der Metastasierung*

N } Lab.med. 13: 429-432 (1989)

viPathobiochemie der Metastasierung*

:

| Pathobiochemistry of Metastasis

V. Schirrmacher

i .· Institut für Immunologie und Genetik, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg Zusammenfassung:

• Es ist eine Tatsache, daß zur Zeit in der Labordiagnostik maligner Erkrankungen keine eindeutigen Marker exi- stieren, die eine Prognose des metastatischen Phänotyps bzw. des Metastasierungsverhaltens eines Tumors

; erlauben. Dennoch gibt es eine Vielzahl von sehr typischen zellulären Veränderungen, die zum metastatl·

ji- sehen Phänotyp beitragen. Die Hoffnung ist daher berechtigt, daß der kombinierte Einsatz von sehr spezifl·

| sehen Reagenzien, wie Lektinen, monoklonalen Antikörpern und in Zukunft auch vermehrt spezifischen DNA Proben, die Identifizierung von besonders malignen Zellen in Gewebsproben erleichtern wird.

Schlüsselwörter:

Metastasierungsfähigkeit - Differenzierungsantigene - Degradationsenzyme - Invasionskapazität - Zellmo- l tilität — Lektinbindung

\ . Summary:

In summarizing, it must be stated that there are äs yet no safe markers for the diagnosis in the clinical Labo- ratory of malignant cells expressing a metastatic phenotype to predict the metastatic potential of a tumor sample. Nevertheless there are a number of quite typical cellular changes seen in well defined animal tumor models which occur when tumor cells show increased malignancy. It is therefore a hope that in future the combined use of very specific reagents such äs lectins, monoclonal antibodies and DNA probes might facill·

täte the Identification of highly malignant cell populations in tissue samples.

Keywords:

; Metastatic phenotype and potential - differentiation. antigens — degradation enzymes - invasion capacity -

• cell motility - lectin binding properties Die eigentliche Bösartigkeit von Krebserkrankungen be- steht in der Ablösung einzelner Zellen von einer lokal wachsenden Geschwulst und deren Disseminierung ver- mittels Lymph- und Blutgefäßen in den gesamten Orga- nismus, was zur Ausbildung von Tochtergeschwülsten im regionalen Umfeld oder an entfernten Stellen - häufig auch in lebenswichtigen Organen, wie Leber, Lunge oder Gehirn - führen kann. Die Metastasierungsfähigkeit von Tumoren stellt das Hauptproblem in der Therapie von Krebserkrankungen dar und ist eine enorme Herausforde- rung für den behandelnden Onkologen. Die Dimension dieses Problemes ergibt sich aus der Tatsache, daß trotz enormer Fortschritte in den konventionellen Behand- lungsformen wie Chirurgie, Chemotherapie, Strahlenthe- rapie und Hormontherapie noch immer über 160000 Krebstote pro Jahr allein in der Bundesrepublik zu bekla- gen sind.

Läßt sich bei der Labordiagnostik maligner Erkrankungen die Malignität eines Tumors, die im wesentlichen auf sei- ner Metastasierungsfähigkeit basiert, vorhersagen? Gibt es inzwischen Unterscheidungskriterien, Marker, an de- nen bösartige von gutartigen Tumorzellen unterschieden werden können? Weches sind die zellbiologischen und pathobiochemischen Mechanismen der Metastasenbil- dung? Auf diese schwierigen Fragen, die leider nicht ein- deutig beantwortet werden können, soll im folgenden eingegangen werden. Bevor auf Ergebnisse aus der expe- rimentellen Metastasenforschung eingegangen wird, soll auf einige wichtige klinische Aspekte hingewiesen wer- den.

Die Malignität einzelner Krebserkrankungen kann sehr unterschiedlich sein und wird offenbar von dem Gewebs-'

* Vortrag auf dem Kongreß für Laboratoriumsmedizin, Frankfurt 30. 5.-2.6. 1989.

typ, aus dem der entsprechende Krebs hervorgegangen ist, beeinflußt. So verringert beispielsweise Lippenkrebs in den Jahren nach seiner Diagnose die Lebenserwar- tung nur unbedeutend, während ein Karzinom aus der Speiseröhre fast immer binnen kurzem zum Tode führt.

Weiterhin ist für die Überlebenschancen eines Patienten entscheidend, wie stark ein Karzinom zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Metastasen gebildet hat. Aus Studien beim Dickdarmkrebs geht beispielsweise hervor, daß bei Tumoren, die noch auf die Darmwand begrenzt waren, nach Operation keine Verkürzung der Lebenserwartung der betroffenen Patienten eintrat. Hatte der Tumor dage- gen bereits Lymphknoten in der Umgebung befallen, be- saß nur noch ein Drittel der Patienten eine normale Le- benserwartung, während bei Metastasen in entfernten Organen die Chancen, mehr als 5 Jahre zu überleben, äu- ßerst ungünstig lagen.

Die Ausbreitungswege eines bösartigen Tumors seien am Beispiel des Melanoms, eines pigmentierten Hauttu- mors, kurz skizziert. Die Ausbreitung kann damit begin- nen, daß Zellen von einem Primärtumor, beispielsweise am Unterarm, IR· ein Lymphgefäß eindringen und mit dem Lymphstrom zum nächsten Lymphknoten gelangen.

Dort können die Tumorzellen in ein Blutgefäß übertreten und mit dem Blutstrom über das Herz in andere Körper- teile transportiert werden, wo sie Tochtergeschwülste bil- den. Metastasen vom Melanom treten vor allem im Ge- hirn, in der Lunge, der Leber und, bei betroffenen Frauen, in den Eierstöcken auf.

Trotz der Tatsache, daß sich der Metastasierungsvorgang als ein äußerst komplexer Vorgang darstellt, läßt sich sein Ablauf doch in Teilschritten zerlegen, die wie eine Kaskade - sowohl in zeitlicher wie auch in räumlicher Hinsicht - abläuft. Wichtige Teilschritte bei der Metasta- sierung sind: 1. Das lokale invasive Wachstum, 2. das Ab- Lab.med. 13: 429 (1989) 429

lösen von Einzelzellen oder Zellklumpen vom Primär- tumor, 3. das Eindringen in Blutgefäße oder lymphati- sche Gefäße, 4. das Überleben in der Zirkulation und das Anheften in Kapillargefäßen innerer Organe, 5. die Extra- vasation, das Wiederaustreten aus den Gefäßen, 6. die Resistenz gegen körpereigene Abwehrmechanismen, 7.

die Fähigkeit zum Auswachsen in Abhängigkeit von der Mikroumgebung innerer Organe und 8. die Entwicklung eventueller Resistenzen gegen körpereigene Abwehrme- chanismen wie auch gegen Chemotherapeutika oder Be- strahlung.

Der Prozeß der Metastasierung läuft also in Teilschritten, sequentiell, ab. Dies erklärt sich u. a. daraus, daß sich der Metastasierung eine Reihe von Barrieren entgegenstel- len. Barrieren sind z. B. die Basalmembranen der ver- schiedenen Gewebe, insbesondere der Blutgefäße oder auch das körpereigene Abwehrsystem, das eigentlich überall und zu jedem Zeitpunkt potentiell eine weitere Ausbreitung verhindern kann. Eine weitere Ursache für den schrittweisen Verlauf der Ausbreitung mag in dem Fehlen bestimmter Tumorzelleigenschaften zu sehen sein, die Voraussetzung für eine weitere Ausbreitung sind. Erst wenn geeignete Tumorzellvarianten entstanden sind, kann der Prozeß der Tumorprogression fortschrei- ten. Es ist heute wahrscheinlich, daß nicht jede einzelne Tumorzelle in der Lage ist, den gesamten Prozeß der Me- tastasierung von Anfang bis Ende zu durchlaufen, son- dern daß während des Prozesses Subpopulationen neue Fähigkeiten entwickeln, einzelne Teilschritte der metas- tatischen Kaskade zu durchlaufen. Über die zellulären Ei- genschaften, die die Fähigkeit zur Metastasierung vermit- teln und damit gutartige von bösartigen Tumoren unter- scheiden, wird z. Z. intensiv in den verschiedensten Mo- dellsystemen geforscht und es sind eine Vielzahl von Fak- toren bekannt geworden, die alle eine gewisse Bedeu- tung für den Gesamtprozeß besitzen. Bis heute ist aller- dings kein einzelner Faktor gefunden worden, der allein ausschlaggebend für den Gesamtprozeß wäre.

Einige der Faktoren von potentieller Bedeutung für Meta- stasenbildung sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Sie unterscheiden zwischen Eigenschaften der Tumorzellen und Eigenschaften, die vom Wirtsorganismus stammen oder von diesem mit beeinflußt werden. Als Tumorzellfak- toren mit potentieller Bedeutung für Metastasierungsfä- higkeit sind anzusehen: Die Wachstumsrate, Tumorzell- oberflächen-Eigenschaften (die mit Zell-Zel(-Wechselwir- kungen und Zell-Substrat-Wechselwirkungen sowie mit Signalempfang, Übermittlung und Reaktion zu tun ha- ben), dann Ablösungs- und Adhäsionseigenschaften, wei- ter Migrationseigenschaften und die Fähigkeit zur Defor- mierbarkeit. Ferner gehören hierzu die Fähigkeit von Tu- morzellen, mit Hilfe von Degradationsenzymen das sie umgebende Gewebe so vorzubereiten, daß es für eine In- vasion zugänglich wird. Weiter unten sind komplexere Phänomene aufgeführt, die sowohl vom Tumor wie auch vom Wirtsorganismus abhängen, wie z. B. Angiogenese, Bildung einer fibrösen Barriere, immunologische Ab- wehrvorgänge und Tumor-„lmmune Escape"-Mechanis-/

men.

Die Analyse des komplexen Prozesses der Metastasenbil- dung Wurde durch die Etablierung von Tier-Tumor Model- len mit Varianten-Zellinien, die sich in ihrer Metastasie- rungsfähigkeit unterscheiden, erleichtert. In Tabelle 2 sind einige Beispiele derartiger Tier-Tumor Modelle auf- geführt sowie die Methoden der Isolierung der entspre- chenden Subpopulationen und die Hauptorte der Meta- stasenbildung. Besonders intensiv untersucht wurden

das B16 Melanom, das 3LL Lewis Lung Karzinom und das von uns in Heidelberg intensiv studierte EB/ESb Lym- phom-Modell. Kürzlich wurden die verschiedenen Aspekte des metastatischen Phänotyps, wie sie aus ca.

60 Publikationen, die sich allein mit dem B16 Melanom der Maus beschäftigen, hervorgehen, zusammengefaßt.

B16 Melanom Ausgangslinie und selektierte metastati- sche Subpopulationen wurden nach solchen Eigenschaf- ten wie z. B. Enzymproduktion, synthetischen Aktivitäten, Zelloberflächeneigenschaften, Adhäsionseigenschaften, Wachstumsraten, Drogenresistenz, Zytoskeletteigenschaf- ten, immunologische Eigenschaften, Invasionseigen- schaften etc. untersucht (Tabelle 3). Von den 84 unter- suchten Eigenschaften waren 53 positiv mit der Fähigkeit der entsprechenden Zeilinien zur Organkolonisation nach intravenöser Injektion bzw. zur Metastasierungsfähigkeit nach lokaler Applikation korreliert. 16 Eigenschaften zeig-

Tab. 1: Faktoren von potentieller Bedeutung für Metastasebil- dung

Eigenschaften des Tumors Wirts 1. Wachstumsrate und mechanischer Druck + - 2. Tumorzell-Oberflächeneigenschaften + - 3. Adhäsionseigenschaften + - 4. Migrationsfähigkeit und Deformierbarkeit + - 5. Lytische Enzyme + + 6. Angiogenese + + 7. Anti-Tumor-lmmunreaktionen - + 8. Tumor-Immune Escape und

Resistenz-Phänomene + +

Tab. 2: Beispiele von Tumormodellen mit Subpopulationen un- terschiedlicher Metastasierungseigenschaften

Spezies Tumor Sub-

population Haupt-Metasta- sierungsorgan

Maus B16 Melanom Klone Lunge

Organ-selekt. Varianten Ovarien, Hirn Immunoresist. Varianten

Invasionsselektiert

. l Lunge, Lymph- f knoten Lectin resistent l

Ratte / Huhn

Mensch

3LL Lungen- karzinom Mamma- karzinom UV2237Fibro- sarkom MDAY-D2 undiff. · Eb/ESb Lymphom Eb/ESb Lymphom Eb/ES Lymphom - SV3T3 Sarkom ARG-1-RT7 Hepatokarzinom AL.2Lymphom Adenoka rzinom

Lungen selektiert Klone, H-2 Variante

.Klone Lectin resistent, immunoselektiert CTL resistent

Plastic anhärent

Leber, Milz selektiert

Klone

Ascites

Lunge Lunge

Lunge

Leber, Lunge Leber, Lunge, Milz Leber, Niere, Wirbelsäule Leber, Milz

Leber

Leber Lunge

430 Lab.med. 13: 430 (1989)

ten eine negative Korrelation und 15 keine Korrelation.

Diese Daten vermitteln einen Überblick über die enorme Heterogenität von Tumoreigenschaften sogar innerhalb eines bestimmten Tumortyps und zeigen eine Vielzahl von ultrastrukturellen, biochemischen und funktionellen Unterschieden in verschiedenen Subpopulationen eines Tumors auf. Derartige Befunde lassen es als wahrschein- lich erscheinen, daß mehr als 1 Gen für die zellulären Ei- genschaften, die zum metastatischen Phänotyp beitra-.

gen, verantwortlich zu sein scheint. Selbst die Expression eines einzelnen pleiotropisch wirkenden Gens erscheint unwahrscheinlich zur Erklärung einer so breiten Vielfalt von Veränderungen. In Tabelle 4 sind einige der Beobach- tungen zusammengefaßt, die wir in dem EB/ESb Lym- phom-Modell-System in mehr als 10 Jahren Forschung gemacht haben. Unterschiede zwischen der niedrig me- tastatischen Ausgangslinie Eb und der hochmetastati- schen Variante ESb wurden beispielsweise auf der chro- mosomanen Ebene ausgemacht, auf der eine Zunahme von Brüchen, Translokationen, Verlusten und Duplikatio- nen einzelner Banden nachweisbar war. Weitere wichtige Unterschiede wurden auf der Zelloberfläche nachgewie- sen, wo vor allem Veränderungen an Zuckerresten von Glykoproteinen und Glykolipiden nachgewiesen wurden.

Derartige Veränderungen wurden mit Hilfe pflanzlicher Lektine sowie durch unterschiedliches Bindungsverhalten an Hepatozyten sichtbar gemacht. Hepatozyten besitzen ebenfalls Lektin-Rezeptoren mit einer Spezifität für Carbo- hydrate, insbesondere für terminale Galaktose und N- Acetylgalaktosamin. Derartige terminale Zuckerkonfigura- tionen wurden in freier Form lediglich auf der metastati- schen Variante ESb vorgefunden und führten zur sponta- nen Rosettenbildung mit den Leberzellen - ein Phäno- men, das die präferentielle Besiedlung des Organs Leber in diesem Tumormodell mit erklären könnte. Schließlich wurden in diesem Tumormodell auch Unterschiede in der Expression von Differenzierungs-Antigenen beobach-

Tab. 3: Genotypische und Phänotypische Unterschiede zwischen hoch- und niedrigmetastatischen Tumorlinien:

B16 Melanomsystem

Charakteristikum niedrig hoch metastatisch A. Chromosomen

B. Zell-Oberflächen Karbohydrate

C. Immunologische Eigenschaften

D. Zytoskelett-Eigen- schaften und Zell-Motilität

E. Invasionskapazität in vitro F. ECM Degradation G. Zelt-Oberflächen

Eigenschaften

Ähnliche Chromosomen-Banden-Muster Zunahme von Sialinsäure, speziell bei bestimmten Glykokonjugaten Ähnliche Lektin-Bindung

Zunahme von Sialyltransferasen und Glykosidasen

Bildung größerer Aggregate mit Lymphozyten Erhöhung der Prokoagulant-Aktivität und der Induktion von Immun-Suppression Ähnliche NK-Zell Sensitivität

Reduzierte Motilität

Abnahme der Zytoskelett-Organisation Reduziertes Ausbreiten auf Plastik mehr focale Kontaktstellen

Zunahme der Invasion in Typ IV Kollagen Zunahme der Invasion von Nuclepore Ritern Zunahme der Degradation von Kollagen IV und von Heparansulfat

Zunahme der Laminin-Bindungsstellen Zunahme von Glykoprotein met-72

Niedrigeres Cholesterin/Phospholipid.-Verhältnis der Zellmembranen

tet, was die Frage nach einem möglichen Zusammen- hang zwischen metastatischem Phänotyp und Differen- zierungszustand der Zelle aufwirft. Im Unterschied zur Ausgangslymphomlinie Eb konnte gezeigt werden, daß die Spontanvariante ESb naben lymphoiden Differenzie- rungsmarkern auch zusätzlich Zelloberflächenmarker, die charakteristisch für Makrophagen sind, aufweisen. Hier seien zum einen das Mac-1 Antigen, ferner Histokompati- bilitäts-Antigene der Klasse 2 und Expression der inva- rianten Kette sowie eine starke Expression von Fc- Gamma Rezeptoren erwähnt. Diese Befunde legen die Vermutung nahe, daß es sich bei der Variante ESb um das Produkt einer Fusion zwischen der Ausgangslinie und einem Wirtsmakrophagen handeln könnte, was durch in vitro Fusionsexperimente untermauert werden konnte. Die metastatische Variante ESb hat auch in ihren Adhäsionseigenschaften, ihrer Invasivität in vitro, in ihrer Sekretion von Proteasen sowie in ihrem chemotaktischen Verhalten gewisse Ähnlichkeiten mit Makrophagen. Die hbchmetastatische Zellinie ESb zeigte weiterhin eine Zu- nahme in der Expression von Zelloberflächen - Mikro- villi und ein stark erhöhtes Shedding von Zellmembran- vesikeln -, wichtige Beobachtungen, die auch in anderen Tumormodellen gemacht wurden. Die Zellen zeigten fer- ner im Elektronenmikroskop häufig eine Polarisierung, was auf eine erhöhte Zellmotilität hinweist. Erhöhte Zell- motilität und die Bildung von pseudopodienähnlichen Ausläufern scheint auch eine wichtige Voraussetzung für invasives Wachstum zu sein. Die metastatische Variante Tab. 4: Genotypische und Phänotypische Unterschiede zwischen hoch- und niedrigmetastatischen Tumorlinien:

Eb/ESb Lymphom-Modell

Charakteristikum Eb Progression ESb A. Chromosomen

B. Zell-Oberflächen Karbohydrate

C. Immunologische Eigenschaften

D. Zell-Oberflächen Differenzierungs- antigene

E. Mikrovilli und Zell-Motilität F. Invasionskapazität

in vitro

G. ECM Degradation

Zunahme von Brüchen, Translokationen Deletionen und Duplikationen in bestimmten Chromosomen

Veränderungen der Lektin-Bindung Zunahme der Bindung an Hepatozyten Veränderungen in Glykosyltransferasen und in Glykosidasen

Veränderung der Tumorantigene TATA, -> TATA2

Zunahme der Resistenz gegen NK-Zytotoxizität Zunahme der Fähigkeit zur Bindung von TATA" Immune Escape Varianten

Wechsel vonThyM+, Ly1~, Ly2,3+ zuThylT, Ly1+, Ly2,3~

Zysätzliche Expression von Makrophagen- Markern auf ESb

Zunahme der Expression von Mikrovilli Zunahme des Sheddings von Membranvesikeln Zunahme der Zell-Motilität

Zunahme der Invasion in Lungengewebe Zunahme der Invasion in embryonale Gehirnzell- Aggregate

Zunahme der Invasion in Blutgefäß-Endothelzell Monblayer

Zunahme der Invasion in Matrigel, Kollagengel und Fibringel

Zunahme der Degradation von extrazellulärer Matrix (ECM)

Zunahme der Expression und Sekretion von Plas- minogen-aktivator Urokinase (u-Pa) und von Heparanase

Lab.med. 13: 431 (1989) 431

ESb zeigte eine deutlich erhöhte ßindungs- und Inva- sionsfähigkeit in verschiedene Gewebssubstrate, wie z. B.

normales Lungengewebe, embryonale Hirnzellaggregate, Blutgefäß-Endothelzell-Monolayer, Fibringele, Kollagen- gele und Matrixgel. Auch zeigten die malignen Zellen eine erhöhte Fähigkeit zur Degradation extrazellulärer Matrix, wobei vor allem 2 Enzymsysteme von großer Be- deutung waren, nämlich ein Plasminogenaktivator vom Urokinasetyp und eine Endoglykosidase, die in der Lage war, Heparansulfal-Seitenketten von in der Matrix einge- betteten Proteoglykanen abzuspalten.

In jüngster Zeit hat sich das Interesse mehr auf die Ana- lyse der genetischen Basis der Heterogenität des metas- tatischen Potentials verlagert, wobei molekularbiologi- sche Techniken wie z. B. DNA Transfektion, Analyse von Subtraktions-Bibliotheken, Klonierung von relevanten Se- quenzen etc., benutzt wurden. Einige dieser Experimente vermitteln den Eindruck, daß eventuell nur eines oder wenige sog. Metastasengene existieren könnten, die in der Lage seien, den metastatischen Phänotyp hervorzuru- fen. Viele derartiger Untersuchungen wurden allerdings mit Zellinien durchgeführt, die bereits immortalisiert oder sogar tumorigen waren, so daß ein Zusammenspiel zwischen dem transfizierten Gen mit bestimmten bereits vorhandenen aktivierten Genen sehr wahrscheinlich er- scheint.

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Anschrift der Verfasser:

Prof. Dr. V. Schirrmacher

Deutsches Krebsforschungszentrum Im IMeuenheimer Feld 280

6900 Heidelberg 1

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VERLAG

KIRCHHEIM

Lab.med. 13: 433-436 (1989)

Paul Ehrlich -

Forscher für das Leben*

Paul Ehrlich - Scientist for the Life

E. Bäumler

Einleitung

An Hand einer kleinen Lebensgeschichte Paul Ehrlichs wird versucht, jene Gebiete kurz aufzuzeigen, in denen Ehrlichs Ideen noch weit in die heutige Medizin hinein- wirken. Das betrifft nicht nur die Chemotherapie, Krebs- forschung und Immunologie, sondern auch Hämatologie,

Neurohistologie, Biochemie und Pharmakologie.

Ehrlichs unvergänglichster Beitrag zur Medizin ist das Salvarsan. Er hat es geschaffen, nicht entdeckt, denn in der Natur gab es keine Vorbilder dafür.

Mit dem Salvarsan hat Ehrlich nicht einfach in die Schatz- kammer der Natur gegriffen, sondern er hat zum ersten- mal ein „Drug Design" entwickelt auf der Grundlage ei- ner rationalen Vorstellung. Ehrlich war nämlich alles an- dere als ein blindwütiger, besessener Herumprobiere r, zu dem die Jagd nach der „Magic bullit" vielleicht passen mag. Ehrlich hat unter der Zauberkugel ja nicht die von ihm entwickelten Medikamente verstanden, auch nicht das Salvarsan, sondern die Antikörper.

Wenn man die Frage stellt, welche der Forschungsergeb- nisse Paul Ehrlichs am stärksten in die Medizin von heute hineinreichen, dann wird man sicher die immunologi- schen Arbeiten - für die Ehrlich den Nobelpreis erhielt - und die chemotherapeutischen an erster Stelle nennen.

Die anderen dürfen jedoch nicht unterschlagen werden.

Faszination durch Farbstoffe

Es sind die Farbstoffe, die mit Leben und Studien des jun- gen Ehrlich am stärksten verknüpft sind. Ehrlich ist am 14. März 1854 in Strehlen in Schlesien in einem deutsch- jüdischen Elternhaus auf die Welt gekommen.

Durch seinen Vetter Carl Weigert, den berühmten Patholo- gen, kommt Ehrlich schon als Jugendlicher mit den Farb- stoffen in Berührung.

Nach dem Abitur beginnfEhrlich sein Studium in Breslau und kehrt nach einigen Semestern in Straßburg dorthin wieder zurück.

Ehrlich selbst wird die Chemie immer als ein Fach seiner eigentlichen Begabung empfinden. Besonders fasziniert ihn ein Schriftchen über Bleivergiftungen von Emil Heu- bel. Dieser berichtet, daß sich das Blei im Gewebe be- stimmter Organe ganz unterschiedlich speichert. Der Benzolkern mit seinen Seitenketten und all die anderen Formen stehen stets bildhaft und räumlich vor meinen Augen, meint Ehrlich. Sein Denken kreist um die Farb- stoffe und ihre so unterschiedliche Bindung an die Zel- len. „Ehrlich färbt am längsten", witzelten einst die Kom- militonen in Straßburg, sie tun es auch in Breslau. In Breslau besteht Paul Ehrlich sein Examen im Winterseme- ster 1877/78. Seine Dissertation reicht er im Juni 1878 in Leipzig ein. Sie heißt wie könnte es anders sein: Bei- träge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung.

* Festvortrag auf dem Kongreß für Laboratoriumsmedizin in Frankfurt am 30. 5. 1989

In einem kleinen Labor...

Auch an der Charite, wo er noch 1878 eine Anstellung als externer Assistent findet, unternimmt Ehrlich vorwiegend Farbstoff-Versuche. In Ehrlichs winzigem Charite-Labor stehen bald Flaschen mit Anilin- und Teer-Farbstoffen, vom Fuchsin bis zum Bismarck-Braun und dem Methyl- violett, mit dessen Hilfe Ehrlich in seiner Studienzeit die Mastzellen entdeckt hat. Einer der Farbstoff-Lieferanten war der Berliner Vertreter einer chemischen Firma. Von ihm erhält der Forscher die neuesten Farbstoffe und die Empfehlung, er möge die Reimannsche „Färberzeitung"

abonnieren, um jeweils das Neueste auf diesem Gebiet kennenzulernen.

Ehrlich erforschte an der Charite die Morphologie des Blutes. Mit Hilfe verschiedener Farbstoffe klassifizierte er die weißen Blutzellen und machte sie unterscheidbar, je nachdem wie sich die Granulozyten anfärben.

Neben den Leukozyten beschreibt Ehrlich zum erstenmal die Lymphozyten, die in der heutigen Immunologie eine so große Rolle spielen. Die moderne Einteilung der ver- schiedenen Arten von Leukämie basiert auf diesen mit Farbstoffen erzielten Forschungen Ehrlichs. Er beschreibt auch zum erstenmal die aplastische Anämie.

Mit Hilfe des Methylenblaus versucht Ehrlich, die biologi- schen Vorgänge in der Zelle zu entschleiern. Er hält diese Form der Färbung, die Vitalfärbung für besonders aussa- gekräftig. Methylenblau besitzt eine ausgesprochene Af- finität für Nervenzellen. Ehrlich erprobt es deshalb auch gegen Neuralgien und gegen Malaria-Parasiten. Er begibt sich damit - lange vor dem Salvarsan - auf das Feld der experimentellen Chemotherapie.

Auch die Harnprobe muß erwähnt werden, die Ehrlich in seiner Charite Zeit kreierte. Die erste, 1882, ist die soge- nannte Diazo-Reaktion. Sie wird für viele Jahrzehnte ein wichtiges Mittel bei der Diagnose fieberhafter Erkrankun- gen. Besonders bei der Differentialdiagnose von Typhus, von Fleckfieber, der Masern, Sepsis und der Lymphogra- nulomatose spielt sie eine wesentliche Rolle.

Bei einer zufälligen Untersuchung seines Sputums ent- deckt Ehrlich Tuberkelbazillen. Ehrlich erkennt diesen Er- reger besser als jeder andere. Er hat 1882, nachdem Koch in der Berliner Physiologischen Gesellschaft die Entdek- kung des Erregers bekanntgegeben hat, eine Färbeme- thode entwickelt, die jene Kochs übertraf.

Wie Ehrlich später seinem Vetter berichtet, dem Chemiker Franz Sachs, hat er sich die Krankheit wahrscheinlich in dem „scheußlichen Charite-Labor zugezogen".

Ehrlich reist mit seiner Frau Hedwig, geborene Pinkus, 1888 nach Italien und von dort nach Ägypten, um sich von seiner Krankheit, die ihn offensichtlich nur in leichter Form befallen hat, zu kurieren.

Eine Drei-Zimmer-Wohnung als Forschungsstätte Im Frühjahr 1889 ist Ehrlich wiede.r in Berlin. Eine Rück- kehr an die Charite gibt es nicht. Ehrlichs wissenschaftli- cher Tatendrang ist größer denn je. Deshalb richtet er Lab.med. 13: 433 (1989) 433

sich mit Hilfe seines vermögenden Schwiegervaters kur- zerhand in der Steglitzer Straße ein Privatlabor ein. Sein

„Institut", in dem außer ihm nur sein Labordiener Fritz arbeitet, ist nicht größer als eine normale Drei-Zimmer- Wohnung. Dazu kommt die Küche, die Ehrlich in ein Farb- stoff-Laboratorium verwandelt hat. Das Zubehör ist dürf- tig.

Doch Ehrlich braucht nur, wie er gerne später erzählt, für seine Arbeit einen Bunsenbrenner, Reagenzgläser und Löschpapier, Farbstoffe als Reagenzien nicht zu verges- sen. In dem kleinen Labor beschäftigt sich Ehrlich zu- nächst weiterhin mit Methylenblau und anderen Farbstof- fen. Seine Arbeiten vor seiner Erkrankung, vor allem die Malaria-Behandlung mit Methylenblau, haben ihn eigent- lich schon vor das Tor geführt, hinter dem sich faszinie- rende Perspektiven für die Chemotherapie zeigen.

Die Ära der Immunologie bricht an

Warum verläßt Ehrlich nun plötzlich dieses aussichtsrei- che Gebiet? Es ist die anbrechende große Ära der Immu- nologie, die 1890 durch Kochs Tuberkulin und gleich dar- auf durch die Entdeckung der Antitoxine durch Behring und Kitasato einen unwiderstehlichen Reiz auf Ehrlich ausübt, dessen Temperament sein Kollege August von Wassermann einmal mit Champagner vergleicht, gemes- sen an den zwar hart arbeitenden, aber weniger phanta- sievollen Kollegen im Institut für Infektionskrankheiten.

Kochs Tuberkulin, 1890 auf dem Kongress für Internatio- nale Medizin in Berlin vorgestellt, und Behrings Diphthe- rieserum, beschrieben 1890 in der Deutschen Medizini- schen Wochenschrift, werden die Medizin in den näch- sten Jahren beherrschen.

So fruchtbar die Arbeiten in der Steglitzerstraße sein mö- gen, Ehrlich schließt sein Privatlaboratorium gerne, als Koch ihm die Leitung einer Tuberkulin-Prüfstation im Krankenhaus Moabit überträgt.

Endlich bei Robert Koch

Im Institut für Infektionskrankheiten, in dem ihm Koch dann 1891 einen Arbeitsplatz anbietet, mit der Bemer- kung, hier können Sie machen was Sie wollen, widmet sich Ehrlich seinem immunologischen Werk, das ihn zu den Pionieren dieser Wissenschaft machen wird.

Da ihm bakterielle Gifte nicht in genügender Menge zur Verfügung stehen, benutzt Ehrlich für seine Untersuchun- gen über Toxine pflanzliche Eiweißkörper von hoher Gif- tigkeit: Rizin und Abrin, deren physiologische Wirkung von Rudolf Kobert untersucht wurde.

Bald darauf beweist Ehrlich durch Experimente an Mäu- sen und Kaninchen, daß sich eine antitoxische Immunität auch gegen Pflanzengifte erzielen läßt. Ehrlich weist auch nach, daß sich in den Tieren ein Gegengift, ein Antirizin gebildet hat.

Im Jahr 1897 zeigt Ehrlich, ebenfalls mit Hilfe von Rizin, was er längst vermutet hat, daß sich Gift und Gegengift direkt chemisch beeinflussen.

In dem gleichen Jahr erscheint Ehrlichs grundlegendes Werk ;,Die Wertbemessung des Diphterieheilserums und deren theoretische Grundlagen".

Es bedarf keiner Erörterung schreibt Ehrlich, „daß es für die ganze Diphterie-Heilserum-Frage sowohl vom prak- tisch therapeutischen als auch vom rein wissenschaftli- chen Standpunkt notwendig ist, Sera von genau be- stimmten Werten anzuwenden".

Ehrlich arbeitete die Prüfvorschrift für die Wertbemes- sung des Diphterieserums aus, die im März 1897 vom Staat als verbindlich erklärt wird.

Ehrlichs Vetter Carl Weigert wirkt nun am Senckenberg- Institut in Frankfurt. Die Frankfurter Bürger hätten gerne eine eigene Universität, aber in Berlin reagiert man dar- auf zunächst zurückhaltend. Die alte Marburger Universi- tät müsse genügen, meint die preußische Regierung.

Niemand kann die Frankfurter allerdings daran hindern, dennoch ihre Pläne zu verfolgen. Am besten erscheint es ihnen, möglichst viele wissenschaftliche Institute in die Stadt zu ziehen. So erhält das Projekt, am Main ein Insti- · tut für Serum-Prüfung zu errichten, vielerlei Unterstüt- zung. Vor allem der Ministerialdirektor im preußischen Kultusministerium Althoff und der frühere Oberbürger- meister Adickes, aber auch Behring verwenden sich da- für.

Seit 1894, seit Hoechst sein Diphterieserum herstellt, hat sich der Staat die Prüfung vorbehalten und zuerst bei Koch, dann in Steglitz bei Berlin ein kleines Prüfinstitut eingerichtet, dessen Leitung Ehrlich übertragen wird, der mit seiner Wertbestimmung die Voraussetzung dafür ge- schaffen hat.

Übersiedlung nach Frankfurt

Als ihm das Angebot gemacht wird, nach Frankfurt zu ge- hen, sagt Ehrlich sofort ja. Er kauft in der Frankfurter Westendstraße, Nr. 62 ein Haus. Sein Institut befindet sich in Sachsenhausen in der Sandhofstraße. Der Name des Instituts ist: Königliches Institut für experimentelle Therapie. Dieser Titel enthält ein Programm, denn Ehrlich will sich in Frankfurt nicht auf die Serumprüfung be- schränken. Er befindet sich, als er Berlin verlässt, inmit- ten großer Kontroversen, die seine Seitenkettentheorie entfacht hat. In seinen Frankfurter Jahren entwickelt Ehr- lich seine Seitenkettentheorie unablässig weiter, paßt sie sehr flexibel den neueren biologischen Erkenntnissen an.

Immer stärker stellt er nun den Begriff des Rezeptors her- aus, wobei Ehrlich annimmt, daß manche Zellen einige hundert dieser Rezeptoren an ihrer Oberfläche tragen können, von denen Wirkstoffe gebunden werden. Nur . durch diese Bindung kommt eine Zellreaktion erst zu- · stände. Wo solche Rezeptoren fehlen, kann keine biologi- sche Wirkung eintreten.

Krebsforschung auf breiter Grundlage

Im Herbst 1901 wird dem Institut für experimentelle The- rapie auch eine Krebsabteilung angegliedert.

Aber erst im Frühjahr 1903 kommt die Krebsforschung . richtig in Gang. Ehrlich erhält von dem dänischen Krebs- forscher Carl Olaf Jensen die ersten transplantablen Ge- schwülste von Mäusen. Ehrlich will die Krebsforschung ; auf eine breitere Grundlage stellen. Dabei übertrug er ;

konsequent Methoden der Bakteriologie auf die Untersu- « chung der malignen Prozesse. Ehrlich und sein Mitarbei- ; ter Hugo Apolant registrierten überdies als erste die Um- >

Wandlung eines Karzinoms in ein Sarkom. · Weit in die Zukunft blickte Ehrlich als er 1907 in einem ..

Beitrag für die Wiener Klinische Wochenschrift zum er- stenmal von „abberriernden Keimen" spricht.

Ohne Zweifel ist hier zum erstenmal der Gedanke einer · Tumor-Überwachung angesprochen. Stets betont Ehrlich ·.;

übrigens, daß die eigentlichen Ursachen für die Um- !

Wandlung von normalen in bösartige Zellen nicht, be- · kannt seien. Höchstwahrscheinlich beruhten sie auf zahl- j 434 Lab.med. 13: 434 (1989)

reichen Ursachen. Ehrlich hegte nicht die Hoffnung, das Krebsproblem zu lösen. „Krebs ist zu schwer", sagte er einmal zu einem Kollegen.

Chemische Waffen statt Serumtherapie

Im Jahr 1902 erkennt Ehrlich, daß die Serumtherapie nicht die entscheidende Wende im Kampf gegen die In- fektionen bringt. Sie ist segensreich bei der Diphterie und einigen anderen Infektionen, versagt indessen bei den größeren Erregern, den Parasiten.

Wo die Serumtherapie nicht möglich ist, müssen chemi- sche Waffen geschmiedet werden. „Es muß", sagt Ehr- lich „an die Stelle der Serumtherapie die Chemotherapie treten". Bei seiner Strategie gegen die Parasiten-Heere läßt sich Ehrlich von seiner Seitenkettentheorie leiten.

Ohne zu zögern, verwendet Ehrlich, als er sich der Che- motherapie zuwendet, wiederum die Farbstoffe. Von 1904 an testet er zahlreiche Farbstoffe auf ihre Wirkung gegen Parasiten, und zwar gegen Trypanosomen. Die Wahl fiel auf diesen einzelligen Erreger, weil es seit 1902 ein inter- essantes Modell gibt, um chemotherapeutische Substan- zen zu testen. Der Franzose Alphonse Laveran, der Ent- decker des Malaria-Parasiten, und der Zoologe F. E. P.

Mesnil haben die entsprechende Versuchstechnik entwik- kelt. Sie fanden in weißen Mäusen ein ideales Versuchs- tier für das Studium der schraubenförmigen Erreger, die in Afrika zum Beispiel für die Schlafkrankheit verantwort- lich sind. Wenn man Mäuse mit Trypanosomen infizierte, erkrankten sie und starben - unbehandelt - nach weni- gen Tagen. Die Trypanosomen wurden von Maus zu Maus durch die Übertragung eines Bluttropfens vorge- nommen, der tausende von Parasiten enthielt. Danach verlief die Krankheit nach festem Schema. Der jeweilige Stand der Infektion ließ sich durch Blutuntersuchungen bei den Mäusen sehr einfach ermitteln. Ehrlichs Helfer bei dieser Arbeit ist der japanische Bakteriologe Kiyoshi Shiga.

Die Trypanosomen reagieren sehr empfindlich auf einen Farbstoff, Trypan-Rot genannt, der infizierte Tiere vor dem sicheren Ende zu bewahren vermag. Mesnil und Charles Nicolle schaffen daraufhin einen blauen Farb- stoff, „Trypan-Blau", der eine noch stärkere Wirkung ge- gen Trypanosomen zeigt.

Atoxyl wird umgewandelt

Neben den Farbstoffen interessiert sich Ehrlich auch für arsenige Säure, Laveran hat sie als therapeutisch wirk- sam empfohlen. Auch eine arsenhaltige Verbindung, Ato- xyl, wird von Ehrlich und Shiga in ihrer Wirkung auf Try- panosomen untersucht. Der französiche Chemiker An- toine Bechamp, der sich mit dem Farbstoff Fuchsin be- schäftigt hatte, hat 1863 diese Verbindung mehr oder we- niger zufällig gefunden.

Der Pharmakologe Blumenthal hat die aus Arsen und Anilin zusammengesetzte Substanz pharmakologisch un- tersucht und die Vereinigten Werke in Charlotten bürg ha- ben Atoxyl in den Handel gebracht. Sie wird gegen Pso- riasis und andere Hautkrankheiten verwendet.

Leider waren Ehrlich und Shiga 1902 an einen Trypanoso- men-Stamm geraten, der sich gegen Atoxyl resistent ver- hielt. Aus diesem Grund haben sie zunächst das Atoxyl nicht weiter geprüft.

Doch 1905 berichten zwei Forscher vom Tropeninstitut in Liverpool, Thomas und Breinl, daß Atoxyl durchaus auf Trypanosomen wirkt

Der deutsche Hygieniker Paul Uhlenhuth verwendet Ato- xyl erfolgreich, um eine Spirillen-Infektion der Hühner zu bekämpfen, die sogenannte Hühnerspirillose. Eine be- stimmte Form der Spirochäte, die Spirochäte pallida, ent- puppt sich 1905 als Erreger der Syphillis.

Schaudinn entdeckt den Erreger

Als endlich 1905 der deutsche Protozoen-Forscher Fritz Schaudinn die blassen Spirochäten in syphilitischen Prä- paraten entdeckte, reagierte Ehrlich sehr befriedigt, daß nun endlich eindeutig die Ursache der Syphilis ermittelt war.

Ehrlich und Shiga konzentrierten sich 1905/06 nun auch auf das Atoxyl. Obgleich schon Schaudin auf die bemer- kenswerte Ähnlichkeit zwischen Trypanosomen und Spi- rochäten hinwies, übernimmt Ehrlich keine Versuche, die Wirkung von Atoxyl und seiner Derivate auf Syphilis zu testen. Da es noch kein Tiermodell gab, hätte er das auch nur an Patienten tun können. Darauf aber war man weder im Staatlichen Institut für experimentelle Therapie einge- richtet, noch im Georg-Speyer-Haus.

Dieses Georg-Speyer-Haus ist eine großartige Stiftung von Frau Franziska Speyer. Sie will damit die Erinnerung an ihren verstorbenen Mann wachhalten, den Bankier Ge- org Speyer.

Ehrlich verfügt nun neben seinem staatlichen Institut über ein hervorragend ausgestattetes privates und bald über mehrere ausgezeichnete Chemiker. Mit einem von ihnen, Alfred Bertheim, klärt Ehrlich die wirkliche Kon- struktion der Atoxyl. Sie erlaubt es, eine Reihe von Ab- wandlungen vorzunehmen. Sie erwiesen sich als giftiger als Atoxyl, das zu Schäden am Sehnerven führte und an- dere Nebenwirkungen hervorrief.

Das gewisse Trypanosomenstämme gegen Farbstoffe, aber auch gegen Arsenobenzole schnell resistent werden können, arzneifest sagt Ehrlich, beschäftigt ihn sehr. Er entwickelt eine-umfassende Theorie über die Gründe die- ser ÄrzneiTestigkeit.

Nun soll nicht Verbindung um Verbindung aufgezählt werden, die Ehrlichs Mitarbeiter nach seinen Angaben maßschneiderten. Es genügt festzuhalten, wie zweckge- richtet, rationell nun die Synthesen werden. Die Zeit des Herumprobierens ist vorbei. Nun soll eine strenge Ratio- nalität zu weiteren Verbindungen führen.

Bei dem Präparat 592, das Bertheim im Mai 1909 synthe- tisiert hat, sieht Ehrlichs japanischer Assistent Hata eine starke Wirkung. Bei 606 schließlich zeigt sich, daß ein Durchbruch erzielt worden sein könnte. Bald gibt es hoff- nungsvolle Detail-Ergebnisse im Georg-Speyer-Haus.

Doch Ehrlich läßt zunächst nichts nach außen dringen.

Lediglich die pharmazeutische Abteilung der Farbwerke Hoechst, mit denen das Georg-Speyer-Haus und damit auch Ehrlich seit 1907 einen Vertrag besitzen, erfährt eini- ges davon. Die Chemiker von Hoechst versorgen Ehrlich mit Chemikalien und Zwischenprodukten.

Ein Präparat wird berühmt

Auch gegen die Syphilis wird „606" bald erprobt. In Tier- versuchen, die seit kurzer Zeit möglich waren, zeigt sich eine eindeutige Wirkung.

Langsam, sehr vorsichtig, läßt Ehrlich dann die Erpro- bung anlaufen. Ehrlich wählt jeden Arzt persönlich aus, der das Präparat zu Versuchszwecken erhalten soll. Insge- samt werden 65000 Ampullen kostenlos abgegeben. Ehr- Lab.med. 13: 435 (1989) 435

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lieh geht jeder Nebenwirkung, die ihm gemeldet wird nach und veranlaßt eingehende Untersuchungen.

Im Dezember 1911 erhalten endlich alle Ärzte „606", das Hoechst Salvarsan getauft hat. Man glaubt in jener Zeit noch, mit einer einzigen Injektion auszukommen. Und tat- sächlich erleben die Ärzte immer wieder: Da gibt es Pa- tienten, die oft seit Jahren mit schweren syphilitischen Geschwüren behaftet sind. Ihre inneren Organe und Kno- chen sind angegriffen. Sie sind fast zum Skelett abgema- gert und verfügen kaum noch über Lebenswillen. Und dann bewirkt eine einzige Salvarsaninjektion die Wand- lung: Geschwüre heilen oft innerhalb von Tagen ab, die Knochenschmerzen vergehen ebenso wie die Beschwer- den an inneren Organen.

Doch es gibt auch Rückschritte und es wird offenbar, daß eine einzige Injektion nur in den wenigsten Fällen aus- reicht, um die Infektion zu bannen.

Gelegentlich müssen leichtere Nebenwirkungen verzeich- net werden, selbst wenn alle Anwendungsvorschriften aufs sorgfältigste beachtet wurden.

Hier zeigt sich, Salvarsan ist im Prinzip ungiftig, es kann jedoch nicht ganz seine Abstammung vom Arsen leug- nen. Nicht nur vermeintliche oder tatsächliche Nebenwir- kungen werden dem Salvarsan angelastet. Auch der hohe Preis wird kritisiert. War der Preis wirklich zu hoch?

Er betrug in der ersten Zeit zehn Mark, wobei die Farb- werke fünfzig Prozent an das Georg-Speyer-Haus vom Gewinn abführten.

Der Preis von zehn Mark erscheint aus heutiger Sicht ver- hältnismäßig hoch. Man darf indes nicht die hohen For- schungs- und Entwicklungskosten vergessen. Die Herstel-

lung der Substanz war überdies schwierig, die Abfüllung mußte im Vakuum vorsieh gehen und es dauerte eine ge- raume Zeit bis in Hoechst die Großproduktion einwand- frei beherrscht wurde. Ehrlich erhielt aus den Salvarsan- Gewinnen bis zu seinem Tod etwa sieben Millionen Gold- mark.

Ehrliche Ruf dringt in den Jahren vor dem ersten Welt- krieg in alle Erdteile. Sein Name wird zum Symbol deut- scher Wissenschaft und Forschung.

Der Salvarsan-Krieg

Doch Ehrlichs Weltruhm schützt ihn nicht vor den unab- lässigen Attacken der Salvarsan Gegner. Auch die Farb- werke Hoechst werden angegriffen. Ehrlich ist sehr un- glücklich über diesen „Salvarsan-Krieg".

Paul Ehrlich feierte am 14. März 1914 seinen 60. Geburts- tag. Seine gesundheitliche Verfassung hat sich sehr ver- schlechtert, Geburtstagsfotos zeigen 'einen Greis. Seine Freunde machen sich große Sorgen um ihn.

Trotz seines schlechten Gesundheitszustandes will sich Ehrlich noch einmal mit seinem Freund August von Was- sermann der Krebsforschung widmen. Unversehens ent- wickelte Ehrlich gerade in den letzten Monaten seines Le- bens wieder größere Pläne: „Wenn ich all die Ideen aus- führen will, die ich in meinen Blöcken niedergelegt habe, kann ich noch ein Dutzend Chemiker ein paar Jahre be- schäftig en".

Anfang August 1915 fährt Ehrlich mit seiner Frau in das Sanatorium von Dr. Hugo Pariser nach Bad Homburg. Er hofft dort neue Kräfte zu sammeln. Kurz nach seiner An- kunft erleidet Ehrlich nachts einen Herzanfall. Es kommt zu einer Urämie und zum Koma, aus dem der erst 61 jäh- rige Forscher nicht mehr erwacht. Er stirbt am 20. August 1915.

Ehrlich und die Nachwelt

Ehrlichs Schüler Wilhelm Roehl hat Geist und Methoden Ehrlichs zu Bayer nach Leverkusen verpflanzt, wo in den 20er und 30er Jahren die Tropenmedizin blühte. Man braucht nur an „Germanin" gegen die Schlafkrankheit und „Atebrin" gegen Malaria zu denken.

Alexander Fleming hat 1954 aus Anlaß des 100. Geburts- tages von Ehrlich berichtet, wie sehr ihn die Schöpfung des Salvarsans anspornte, nach anti-bakteriellen.Mitteln zu suchen, die schließlich im Penizillin gipfelten.

In USA hat besonders das immunologische Werk Ehr- lichs viele Wurzeln geschlagen. Der Immunologe David Good, der frühere Chef des Sloan Kettering Instituts in New York, ist der Meinung, daß Ehrlichs Gedanken auf diesem Gebiet noch lange nicht ausgeschöpft seien. Und Lewis Thomas, ehemals Präsident des Sloan Kettering In- stitutes, der mit dem australischen Immunologen Mac- Farlane Burnet die Hypothese von der immunologischen Überwachung bei Krebs aufgestellt hat, sagte einmal, ei- gentlich ginge diese Idee auf Ehrlich zurück. Sie ist nicht die einzige, die weit über Ehrlichs Tod hinaus die Medizin befruchtet hat.

Anschrift des Verfassers:

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XXXVI

Instand-Preis

Der INSTAND-Preis wurde Herrn Prof, Dr. Chr. Trendelenburg Institut für Laboratoriumsmedizin

Städtisches Krankenhaus Frankfurt a. M.-Höchst

zu seinen wissenschaftlichen Tätigkeiten über Labor-EDV- und Expertensysteme in der Laboratoriumsmedizin ver- liehen.

Der Vortrag des Preisträgers anläßlich der Preisverlei- hung am 30. Mai 1989 ist nachfolgend abgedruckt.

Lab.med. 13: 437-441 (1989)

Vom Labor-EDV- zum Expertensystem*

From Laboratory Data Processing System to Expert-System

Chr. Trendelenburg

Institut für Laboratoriumsmedizin, Städtisches Krankenhaus Frankfurt a. M.-Höchst

l. Einleitung

Für die Verleihung des Instand-Preises möchte ich mich sehr herzlich bedanken. Mein Dank gilt auch all denen, die mit Impulsen unterschiedlichster Art, mit Kritik und mit Unterstützung bei den Systementwicklungen meine Arbeit wesentlich beeinflußt haben. Mein aus diesem An- . laß entstandener Beitrag bedarf hinsichtlich des Titels ei- ner initialen Erläuterung. Es handelt sich bei Labor-EDV- und bei wissensbasierten Systemen um zwei durchaus verschiedene Entwicklungen der EDV-Anwendung im Be- reich der Laboratoriumsmedizin, die jede für sich ihren eigenen Stellenwert haben. Hinsichtlich eines Zieles, nämlich des noch zu definierenden Begriffes einer erwei- terten Qualitätskontrolle-nicht nur des Resultates son- dern des Befundes, besteht jedoch eine Weiterentwick- lung, die basierend auf den Erfahrungen mit Labor-EDV- Systemen zur Entwicklung von wissensbasierten Syste- men speziell für unser Fachgebiet - die Laboratoriums- medizin - geführt hat.

7. Definition eines erweiterten Qualitätsbegriffs

Definiert man für das Fach Laboratoriumsmedizin den Begriff Qualität in einem weiterführenden Sinne als die positiven Auswirkungen aller Bemühungen um eine opti- male Befundbereitstellung für den Patienten, so kommen aufbauend auf den üblichen Prinzipien der allseits ver- trauten Qualitätskontrolle zusätzlich so unterschiedliche Aspekte wie der zeitliche Ablauf der Befundübermittlung, die Güte des Übertragungsweges bzw. -prinzips oder die Güte der Befundanordnung und -Präsentation zum Tra- gen. Man kann das auch einfacher so formulieren: ,Ein

* Vortrag anläßlich der Verleihung des INSTAND-Preises 1988, Kongreß für Laboratoriumsmedizin, Frankfurt, 30. 5. 1989

handschriftlich unleserlich geschriebenes, zum Vorwert schon aufgrund pathobiochemischer Voraussetzungen nicht passendes, zu spät oder fehlerhaft übermitteltes Re- sultat führt alle Bemühungen der laborinternen Qualitäts- kontrolle ad absurdum'.

Über die durch die bekannten Methoden der Qualitäts- kontrolle z*u sichernde analytische Qualität hinaus muß demnach zusätzlich eine besondere Prüfqualität zum Tra- gen kommen, mit Hilfe derer es vor allem im Kranken- hauslabor möglich wird, Abnahmefehler, Verwechslun- gen, kurzfristige Performance-Beeinträchtigungen von Geräten, die sich nur auf einzelne Patientenproben aus- wirken, oder nicht absolut sicher ausschließbare Zuord- nungsfehler erkennen zu können, wie dies dem Stations- arzt durch Einbeziehung individuell-klinischer und allge- mein pathobiochemischer Informationen patientenbezo- gen möglich ist.

Auch die Befundungsqualität hat über die reine Anord- nung hinaus eine wesentliche medizinische Dimension.

Hier kommt es darauf an, je nach Kenntnisstand des An- wenders und je nach Komplexität des Befundes bzw. des Befundmusters die optimale medizinische Information in knapper Form mit bereitzustellen, falls erforderlich, Zah- leninformationen zu reduzieren und damit den Aussage- gehalt zu verdichten, eben einen tatsächlichen Befund und nicht nur ein Zahlenresultat zu übermitteln. Ist die gerade definierte Prüfqualität in den Labor-EDV-Syste- men der wesentlichen Hersteller mittlerweile recht gut abgebildet, so läßt sich eine optimale Befundungsquali- tät mit großen Labor-EDV-Systemen häufig gar nicht oder nur sehr mühsam erreichen, so daß hier im Ein- klang mit der laborärztlichen Spezialbefundung der Ein- satz von wissensbasierten Systemen sinnvoll sein oder werden kann, wenn wesentliche Voraussetzungen beach- tet werden.

Lab.med. 13: 437 (1989) 437

2. Entwicklungsaspekte

Auch Entwicklungsaspekte sind den beiden EDV-Anwen- dungen gemeinsam. Aufgrund des Bedarfes starteten entsprechende Eigenentwicklungen in unserem Fachge- biet häufig früh, bevor das industrielle Umfeld geeignet war. Als Beispiel kann man die Bemühungen um die ma- schinenlesbare Probenidentifikation anführen. Eine ähnli- che Entwicklung ist im Bereich der Expertensysteme ab- sehbar. Abgeleitet aus den Erfahrungen mit der Entwick- lungsdynamik anderer PC-Software-Produkte kann in einigen Jahren mit preiswerter, sehr leistungsfähiger Ex- pertensystemsoftware gerechnet werden, die als Stan- dardprodukt in unserem Fachgebiet einsetzbar ist. Hier- aus abzuleiten, daß man mit der Entwicklung labormedi- zinischer wissensbasierter Systeme erst die Entwicklung des industriellen Umfeldes abwarten müßte, ist sicher falsch, da die derzeit verfügbaren Werkzeuge für die Ei- genentwicklung kleinerer Systeme durchaus bereits ge- eignet sind. Auch können wertvolle Erfahrungen hinsicht- lich der Möglichkeiten und hinsichtlich der Verantwort- lichkeit für den Einsatz wissensbasierter Systeme bereits jetzt gesammelt werden. Dies wird Gegenstand des zwei- ten Teiles meines Beitrages sein.

II. Labor-EDV

Zunächst möchte ich jedoch wesentliche Eigenschaften von Labor-EDV-Systemen, die in den letzten Jahren in fast alle Systeme der marktrelevanten Hersteller inte- griert wurden und die durch die patientenbezogene Ar- beitsweise zu einer Qualitätssteigerung im Sinne des ein- gangs definierten erweiterten Qualitätsbegriffes geführt haben, zusammenfassen und darauf aufbauend eine Standortbestimmung für diese EDV-Anwendung in unse- rem Fachgebiet mit Ausblicken auf weitere mögliche Ent- wicklungen geben.

7. Patientenorientierte Arbeitsweise

Viele Stationsärzte schauen hinsichtlich der individuellen Befundqualität auf einen Laborarzt (Abb. 1). Dabei haben Stationsärzte wesentlich mehr patientenbezogene Prüfin- formationen verfügbar, als dies laborintern realisierbar ist. Da Befunde einen erheblichen Einfluß auf die diagno- stische bzw. therapeutische medizinische Qualität haben können und da die psychologische Qualitätsbeurteilung von Seiten der Stationen üblicherweise auf einzelnen Vor- fällen beruht, muß es das Ziel von qualitätsteigernden Prüfverfahren sein, unter Ausnutzung aller dem Labor

Das Klinische 'Interface*

Warum Optimierung ?

Die taegliche Dimension

1. VIELE Staiionsaerzte ———>teIN Laborarzt ...

3. Qualitaetsbeurteilung nach Einzelvorfaellen Ziel: Aktion statt Reaktion

La)

Abb. 1: Befundprüfung: Aktion statt Reaktion 438 Lab.med. 13: 438 (1989)

verfügbarer Informationen frühzeitig entsprechende Ak- tionen zur Überprüfung von Befunden auszulösen, wo dies notwendig ist, anstatt auf Anfragen zu reagieren.

Dieses Ziel kann durch die Verwirklichung grundlegender organisatorischer Prinzipien erreicht werden, wobei die Unterstützung durch ein Labor-EDV-System bei richtiger Konfiguration und richtig eingesetztem Verstärkereffekt für patientenorientierte Prüfverfahren die Realisierung er*

heblich erleichtern kann. Ganz wesentlich in diesem Zu- sammenhang ist die zeitgerechte Anwendung der Prüf- verfahren (Abb. 2).

Das Klinische 'Interface'

Wie Optimieren ?

Werkzeuge zur Optimierung

Fortwaehrend UND parallel durch Labor—EDV:

^Erkennung fertiger Befunde

•^Schnelle vorlaeufige Wertuebermittlung fuer Intensivstationen

•»Erkennung ungewoehnlicher Befundkonstellationen

*Aktionsmechanismus fuer selektierte Befunde

•»Ausgabe fertiger Befunde in kumulativ integriertem Format (auch laborintern!) mit Kommentarfeld

Labor-EDV

Abb. 2: Befundprüfung: EDV-Werkzeuge

Die Erkennung ungewöhnlicher Wertkonstellationen kann unter anderem zum Beispiel durch geeignet konfigurierte Vorwertkontrollen geschehen. Dieses und andere Verfah- ren beruhen generell auf dem kumulierten Befundbe- richt, die Darstellung für den prüfenden Laborarzt sollte auch in diesem Befundformat erfolgen. Durch Anwen- dung statistischer Verfahren, durch vermehrte Inkorpora- tion von Erfahrungswerten, aber auch von pathobioche- mischem Wissen kann sicher noch eine wesentliche Effi- zienzsteigerung unterschiedlichster laborinterner Prüfver- fahren erreicht werden, mit dem Ziel, nur tatsächlich un- passende Resultate anzuzeigen. Praktikabel ist aber auch der Weg, diese Kenngrößen so einzustellen, daß der prü- fende Laborarzt gleichzeitig über relevante krankheitsbe- zogene Veränderungen informiert wird.

2. Standortbestimmung

Hieß es in der Frühphase der Labor-EDV-Entwicklung noch ,Die Labor-EDV muß sich der Labororganisation an- passen und nicht umgekehrt', so hat sich in der Realität häufig gezeigt, daß das Umgekehrte eintrat, teilweise mit schmerzlichen Folgen. Vielleicht sollte man die Forderung so formulieren, daß ein gutes Labor-EDV-System eine medizinisch sinnvolle, gute Labororganisation unterstüt- zen sollte, aber eben nicht jede historisch gewachsene Labororganisation. Sonst wird jedes Projekt wieder zum Pilotprojekt, mit allen damit verbundenen negativen Aus- wirkungen. Mittlerweile zeichnet sich jedoch ab, daß bei allen marktrelevanten Anbietern eine sehr hohe Konfigu- rierbarkeit, die übrigens teilweise den Anwender wieder überfordert, speziell für die Routineanalytik erreicht wurde, so daß auf Dauer kaum pflegbare Spezialpro- granrimierungen soweit wie möglich vermieden werden können.

Noch nicht gilt dies für eigenständige Bereiche innerhalb der Labororganisation, wie Blutdepot oder Mikrobiolo- gie. Im Fall des Blutdepots oder der Mikrobiologie muß

K O D A K

Analysensysteme

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