0 43,141 8,445 177,555
1-2 84,5 24,2 37,0 132,0 123,0 66,849 0,000 254,024
>3 91,3 21,2 49,8 132,7 72,0 . . .
Gesamt 102,3 15,6 71,7 133,0 123,0 37,551 49,400 196,600
3.2.3 Wirbelsäulenmetastasen
Aufgrund der Einschlusskriterien besaßen alle Patienten einen Befall der Wirbelsäule. 7 Patienten (30,4%) zeigten 3 oder mehr gesicherte Metastasen in der Wirbelsäule, 6 Patienten (26,1%) zeigten 2 Metastasen in der Wirbelsäule und 10 Patienten (43,5%) zeigten in der Bildgebung lediglich einen Befall der Wirbelsäule. Die Überlebenszeiten wurden in einer Tabelle 9 aufbereitet. Patienten mit nur 1 Wirbelsäulenmetastase zeigten dabei eine längere geschätzte mittlere Überlebenszeit als Patienten mit 2
Wirbelsäulenmetastasen. Diese wiederum zeigten eine längere mittlere Überlebenszeit als Patienten mit 3 oder mehr Wirbelsäulenmetastasen.
Tabelle 9: Überlebenszeiten aller untersuchten Patienten (n= 23), die in den Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm von 1994 bis 2010 mittels Spondylodese bei
Plasmozytombefall der Wirbelsäule operativ versorgt wurden, bezogen auf spinale Knochenmetastasen. Da über die Hälfte der Patienten mit zwei spinalen Metastasen zensiert wurden, konnte das 95%-Konfidenzintervall sowie der Standardfehler des Medians nicht angegeben werden.
a: Die Schätzung ist auf die längste Überlebenszeit begrenzt, wenn sie zensiert ist.
Anzahl spinaler Metastasen
Mittlere Überlebenszeit (Monate) a
Median (Monate)
Schätzer Standardfehler
95%-Konfidenzintervall
Schätzer Standardfehler
95%-Konfidenzintervall Untere
Grenze
Obere Grenze
Untere Grenze
Obere Grenze
eine 107,3 26,3 55,8 158,8 140,0 97,6 0,0 331,2
zwei 97,8 20,8 57,0 138,7 . . . .
drei oder mehr 79,7 15,7 49,0 110,4 93,0 29,3 35,6 150,4
Gesamt 102,3 15,6 71,7 133,0 123,0 37,6 49,4 196,6
3.2.4 Viszerale Metastasen
Bei keinem Patienten zeigten sich viszerale Metastasen. Es wurde daher auf eine Bestimmung der Überlebenszeit in Abhängigkeit der Anzahl der viszeralen Metastasen verzichtet.
3.2.5 Primärtumor
Aufgrund der Einschlusskriterien der Studie hatten alle Patienten ein Plasmozytom als Primärtumor, welches im Vorfeld histologisch gesichert werden konnte. Sie wurden daher der Kategorie „andere Entitäten“ zugeordnet. Auf eine Bestimmung der Überlebenszeit in Abhängigkeit der Tumorentität wurde daher ebenfalls verzichtet.
