Archiv "Erwachsene Patienten mit nosokomialer Pneumonie" (20.09.2013)

(1)

KLINISCHE LEITLINIE

Erwachsene Patienten

mit nosokomialer Pneumonie

Epidemiologie, Diagnostik und Therapie

Klaus Dalhoff, Santiago Ewig für die Leitliniengruppe*

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die nosokomiale Pneumonie gehört zu den häufigsten im Rahmen eines Krankenhausaufenthaltes auftretenden Infektionen. In den letzten Jahren haben sich klinisch relevante Änderungen durch die Zunahme multiresistenter Erreger (MRE) ergeben, die eine aktuelle Leit - linie zu diesem Thema notwendig machen.

Methode: Interdisziplinäre S3-Leitlinie auf der Basis einer systematischen Literaturrecherche in PubMed und der Cochrane Library mit Evidenzbewertung und Graduierung nach dem GRADE-System.

Ergebnisse: Es wurden 9 097 Abstracts und 808 Artikel im Volltext gescreent und 22 Einzelempfehlungen verabschie- det. Vor Therapiebeginn wird eine mikrobiologische Dia - gnostik mit Kulturen aus Blut und respiratorischem Mate- rial empfohlen. Bereits bei neuem oder progredientem In- filtrat und zwei der folgenden drei Kriterien sollte die Ver- dachtsdiagnose einer nosokomialen Pneumonie gestellt werden: Leukozyten > 10 000 oder < 4 000/µL, Fieber

> 38,3 °C und/oder purulentes Sekret. Die initial kalkulierte antimikrobielle Therapie sollte unverzüglich begonnen werden und sich an dem lokal vorliegenden Resistenz- muster orientieren, ihre Intensität sollte vom Risiko für In- fektionen mit MRE abhängig gemacht werden. Eine initiale Kombinationstherapie wird bei hohem Risiko für MRE und bei septischem Schock empfohlen. Besonderer Wert wird auf ein stringentes Deeskalationskonzept und die Begren- zung der Therapiedauer auf in der Regel acht Tage gelegt.

Schlussfolgerung: Die Empfehlungen sollen zu einem rationalen Antibiotikaeinsatz beitragen, der bei hoher Effek- tivität gleichzeitig eine unnötige Selektion multiresistenter Erreger vermeidet.

►Zitierweise

Dalhoff K, Ewig S; on behalf of the Guideline Develop- ment Group: Clinical Practice Guideline: Adult patients with nosocomial pneumonia—epidemiology, diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(38): 634–40.

DOI: 10.3238/arztebl.2013.0634

D

ie nosokomiale Pneumonie (hospital-acquired pneumonia, HAP) gehört zu den häufigsten im Rahmen eines Krankenhausaufenthaltes auftretenden Infektionen. Definitionsgemäß tritt sie frühestens 48–72 Stunden nach Hospitalisierung auf. Die Katego- rie „health care associated pneumonia“ (HCAP) als Un- tergruppe der HAP im ambulanten beziehungsweise teilstationären Bereich hat sich in Europa wegen Zwei- feln an der Validität dieser Entität nicht durchgesetzt (1); sie wird in dieser Leitlinie nicht berücksichtigt.

Auch Patienten mit definiertem Immundefizit sind nicht Gegenstand der Leitlinie. Sie weisen ein grund- sätzlich anderes Erregerspektrum auf und benötigen unabhängig vom Ort der Akquisition andere diagnosti- sche und therapeutische Konzepte (2).

Nach den Daten des deutschen Krankenhaus-In- fektions-Surveillance-Systems KISS beträgt die In- zidenz der HAP bei invasiv Beatmeten 5,4/1 000 Be- atmungstage; dies entspricht etwa 15 500 Fällen pro Jahr auf deutschen Intensivstationen (3). Unter Be- rücksichtigung nosokomialer Pneumonien bei nich- tinvasiv beatmeten Patienten und Patienten außer- halb von Intensivstationen ergeben sich insgesamt etwa 40 000 Erkrankungen pro Jahr. Die Letalität auf Intensivstationen beträgt je nach Beatmungsstatus etwa 10–20 % (4), wobei der Anteil der Infektion an der Gesamtsterblichkeit umstritten ist; dennoch besteht kein Zweifel daran, dass die Erfolge der Inten- sivmedizin durch diese Komplikation erheblich be- einträchtigt werden. Dies gilt umso mehr durch die Zunahme multiresistenter Erreger (MRE) (5, 6), die das Risiko einer inadäquaten initialen Therapie erhö- hen (7, 8). Im Hinblick auf das Management und die initiale kalkulierte antimikrobielle Therapie der HAP sollte daher zwischen Patienten mit und ohne Risiko- faktoren für multiresistente Erreger unterschieden werden. Kasten 1 zeigt klinische Risikofaktoren für die Akquisition von MRE, Kasten 2 gibt einen Über- blick über die Erreger der HAP bei Patienten mit und ohne derartige Risikofaktoren. Regional und lokal (auf Klinik- beziehungsweise Abteilungsebene) be- stehen erhebliche Unterschiede hinsichtlich Erreger- spektrum und Resistenzprofil (9), so dass die Kennt- nis der lokalen Situation von entscheidender Bedeu- tung für das Management der HAP ist. Daher sollten

Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein.

Campus Lübeck: Prof. Dr. med. Klaus Dalhoff

Thoraxzentrum Ruhrgebiet, Bochum: Prof. Dr. med. Santiago Ewig

*Autoren der Leitliniengruppe siehe Kasten Acknowledgement

(2)

Bewertung zugrundeliegenden Studien sind in Evidenz tabellen mit Kommentaren zur Bewertung hinterlegt (11). Die Formulierung der Empfehlungen entspricht den Standards der Nationalen Versorgungs- leitlinien (12).

Ergebnisse

Der Empfehlungsteil der Leitlinie gliedert sich in 22 Einzelempfehlungen, von denen zehn zur Diagnostik und zwölf zur antimikrobiellen Therapie Stellung neh- men. Erläuterungen zum Hintergrund einzelner Emp- fehlungen enthält die Langversion (11). Die Kurzversi- on fasst eine Reihe von Empfehlungen in Tabellenform zusammen; zentrale Themen werden im Originaltext wiedergegeben.

Klinische Diagnose, Bildgebung

E1: Wie wird eine HAP klinisch diagnostiziert und welche Differenzialdiagnosen sind zu beachten?

Therapierelevant ist bereits die Verdachtsdiagnose einer HAP, diese soll gestellt werden bei neuem oder progredientem Infiltrat, in Kombination mit zwei von drei weiteren Kriterien:

●

Leukozyten > 10 000 oder < 4 000/µL

●

Fieber > 38,3 °C

●

purulentes Sekret.

Differenzialdiagnostisch sind unter anderem Atelek- tasen, Herzinsuffizienz/Überwässerung, alveoläre Hä- morrhagie, interstitielle Lungenerkrankungen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) und Lungen - arterienembolien abzugrenzen (starke Empfehlung, Evidenz C).

E2: Welche bildgebenden Verfahren sind in der Dia - gnostik der HAP indiziert?

Bei Verdacht auf eine HAP soll eine Thoraxröntgenun- tersuchung möglichst in zwei Ebenen in Standardtech- nik durchgeführt werden. Bei immobilen Patienten

KASTEN 1

Risikofaktoren für Infektionen mit multiresistenten Erregern (MRE)*

●

antimikrobielle Therapie

●

Hospitalisierung > 4 Tage

●

invasive Beatmung > 4–6 Tage

●

Aufenthalt Intensivstation

●

Malnutrition

●

strukturelle Lungenerkrankung

●

bekannte Kolonisation durch multiresistente Erreger

●

Aufnahme aus Langzeitpflegebereichen, chronische Dialyse, Tracheostomaträger, offene Hautwunden

*nach (11)

Institutionen, die Patienten mit HAP behandeln, Da- ten zu Erregern und Resistenz regelmäßig erheben und so aufbereiten, dass sie für Entscheidungen zur kalkulierten Antibiotikatherapie herangezogen werden können. Diese Erhebungen sollten idealerweise auf die bei HAP nachgewiesenen Erreger, mindes- tens aber auf solche, die in Atemwegsmaterialien nachgewiesen wurden, bezogen werden. Darüber hin aus legen die Autoren der Leitlinie Wert darauf, dass bei Bakterien und Pilzen der oropharyngealen Standortflora mit fehlender therapeutischer Relevanz bei nosokomialer Pneumonie auf eine Identifizie- rung auf Speziesebene und auf ein Antibiogramm verzichtet wird, um Fehltherapien zu vermeiden.

Hierzu gehören Enterokokken, Corynebakterien, apathogene Neisserien, α-hämolysierende Strepto- kokken, Koagulase-negative Staphylokokken und Candida spp.

Methodik

Diese Leitlinie löst die bisher einzige im deutschen Sprachraum verfügbare Fassung von 2003 (10) ab. Die Neufassung war aufgrund erheblicher Veränderungen von Epidemiologie, Erregerspektrum und Resistenz dieser Erkrankung erforderlich. Zudem wurden in der Zwischenzeit Studien zu Diagnostik und Therapie pu- bliziert, die für das Management der HAP von Bedeu- tung sind.

Die Leitliniengruppe setzte sich aus Vertretern der beteiligten Fachgesellschaften sowie der AWMF zusammen (Kasten Acknowledgement). Diese repräsen- tieren die Fächer Anästhesiologie, Innere Medizin, Chirurgie, Intensivmedizin, Klinische Infektiologie, Medizinische Mikrobiologie, Hygiene und Pneumolo- gie. Die Erstellung der Leitlinie erfolgte in einem zweistufigen Prozess (eGrafik). Zunächst wurden Fra- gen identifiziert, die für das Management der HAP von zentraler Bedeutung sind. Die systematische Lite- raturrecherche erfolgte in den Datenbanken PubMed und The Cochrane Collaboration. Sie berücksichtigte deutsch- und englischsprachige Originalartikel vom 1. Januar 1990 bis zum 31. Dezember 2009; darüber hinaus wurden Literaturverzeichnisse von Metaanaly- sen und systematischen Reviews durchsucht. Nach dem 31. Dezember 2009 publizierte Studien wurden berücksichtigt, soweit sie nach Einschätzung der Leit- liniengruppe wesentlichen Einfluss auf das Manage- ment der HAP haben; sie sind besonders gekennzeich- net. Die Literatur wurde in mehreren Arbeitsgruppen gesichtet, bewertet und es wurden Empfehlungsent- würfe erstellt. Die Ergebnisse wurden auf zwei Kon- sensuskonferenzen unter Leitung eines Vertreters der AWMF diskutiert und überarbeitet. Sie wurden da- nach in einem nominalen Gruppenprozess angenommen. Die Graduierung der Empfehlungen und die Evi- denzbewertung der herangezogenen Literatur erfolg- ten nach GRADE (Tabelle 1). Dieses Bewertungssys- tem beinhaltet neben der Evidenzqualität auch eine Abwägung von Nutzen und Risiko beziehungsweise Aufwand der vorgeschlagenen Maßnahmen. Die der

(3)

wird eine Röntgenuntersuchung im Liegen durchge- führt (starke Empfehlung, Evidenz C).

Bei therapierefraktären Infiltraten und schwieriger Differenzialdiagnose sollte eine erweiterte bildgebende Diagnostik erwogen werden (schwache Empfehlung, Evidenz C).

E3: Welche Rolle spielen Scores in der Diagnose und Risikobeurteilung der HAP?

Die klinische Diagnose der HAP wird durch die Ver- wendung von Pneumonie-Scores wie dem „clinical pulmonary infection score“ (CPIS) nicht verbessert.

Bei Patienten mit schwerer Sepsis sollen Sepsis-Scores angewandt werden (starke Empfehlung, Evidenz C).

Labordiagnostik, mikrobiologische Diagnostik

Die Empfehlungen zur Labordiagnostik fasst eTabelle 1 zusammen. Entscheidend ist die Untersuchung respirato- rischer Materialien, die vor Einleitung einer antimikrobiellen Therapie entnommen werden sollten. Nach den Ergebnissen einer neueren randomisierten, kontrollierten Studie ist eine nichtinvasive Diagnostik mittels steril ent- nommenem tracheobronchialen Aspirat (TBAS) der in- vasiven, bronchoskopischen Diagnostik mittels broncho- alveolärer Lavage (BAL) gleichwertig (13).

E5: Wann ist die Entnahme von Blutkulturen sinn- voll?

Blutkulturen sollen bei HAP zur Diagnose der bakteri - ämischen Pneumonie entnommen werden. Sie tragen darüber hinaus zur Therapiesteuerung und zur Auf - deckung extrapulmonaler Infektionsquellen bei (starke Empfehlung, Evidenz C).

E7: Welche mikrobiologischen Untersuchungen sol- len aus respiratorischen Materialien durchge- führt werden?

Bei nosokomialer Pneumonie sollen quantitative Kul- turen aus hochwertigen unteren Atemwegsmaterialien wie tracheobronchialem Aspirat oder bronchoalveolä- rer Lavage (BAL) angelegt werden. Die resultieren- den Keimzahlen haben orientierenden Wert und sind nicht als unabhängige Prädiktoren des Vorliegens einer Pneumonie zu betrachten, vielmehr im klinischen Kontext zu interpretieren (starke Empfehlung, Evi- denz B).

Darüber hinaus sollte eine Ausstrichdiagnostik zur Validierung der Probe erfolgen. Die Ergebnisse eines Gram-Präparats haben keinen prädiktiven Wert hinsichtlich der später isolierten Spezies. Dagegen hat ein negatives Gram-Präparat bei nicht antibiotisch vorbe- handelten Patienten einen hohen negativen prädiktiven Wert. Ein Gram-Präparat sollte daher insbesondere an- gefertigt werden, wenn eine antibio tische Therapie nicht indiziert erscheint oder frühzeitig abgesetzt werden soll (schwache Empfehlung, Evidenz B).

E8: Wann ist eine invasive Diagnostik, wann eine nichtinvasive Materialgewinnung vorzuziehen?

Eine invasive ist einer nichtinvasiven Diagnostik bei Ventilator-assoziierter Pneumonie (VAP) nicht überle- gen, so dass die Entscheidung für oder gegen eine invasive Diagnostik in Abhängigkeit von der lokalen Logis- tik, differenzialdiagnostischen Erwägungen, aber auch möglichen therapeutischen Aspekten einer endoskopi- schen Untersuchung getroffen werden soll. Kontraindi- kationen zur Durchführung einer Bronchoskopie mit BAL sind zu beachten (starke Empfehlung, Evidenz A).

Antimikrobielle Therapie

Kern des Therapieteils sind die Empfehlungen zur Auswahl der antimikrobiellen Therapie, die nachfol- gend im Einzelnen wiedergegeben sind. Tabelle 2 lis- tet empfohlene Substanzen und Dosierungen auf. Die- se Empfehlungen basieren auf randomisierten Studi- en, die allerdings meist als Äquivalenzstudien mit dem Ziel der Zulassung neuer Substanzen angelegt wurden. Dies bedeutet, dass es in der Regel keine Evi- denz für eine Überlegenheit gibt, insbesondere nicht hinsichtlich harter Endpunkte wie Mortalität; eine va- lide Abschätzung von Effektstärken ist aus demselben Grund nicht möglich (14). Kriterien für den initialen Einsatz einer Kombinationstherapie werden in E14 definiert. Eine randomisierte Studie der Canadian Cri- tical Care Trial Group (15) zeigte ebenso wie eine Metaanalyse (14), dass generell keine Überlegenheit einer Kombinationstherapie der Ventilator-assoziierten Pneumonie gegenüber einer Monotherapie be- KASTEN 2

Erregerspektrum der nosokomialen Pneumonie (hospital-acquired pneu- monia, HAP)*

Patienten ohne Risikofaktoren für multiresistente Erreger (MRE)

●

Enterobacteriaceae – Escherichia coli – Klebsiella spp.

– Enterobacter spp.

●

Haemophilus influenzae

●

Staphylococcus aureus (MSSA)

●

Streptococcus pneumoniae

Patienten mit Risikofaktoren für multiresistente Erreger (MRE) zusätzlich

●

Staphylococcus aureus (MRSA)

●

ESBL-bildende Enterobacteriaceae

●

Pseudomonas aeruginosa

●

Acinetobacter baumannii

●

Stenotrophomonas maltophilia

*nach (11)

MRSA, Methicillin-resistente S. aureus;

MSSA, Methicillin-sensible S. aureus;

ESBL, Extended–Spectrum Betalaktamasen

(4)

steht; die 28-Tage-Mortalität war in den Studienarmen nicht unterschiedlich. Dies begründet die Restriktion einer initialen Kombinationstherapie auf Patienten mit hohem Risiko für MRE oder mit septischem Schock in der Empfehlung E14. Zur Therapiedauer (Tabelle 3) besteht ebenfalls eine gut angelegte randomisierte Studie, auf der die Empfehlung zur Beschränkung der Therapiedauer auf in der Regel acht Tage basiert (16);

Ausnahmen hiervon sind in der Tabelle angegeben.

Hinsichtlich der gezielten Therapie existieren kaum randomisierte Studien mit ausreichenden Patienten- zahlen; eine Ausnahme stellt eine 2012 publizierte Studie zum Vergleich von Linezolid und Vancomycin bei MRSA-Pneumonien dar, die einen Unterschied hinsichtlich des Ansprechens, nicht aber der Mortali- tät ergab (17).

E12: Welche Optionen der kalkulierten Therapie sind bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie ohne erhöhtes Risiko für Infektionen mit multiresis- tenten Erregern (MRE) zu empfehlen?

Bei Patienten ohne erhöhtes Risiko für MRE gehören Cephalosporine der Gruppe 3a, Aminopenicilline/Beta- laktamaseinhibitor, Ertapenem oder die pneumokok- kenwirksamen Fluorchinolone Levofloxacin und Mo- xifloxacin zu den empfohlenen Therapieoptionen. Die Substanzauswahl soll vor dem Hintergrund des lokalen Erregerspektrums und Resistenzprofils getroffen werden (starke Empfehlung, Evidenz C).

E13: Welche Optionen der kalkulierten Therapie sind bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie und erhöhtem Risiko für Infektionen mit multiresis- tenten Erregern (MRE) zu empfehlen?

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für MRE gehören Piperacillin/Tazobactam oder pseudomonaswirksame Carbapeneme beziehungsweise Cephalosporine, initial in Kombination mit einem Aminoglykosid oder einem pseudomonaswirksamen Fluorchinolon, zu den empfohlenen Therapieoptionen. Ceftazidim soll nur in Kombination mit einer besser gegen Staphylococcus aureus wirksamen Substanz eingesetzt werden. Die Substanzauswahl soll vor dem Hintergrund des lokalen Erregerspektrums und Resistenzprofils getroffen werden (starke Empfehlung, Evidenz B).

Bei Verdacht auf eine MRSA-Infektion soll eine ge- genüber MRSA wirksame Substanz hinzugefügt werden (starke Empfehlung, Evidenz B).

E14: Wann soll eine Kombinationstherapie gewählt werden?

Eine initiale Kombinationstherapie soll ausschließ- lich bei Patienten mit erhöhtem Risiko für das Vor- liegen multiresistenter Gram-negativer Erreger sowie bei septischem Schock eingesetzt werden. Nach zwei bis drei Tagen soll die Erfordernis der Kombi- nationstherapie überprüft und bei Nachweis eines empfindlichen Erregers beziehungsweise Stabilisie- rung des Patienten auf eine Monotherapie deeskaliert werden (Kasten 3). Die Substanzauswahl soll vor TABELLE 1

Evidenz und Empfehlungsstärke nach GRADE*

RCT, randomisierte kontrollierte Studie

*nach (11)

Empfehlungsgrad

„soll“ oder „soll nicht“

1 A: starke Empfehlung, hohe Evidenz 1 B: starke Empfehlung,

moderate Evidenz 1 C: starke Empfehlung,

schwache oder sehr schwache Evidenz

„sollte“ oder „sollte nicht“

2 A: schwache Empfehlung, hohe Evidenz 2 B: schwache Empfehlung,

moderate Evidenz 2 C: schwache Empfehlung,

schwache oder sehr schwache Evidenz

„kann“ oder „kann nicht“

3: keine Empfehlung

Abwägung des Nutzens gegen Risiko/Aufwand erwünschte Effekte überwiegen eindeutig Risiken/Zusatzaufwand oder vice versa

erwünschte Effekte überwiegen vermutlich Risiken/Zusatzaufwand oder vice versa

kein ausreichender Anhalt für überwiegenden Nutzen/Risiko der Intervention

Evidenzbewertung

konsistente Evidenz aus RCTs ohne methodische Schwächen oder außergewöhnlich starke Evidenz aus Beobachtungsstudien Evidenz aus RCTs mit methodischen Limitationen oder überzeugende Evidenz aus Beobachtungsstudien Evidenz für wenigstens einen zentralen Ergebnisparameter aus Beobachtungsstudien, Fallserien oder methodisch stark limitierten RCTs

keine Evidenz für Überlegenheit/ Unterlegenheit der Intervention

(5)

dem Hintergrund des lokalen Erregerspektrums und Resistenzprofils getroffen werden (starke Empfeh- lung, Evidenz B).

Empfehlungen zu Therapiebeginn, Deeskalation und Therapiedauer fasst Tabelle 3 zusammen. Besonde- rer Wert wurde auf ein stringentes Deeskalationskon- zept gelegt, um die Antibiotikaexposition und damit den Selektionsdruck auf die körpereigene Flora soweit wie möglich zu begrenzen. Eine Deeskalation der Therapie sollte bereits nach 2–3 Tagen anhand der Ergebnisse der Reevaluation beginnen, sofern eine Stabilisierung eingetreten ist (Kasten 3). Ein Therapieversagen bei HAP ist mit 10–15 % nicht selten. Die Leitlinie empfiehlt ein strukturiertes Konzept zur Abklärung bei Therapieversagen, das in der Regel eine erneute, vorzugsweise bronchoskopi- sche Diagnostik (18) zur Klärung der Ätiologie ein- schließt (eKasten).

Wenige Daten existieren bislang zur Ventilator-assoziierten Tracheobronchitis (VAT) und zur inhalativen Therapie der Ventilator-assoziierter Pneumonien, die im Einzelfall additiv zu einer systemischen Therapie bei Infektionen mit MRE erwogen werden kann. Die folgenden Empfehlungen zu diesem Thema spiegeln die aktuelle Datenlage wieder:

E20: Sollte eine „Ventilator-assoziierte Tracheo- bronchitis“ (VAT) antimikrobiell therapiert werden?

Bei beatmeten Patienten stellt eine VAT möglicherwei- se einen Risikofaktor für die Entwicklung einer Venti- lator-assoziierten Pneumonie (VAP) dar. Eine Antibio- tikatherapie kann nicht empfohlen werden, da hierfür keine ausreichende Evidenz besteht (keine Empfeh- lung, Evidenz C).

In Ausnahmefällen sollte bei Risikopatienten und/

oder Kolonisation mit MRE bei zunehmendem puru- lentem Atemwegssekret oder rezidivierenden Atem- wegsinfektionen eine Antibiotikatherapie erwogen werden (schwache Empfehlung, Evidenz C).

E21: Wann ist eine inhalative antimikrobielle The- rapie der VAP (allein/in Kombination mit sys- temischer Therapie) indiziert?

Eine inhalative Antibiotikatherapie kann derzeit nicht generell empfohlen werden. In ausgewählten Fällen, wie bei multiresistenten Erregern, sollte die Gabe von aerosoliertem Colistin oder Tobramycin zusätzlich zu einer systemischen Antibiotikatherapie erwogen werden (schwache Empfehlung, Evidenz C).

Die abschließende Empfehlung befasst sich mit der gezielten Therapie bei bekanntem Erreger. Detaillierte- re Gesichtspunkte zur Differenzialtherapie sind der Langversion der Leitlinie (11) zu entnehmen. Insbeson- dere bei den multiresistenten Gram-negativen Spezies ist die Auswahl sehr begrenzt und die Studienlage un- befriedigend, so dass empfohlen wird, die Therapie in Zusammenarbeit mit einem Infektiologen/Mikrobiolo- gen zu planen.

TABELLE 2

Kalkulierte antimikrobielle Therapie bei nosokomialer Pneumonie*

*nach (11)

Patienten ohne erhöhtes Risiko für multiresistente Erreger Substanz

Aminopenicillin/Betalaktamaseinhibitor Ampicillin/Sulbactam

Amoxicillin/Clavulansäure oder Cephalosporin Gr. 3a Ceftriaxon

Cefotaxim

oder Carbapenem

Ertapenem

oder Fluorchinolon

Moxifloxacin Levofloxacin

Patienten mit erhöhtem Risiko für multiresistente Erreger Substanz

Pseudomonaswirksames Betalaktam Piperacillin/Tazobactam

oder Cefepim

Ceftazidim

oder Imipenem/Cilastatin

Meropenem Doripenem

plus Fluorchinolon

Ciprofloxacin Levofloxacin

oder Aminoglykosid

Gentamicin

Tobramycin

Amikacin

bei Verdacht auf Methicillin-resistente Staphylococcus aureus

plus Glykopeptid oder Oxazolidinon Vancomycin

Linezolid

Dosierung (pro Tag)

3 × 3 g 3 × 2,2 g

1 × 2 g 3 × 2 g

1 × 1 g

1 × 400 mg 2 × 500 mg

Dosierung (pro Tag)

3–4 × 4,5 g

3 × 2 g 3 × 2 g

3 × 1 g 3 × 1 g 3 × 0,5–1 g

3 × 400 mg 2 × 500 mg

1 × 3–7 mg/kg (Talspiegel < 1 µg/mL) 1 × 3–7 mg/kg (Talspiegel < 1 µg/mL) 1 × 15–20 mg/kg (Talspiegel < 4 µg/mL)

2 × 15 mg/kg

(Talspiegel: 15–20 µg/mL) 2 × 600 mg

(6)

E22: Wie sieht die adäquate gezielte Therapie aus bei Nachweis von Infektionen mit: MRSA – Pseudomonas aeruginosa – Acinetobacter bau- mannii – Stenotrophomonas maltophilia – ESBL-bildenden Enterobakterien – Carbape- nem-resistenten Enterobakterien?

Bei der gezielten Therapie der HAP soll die Sub- stanzauswahl nach den folgenden Kriterien erfolgen:

●

MRSA-Stämme: Geprüfte Antiinfektiva in der Monotherapie sind Vancomycin, Teicoplanin und Linezolid. Bei schwerer Erkrankung stellt die Kombination von Vancomycin mit Rifampicin eine weitere Option dar.

●

Pseudomonas aeruginosa: Ceftazidim, Cefepim, Piperacillin, Doripenem, Imipenem und Merope- nem sowie Ciprofloxacin und Levofloxacin sind wirksame Therapieoptionen. Die Kombination eines pseudomonaswirksamen Betalaktam-Antibio- tikums mit einem Aminoglykosid (Gentamicin, Tobramycin, Amikacin) oder einem pseudomonaswirksamen Fluorchinolon ist im Einzelfall bei schwerer Infektion zu erwägen. Eine Überlegen- heit gegenüber der Monotherapie ist nicht sicher belegt. Bei Resistenz gegenüber allen Standard- substanzen ist eine Therapie mit Colistin indiziert;

eine Kombinationstherapie ist hierbei anzustre- ben, möglichst in Rücksprache mit einem Infek- tiologen/Mikrobiologen.

●

ESBL-Stämme: Carbapeneme sind wirksam. Bei zusätzlicher Resistenz gegen Carbapeneme kommt Colistin zum Einsatz, möglichst in Kom- bination.

●

Stenotrophomonas maltophilia: Bei In-vitro- Empfindlichkeit ist Co-Trimoxazol indiziert. Bei Resistenz gegenüber Co-Trimoxazol soll eine Sensibilitätsprüfung auf Ceftazidim, Moxifloxa- cin, Levofloxacin, Tigezyklin und Ticarcillin/Cla- vulansäure erfolgen und auf eine dieser Substan- zen zurückgegriffen werden. Zuvor ist die klinische Relevanz des Isolates zu prüfen.

●

Acinetobacter spp.: Imipenem oder Meropenem sind am häufigsten wirksam. Bei Panresistenz ist Colistin indiziert, möglichst in Kombination mit einer weiteren in vitro wirksamen Substanz. Tige- zyklin stellt eine zusätzliche Option für die Salvage -Therapie dar.

Die Notwendigkeit einer generellen Kombinationsthe- rapie ist nicht etabliert (starke Empfehlung, Evidenz B).

Ausblick

Die Leitliniengruppe hat auf Empfehlungen zur Prä- vention der nosokomialen Pneumonie verzichtet und verweist auf die diesbezüglich maßgeblichen Richtli- nien des Robert-Koch-Instituts (19). Ein zentrales Thema im Umgang mit nosokomialen Infektionen ist die Vermeidung der Selektion multiresistenter Erre- ger unter Therapie. Die Eindämmung eines übermä- ßigen Antibiotikaeinsatzes gehört daher zu den wich- tigsten Aufgaben. Zunehmend werden auch an deutschen Kliniken Antibiotic-Stewardship-Programme

implementiert, die auf der Basis von Leitlinien wie der hier vorgestellten zu einem rationalen Umgang mit Antiinfektiva beitragen sollen (20). Ziel ist dabei, den Anstieg von Infektionen insbesondere mit Gram- negativen MRE (21) zu bremsen.

Interessenkonflikt

Prof. Dalhoff erhielt Reise- und Übernachtungskosten sowie Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Astra- Zeneca, Bayer Vital, Novartis, Pfizer und MSD. Für das Studienzentrum nahm er Drittmittel an von Cubist, Cigma, Johnson & Johnson sowie Cerexan. Für ein von ihm iniitiertes Forschungsvorhaben erheilt er Gelder von Bayer Vital.

Prof. Ewig erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht 22. 4. 2013, revidierte Fassung angenommen: 13. 6. 2013

LITERATUR

1. Ewig S, Welte T, Chastre J, et al.: Rethinking the concepts of com- munity-acquired and health-care-associated pneumonia. Lancet In- fect Dis 2010; 10: 279–87.

2. Dalhoff K, Marxsen J, Steinhoff J: Pneumonien bei Immunsuppres- sion. Internist 2007; 48: 507–18.

3. Meyer E, Sohr D, Gastmeier P, et al.: New identification of outliers and ventilator-associated pneumonia rates from 2005 to 2007 within the German Nosocomial Infection Surveillance System. J Hosp Infect 2009; 73: 246–52.

TABELLE 3

Empfehlungen zum Therapieablauf (E11, E15–18)*¹

*¹nach (11)

*²invasive Staphylococcus- aureus-Infektion, invasive Aspergillose, im Einzelfall P. aeruginosa-Infektionen Therapiebeginn

vorzeitige Beendigung der Therapie Deeskalation

Therapiedauer

Empfehlung

so früh wie möglich; bei septischem Schock innerhalb einer Stunde bei niedriger Wahrscheinlichkeit einer nosokomialen Pneumonie nach drei Tagen 48–72 Stunden nach Therapiebeginn und Reevaluation von Klinik, Mikrobiologie, Biomarker, Röntgen 8 Tage (Ausnahme: spezielle Ätiologien*²)

GRADE 1B

1B

1A

KASTEN 3

Deeskalation der antimikrobiellen Therapie*

●

Reevaluation nach 2 bis 3 Tagen

●

bei Erregernachweis Deeskalation auf gezielte Monotherapie

●

Voraussetzung: Materialentnahme für Mikrobiologie (BAL, TBAS) vor Thera- piebeginn

●

bei fehlendem Erregernachweis, aber klinischer Besserung/Therapieerfolg De- eskalation in der Regel auf Betalaktam-Monotherapie

BAL, bronchoalveoläre Lavage; TBAS, tracheobronchiales Aspirat *nach (11)

(7)

4. Muscedere JG, Day A, Heyland DK: Mortality, attributable mortality, and clinical events as end points for clinical trials of ventilator-associated pneumonia and hospital-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2010; 51: 120–5.

5. Gatermann S, Kaase M: Nachweis von Carbapenemasen 2010. Epi- demiol Bull 2011: 32: 301–4.

6. Geffers C, Gastmeier P: Nosocomial infections and multidrug resistant organisms – epidemiological data from KISS. Dtsch Arztebl Int 2011; 108: 87–93.

7. Chaudhary M, Shrivastava SM, Varughese L, et al.: Efficacy and safety evaluation of fixed dose combination of cefepime and amikacin in comparison with cefepime alone in treatment of nosocomial pneumonia patients. Curr Clin Pharmacol 2008; 3: 118–22 . 8. Garnacho-Montero J, Sa-Borges M, Sole-Violan J, et al.: Optimal

management therapy for Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia: an observational, multicenter study comparing monotherapy with combination antibiotic therapy. Crit Care Med 2007; 35: 1888–95.

9. Meyer E, Schwab F, Gastmeier P: Nosocomial methicillin resistant Staphylococcus aureus pneumonia – epidemiology and trends ba- sed on data of a network of 586 German ICUs (2005–2009). Eur J Med Res 2010; 15: 514–24.

10. Lorenz J, Bodmann KF, Bauer TT, et al.: Nosocomial pneumonia:

prevention, diagnosis, treatment. Pneumologie 2003; 57: 532–45.

11. Dalhoff K, Abele-Horn M, Andreas S, et al.: Epidemiologie, Diagnos- tik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumo- nie. S-3 Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin, der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie, der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie, der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V. und der Paul-Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie.

www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020–013l_S3_Nosokomiale_

Pneumonie_Epidemiologie_Diagnostik_Therapie_2012–10.pdf.

12. S3-Leitlinie, Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie. www.awmf.org/uploads/

tx_szleitlinien/020–013l_S3_Nosokomiale_Pneumonie_Epidemio logie_Diagnostik_Therapie_2012–10.pdf. Last accessed on 4 July 2013.

13. The Canadian Critical Care Trials Group: A randomized trial of dia gnostic techniques for ventilator-associated pneumonia. N Engl J Med 2006; 355: 2619–30.

14. Aarts MA, Hancock JN, Heyland D, et al.: Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med 2008; 36:

108–17.

15. Heyland DK, Dodek P, Muscedere J, et al.: Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2008; 36: 737–44.

16. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, et al.: Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003; 290: 2588–98.

17. Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, et al.: Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis 2012; 54: 621–9.

18. Wu CL, Yang Die, Wang NY, et al.: Quantitative culture of endotra- cheal aspirates in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia in patients with treatment failure. Chest 2002; 122: 662–8.

19. Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention am Robert Koch-Institut: Prävention der nosokomialen Pneumonie.

Bundesgesundheitsbl 2000; 43: 302–9.

20. Dellit TH, Owens RC, McGowan JE, et al.: Infectious Diseases So- ciety of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America guidelines for developing an institutional program to en- hance antimicrobial stewardship. Clin Infect Dis 2007; 44: 159–77.

21. Canton R, Akóva M, Carmeli Y, et al.: Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe Clin Micro- biol Infect 2012; 18: 413–31.

Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Klaus Dalhoff

Medizinische Klinik III – Pneumologie/Infektiologie Ratzeburger Allee 160

23538 Lübeck klaus.dalhoff@uk-sh.de

ACKNOWLEDGEMENT

An der Erstellung der S3-Leitlinie waren beteiligt

Fachgesellschaften

●

Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin e.V.

●

Deutsche Gesellschaft für Infektiologie e.V.

●

Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie e.V.

●

Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V.

●

Paul-Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie e.V.

●

Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

●

Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin

●

Deutsche Gesellschaft für internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin

●

Deutsche Sepsis Gesellschaft

●

Robert Koch-Institut Autoren

●

Prof. Dr. med. Klaus Dalhoff, Lübeck

●

Prof. Dr. Dr. Marianne Abele-Horn, Würzburg

●

Prof. Dr. med. Stefan Andreas, Immenhausen

●

Prof. Dr. med. Torsten T. Bauer, Berlin

●

Prof. Dr. Heike von Baum, Ulm

●

Prof. Dr. med. Maria Deja, Berlin

●

Prof. Dr. med. Santiago Ewig, Bochum

●

Prof. Dr. med. Petra Gastmeier, Berlin

●

Prof. Dr. med. Sören Gatermann, Bochum

●

Prof. Dr. med. Herwig Gerlach, Berlin

●

Prof. Dr. med. Beatrice Grabein, München

●

Prof. Dr. med. Gert Höffken, Dresden

●

Prof. Dr. med. Winfried Kern, Freiburg

●

Dr. med. Evelyn Kramme, Lübeck

●

Prof. Dr. med. Christoph Lange, Borstel

●

Prof. Dr. med. Joachim Lorenz, Lüdenscheid

●

Prof. Dr. med. Konstantin Mayer, Gießen

●

Prof. Dr. med. Irit Nachtigall, Berlin

●

Prof. Dr. med. Matthias Pletz, Jena

●

Prof. Dr. med. Gernot Rohde, Maastricht

●

Dr. med. Simone Rosseau, Berlin

●

PD Dr. med. Bernhard Schaaf, Dortmund

●

PD Dr. med. Reiner Schaumann, Berlin

●

Dr. med. Dirk Schreiter, Dresden

●

Dr. med. Hartwig Schütte, Berlin

●

Prof. Dr. med. Harald Seifert, Köln

●

PD Dr. Helmut Sitter, Marburg

●

Prof. Dr. med. Claudia Spies, Berlin

●

Prof. Dr. med. Tobias Welte, Hannover

Zitierweise

Dalhoff K, Ewig S; on behalf of the Guideline Development Group: Clinical Practice Guideline: Adult patients with nosocomial pneumonia—epidemiology, diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(38): 634–40.

DOI: 10.3238/arztebl.2013.0634

@

eKasten, eTabelle und eGrafik:

www.aerzteblatt.de/13m0634

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

(8)

eKASTEN

Differenzialdiagnose und Vorgehen bei Therapieversagen*

●

bei korrekter Diagnose

– Infektion mit primär resistentem bakteriellem oder nichtbakteriellem Erreger

– Resistenzentwicklung unter Therapie – Unterdosierung der antimikrobiellen Therapie – Superinfektion mit „neuem“ Erreger

– Einschmelzende/organüberschreitende Infektion (zum Beispiel Lungenabszess, Pleuraempyem) Diese Diagnosen können durch adäquate mikrobiologische Diagnostik beziehungsweise thorakale Bildgebung bestätigt oder ausgeschlossen werden.

●

bei Fehldiagnose der nosokomialen Pneumonie (HAP) – interstitielle Lungenerkrankung (zum Beispiel crypto-

gen organisierende Pneumonie (COP) – medikamenten-induzierte Pneumonitis – kongestive Herzinsuffizienz

– Lungenembolie/Lungeninfarkt – alveoläre Hämorrhagie – Aspirationssyndrom – Atelektase

Die Überprüfung dieser Diagnosen erfordert Echokardio- graphie, Bronchoskopie mit Differenzialzytologie beziehungsweise Angio-CT.

*nach (11)

KLINISCHE LEITLINIE

Erwachsene Patienten

mit nosokomialer Pneumonie

Epidemiologie, Diagnostik und Therapie

Klaus Dalhoff, Santiago Ewig für die Leitliniengruppe

(9)

eTABELLE

Empfehlungen zur Diagnostik der nosokomialen Pneumonie*¹

*¹nach (11)

*²Bronchiektasie, Leberzirrhose, rheumatologische Erkrankungen;

CRP, C-reaktives Protein; PCT, Procalcitonin; TBAS, tracheobronchiales Aspirat; BAL, bronchoalveoläre Lavage Biomarker (CRP, PCT)

Blutkultur

Legionellen-Antigen im Urin respiratorische Kultur (TBAS; BAL) Pilzdiagnostik

Empfehlung eingeschränkt ja

eingeschränkt ja

eingeschränkt

Kommentar

bei Verdacht auf pneumogene Sepsis PCT indiziert Bakteriämie, Aufdeckung extrapulmonaler Foci bei Hinweisen auf nosokomiale Übertragung

quantitative Kultur; Abnahme vor kalkulierter antibiotischer Therapie Hefepilze: keine gezielte Diagnostik; Aspergillus: bei Risikopatienten*²

GRADE 1B 1C 1C 1B 1B

Identifizierung klinischer Fragestellungen Frage: antimikrobielle Therapie

systematische Literaturrecherche 6 178 Treffer

Review durch Fachgesellschaften und Annahme durch die AWMF

Screening der Abstracts 6 178 Abstracts analysiert

Screening der Volltexte 204 Volltexte analysiert

Literaturbewertung/Evidenztabellen 89 Studien zur Evidenzbewertung herangezogen

Entwurf der Empfehlungstexte nach GRADE

Konsensuskonferenz I

Revision des Manuskripts

Konsensuskonferenz II

Finalisierung des Textes mit Delphi-Verfahren

eGRAFIK Algorithmus

der Methodik für die Entwicklung der Leitlinie am Beispiel der antimikrobiellen Therapie