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rastuzumab ist ein sehr aktiver An- tikörper, der die Behandlung von Frauen mit HER2/neu-positivem Mammakarzinom verbessert hat. Jedoch kommt es auch unter dieser Medikation vor, dass die Wirksamkeit im Laufe der Zeit nachlässt. Deshalb ist die Suche nach Alternativen wichtig. Bisher ist Ca- pecitabine bei fortgeschrittenen Mam- makarzinomen in der Second-Line zuge- lassen. Eine internationale, multizentri- sche Phase-III-Studie zeigt nun, dass die zielgerichtete Therapie mit Lapatinib in Kombination mit Capecitabine das Zell- wachstum der Patientinnen, dieunter einer Trastuzumab-halti- gen Therapie progredient ge- worden waren, besser kontrol- liert als Capecitabine allein (1).
Trastuzumab blockiert die Aktivität des HER2/neu-Rezep- tors durch Bindung an den nach außen gerichteten Teil des Re- zeptors. Im Gegensatz dazu bin- det Lapatinib intrazellulär an die ATP-Bindungsstelle von EGFR (ErB-1) und HER2 (ErbB-2) und verhindert so die Phospho- rilierung und Aktivierung. Von März 2004 bis November 2005 wurden 323 Frauen mit fortge- schrittenem Brustkrebs, die auf
vorherige Therapien mit Anthrazyklinen, Taxanen und Trastuzumab nicht mehr an- sprachen, entweder nur mit Capecitabine oder mit der Kombination Capecitabine plus Lapatinib behandelt.Alle diese Pati- entinnen waren HER2/neu-positiv.
Ergebnis: Die Zeit bis zur Progression war unter Lapatinib/Capecitabine fast doppelt so lang wie unter Capecitabine- Monotherapie (36,9 versus 19,7 Wochen);
weniger Frauen entwickelten unter der Kombination Hirnmetastasen (vier ver- sus elf); die Toxizität war in beiden Grup- pen fast gleich, wenn auch in der Lapati- nib-Gruppe etwas häufiger eine milde bis
moderate Diarrhö (58 versus 39 Prozent) und ein Hautausschlag (30 versus 18 Pro- zent) auftrat. Eine toxisch bedingte Ver- ringerung der kardialen Leistung (LVEF) war selten – und wenn reversibel.
Als Wirkstoff, der nicht nur die Tyro- sinkinasen des HER2-Weges, sondern auch die des EGFR-Wegs inhibiert, wur- de auch der Einsatz von Lapatinib bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom getestet. Nach Versagen von Immunthe- rapien zeigte sich, dass – im Vergleich zu einer Hormontherapie – besonders die Patienten, bei denen eine sehr hohe
EGFR-Expression der Tumoren nachge- wiesen werden konnte, von der Lapati- nibtherapie profitierten. Sie hatten ein längeres progressionsfreies und Gesamt- überleben (15,1 versus 10,9 Wochen be- ziehungsweise 46,0 versus 37,9 Wochen) als die Gruppe unter Hormontherapie (2).
Zwei neue Arzneimittel, Sunitinib (Sutent®) und Temsirolimus (CCI-779), zeigen in klinischen Studien Vorteile bei fortgeschrittenen Nierenkarzino- men. Diese gelten als schwer zu be- handelnde Tumorentitäten, für die es kei- ne effektive Chemotherapie gibt. „Die derzeitigen Standardtherapien Inter-
feron-␣beziehungsweise Interleukin-2 führen beide nur zu geringen An- sprechraten und werden von schweren Nebenwirkungen begleitet“, sagte Dr.
Gary Hudes (Fox Chase Cancer Center, Philadelphia). Sunitinib wird oral ver- abreicht, Temsirolimus (ein spezifischer Inhibitor des Signalproteins mTOR) intravenös. Auf verschiedenen Wegen hemmen beide die Angiogenese.
In der ersten Studie erhielten 375 Patienten mit fortgeschrittenem Nieren- karzinom Sunitinib und 375 Interferon-␣ (3). Die meisten Patienten waren bereits
operiert, keiner hatte jedoch eine Che- motherapie erhalten. Es zeigte sich, dass es in der Sunitinibgruppe erst nach 47 Wochen, in der Interferongruppe dage- gen schon nach 25 Wochen zum Progress kam.Außerdem verkleinerte sich die Tu- mormasse bei 25 Prozent der Patienten in der Sunitinib-Gruppe, aber nur bei fünf Prozent unter Interferon. An Ne- benwirkungen von Sunitinib kam es zu Fatigue und Neutropenie. Als Zweit- linientherapie bei fortgeschrittenem Nie- renzellkarzinom wurde Sunitinib bereits im Januar von der Food and Drug Admi-
nistration zugelassen.
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Onkologie
Die Datenlage verdichtet sich
Im Mittelpunkt des 42. Jahrestreffens der American Society of Clinical Oncology in Atlanta stand die zielgerichtete Pharmakotherapie.
Nach der Bindung des, von Tumoren gebilde- ten, Botenstoffs an den Rezeptor endothelialer Zellen kommt es zu einer Rezeptordimeri- sierung und nachfol- gend intrazellulär zu einer Tyrosinkinase- aktivierung. Diese führt zu Zellwachstum, Metastasierung, Gefäßneubildung und Apoptosehemmung.
Tyrosinkinaseinhibitoren hemmen intrazellulär diese vom Tumor initiierte Kaskade.
Abbildung:Schering AG/CA Mehler
In der zweiten, dreiarmigen Studie wurde Temsirolimus bei Nierenkarzi- nompatienten in fortgeschrittenem Sta- dium und mit schlechter Prognose ein- gesetzt (4). 207 Patienten bekamen In- terferon-␣, 209 Temsirolimus und 210 eine Kombination aus beidem – aller- dings jeweils in einer niedrigeren Do- sierung. Die Patienten mit Temsiroli- mus lebten mit elf Monaten am läng- sten, die mit Interferon sieben und mit der Kombination acht Monate.
Als häufigste Nebenwirkung trat eine Asthenie auf. Temsirolimus ist damit das Erste der neuen Medikamente, das eine Verlängerung der Überlebenszeit bei dieser Entität zeigen konnte. Positiv wur- de von den Experten gewertet, dass zwei neue Medikamente für eine bisher schwer zu behandelnde Entität zur Ver- fügung ständen,die eventuell sogar in der Sequenz angewendet werden könnten.
Dauerhaftes Ansprechen bei CML
Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist die zweithäufigste Form der chronischen Leukämien. Sie geht mit ei- ner starken Vermehrung speziell der Granulozyten und ihrer Vorstufen ein- her. Die CML verläuft klassischerweise in drei Krankheitsphasen, der chronisch stabilen Phase, der Akzelerationsphase und der Blastenkrise. Die Übergänge sind gekennzeichnet durch zunehmende Leukozytose. Während des Kongresses wurden überzeugende Langzeitdaten von einem der ersten Vertreter der „tar- geted therapies“ vorgestellt.
Die größte Studie mit dem Tyrosin- kinaseinhibitor Imatinib bei CML zeigt ein ausgesprochen gutes Therapiean- sprechen; nach fünf Jahren Therapie le- ben noch 89 Prozent der Patienten. Die- se Überlebensraten übersteigen alle an- deren jemals bei der CML erreichten und waren im Allgemeinen dauerhaft.
Die IRIS-Studie (International Ran- domized IFN versus STI571), die im Jahre 2000 begann, umfasste 1 106 zu- vor unbehandelte Patienten mit CML.
Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 400 mg Imatinib täglich oder die Standardtherapie ␣-In- terferon/Cytarabin (IFN). Bei der er- sten Analyse, nach sechs Monaten, be-
trugen die Raten von molekularem An- sprechen und komplettem zytogeneti- schen Ansprechen in der Imatinibgrup- pe 63 und 40 Prozent versus zehn und zwei Prozent (IFN) (p < 0,001) (5).
Brian Druker (Oregon) präsentierte jetzt nach fünf Jahren die Daten von den 553 Patienten, die initial mit Imatinib be- handelt worden waren (6). 382 dieser Pa- tienten würden zurzeit immer noch mit Imatinib behandelt. Elf Prozent der Pa- tienten hätten die Therapie wegen einer Progression oder fehlender Wirksamkeit abgebrochen, 5,8 Prozent wegen Neben- wirkungen oder nicht durch die CML ver- ursachten Todesfälle. Bei den Patienten, die fünf Jahre lang Imatinib bekommen hatten, stiegen die Ansprechraten jeweils im Vergleich zum Vorjahr ständig an.
Die Überlebensrate in der Gesamt- gruppe betrug nach fünf Jahren 89,4 Pro- zent; bei Ausschluss der nicht durch CML hervorgerufenen Todesfälle sogar 95,4 Prozent. 93 Prozent der Patienten mit der initialen Imatinibtherapie überlebten oh- ne eine Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise. Bei Patienten, bei denen sich nach zwölf oder 18 Mona- ten eine partielle oder komplette zytoge- netische Remission gezeigt habe, sei das Risiko einer Progression sehr gering.
Nur fünf Prozent der Patienten bra- chen die Therapie wegen schwerer Ne- benwirkungen (Hautrötungen, erhöhter Leberenzymwerte und Flüssigkeitsre- tention) ab. Leichtere Nebenwirkungen waren milde Übelkeit, Diarrhö und Muskelkrämpfe. Die meisten Nebenwir- kungen traten in den ersten beiden Jah- ren auf. Diese guten Ergebnisse führten in der abschließenden Diskussion zu der Überlegung, ob und wann eine Stamm- zelltransplantation bei CML noch zu rechtfertigen sei. Druker und auch sein Diskutant Richard Stone (Boston) sa- hen diese nur noch bei sehr jungen Pati- enten indiziert oder bei Patienten, die bestimmte hämatologische und zytoge- netische Zielparameter nach einer defi- nierten Zeit nicht erreicht hätten.
Die Frage, ob er einen früheren Ein- satz von anderen „targeted therapies“
empfehlen würde, wenn diese zugelas- sen seien, verneinte Druker mit Nach- druck: Es spreche alles dafür, mit Imati- nib zu beginnen, da die IRIS-Studie ge- zeigt habe, dass bei sehr gutem Gesamt- überleben und Verträglichkeit die mei-
sten Patienten lange erfolgreich damit therapiert werden könnten und bisher keine Vergleichsstudien mit anderen Substanzen vorlägen. Zur Frage nach der Dauer der Therapie antwortete er, viele Patienten würden nach einem Ab- setzen von Imatinib wieder progredient.
Yoga verbessert Lebens- qualität während Bestrahlung
Brustkrebspatientinnen, die während der Zeit der Bestrahlung an einem Yoga-Pro- gramm teilnahmen, verbesserten damit ihre körperlichen Fähigkeiten, ihre sozia- len Integrationsfähigkeiten, litten weniger häufig unter Fatigue und Schlafstörungen und verbesserten die Einschätzung ihrer eigenen Gesundheit (7). Das waren die Ergebnisse einer randomisierten Studie mit 61 Brustkrebspatientinnen, die ent- weder während der gesamten Bestrah- lungszeit zweimal wöchentlich an einem Yogakurs teilnahmen oder auf eine ent- sprechende Warteliste kamen. In den Yo- gakursen wurden Atem-, Lockerungs- und Entspannungsübungen, Meditatio- nen und Stretching durchgeführt. Eine Woche nach Beendigung der Radiothera- pie füllten die Frauen einen ausführlichen Fragebogen aus, der verschiedene As- pekte der Lebensqualität abfragte.
Unter Abgleichung mit Faktoren, die auch die Lebensqualität beeinflussen könnten, wie Krebsstadium und Zeit seit der Diagnose, ergab sich, dass die Patien- tinnen des Yogakurses im Vergleich zur Kontrollgruppe eine bessere Lebensqua- lität aufwiesen. Kein Unterschied zeigte sich jedoch zwischen den zwei Gruppen in Bezug auf Depressionen und Ängste.
Das Forscherteam interpretierte den po- sitiven Effekt der Yogatherapie damit, dass dabei sowohl physische als auch emotionale Aspekte angesprochen wer- den. Trotzdem ist eine weitere Studie ge- plant, in der Yoga mit einem allgemeinen Stretchingkurs verglichen werden soll.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(33): A 2149–50 M E D I Z I N R E P O R T
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A2150 Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 103⏐⏐Heft 33⏐⏐18. August 2006
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit3306 abrufbar ist.
Annette Junker
Apothekerin für Klinische und Onkologische Pharmazie
Literatur
1. Geyer CE: Lapatinib added to Capecitabine Improves Treatment of Patients with Advanced Breast Cancer Compared with Capecitabine Alone. Presented at Scientific Special Session. ASCO 2006.
2. Ravaud A, Gardner J, HawkinsR, von der Maase H, Harper N, Rolland F, Audhuy B, Machiels J, El-Hariry I:
e. Tykerb Renal Cell Cancer Study Group and GSK Co- re T: Efficacy of Lapatinib in patients with high tumor EGFR expression: results of a phase III trial in advan- ced renal cell carcinoma (RCC). Proc Am Soc Cl. Oncol 2006; 24: 217s, abstr 4502.
3. Motzer RJ, Hutson TE, Tomcza P, Michaelson MD, Bu- kowski RM, Rixe O, Oudard S, Kim ST, Baum CM, Fig- lin RA: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Baylor Charles A. Sammons Cancer Center, Dallas, TX; Klinika Oncologi Oddzial Chemioterapii, Poznan, Poland; Massachusetts General Hospital, Bo- ston, MA; Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH; Hospital Pitie-Salpetriere, Paria, France; Georges Pompido European Hospital Pitie-Salpetriere, Paris, France; Georges Pompidou European Hospital, Paris, France; Pfizer Inc., La Jolla, CA; UCLA, Los Angeles, CA: Phase III randomized trial of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Proc Am Soc Cli Oncol 2006;
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4. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, Staroslawska E, O´Toole T, Park Y, Moore L:
Fox Chase Cancer Center, Baltimore, MD; Poznan
School of Medicine, Poznan, Poland; Our Lady of Mer- cy Medical Center, Bronx, NY; University of California, Los Angeles, CA; McMaster University, Hamilton, ON, Canada; Lublin Oncological Center, Lublin, Poland;
Wyeth Research, Cambridge, MA: A phase III, rando- mized, 3-arm study of temsirolimus (TEMSR) or inter- feron-alpha (IFN) or the combination of TEMSR + IFN in the treatment of first-line, poor-prognosis patients with advanced renal cel carcinoma. Proc. Am Soc Cli Oncol 2006; 24: 2s, abstr. LBA4.
5. Druker BJ, for the IRIS-(International Randomized IFN vs. STI571-)Study-Group; Oregon Health & Science University, Portland, OR: STI571 (Gleevec/Glivec, ima- tinib) versus interferon (IFN) + cytarabin as initial therapy for patients with CML: results of a randomi- zed study. Proc Am Soc Cli Oncol 2002; 20: abstr. 1.
6. Druker BJ, Guilhot F, O´Brien S, Larson RA: on behalf of the IRIS; HHM/Oregon Health & Science University, Portland, OR; University Hospital La Miletrie, Poitiers, France; University of Newcastle, Newcastle, United Kingdom; University of Chicago, Chicago, IL: Long- term benefits of imatinib (IM) for patients newly dia- gnosed with chronic myelogenous leukemia in chro- nic phase (CML-CP): The 5-year update from the IRIS study. Proc Am Soc Cli Oncol 2006; 24: 338s, abstr.
6506.
7. Cohen L, Chandwani K, Thornton B, Perkins G, Rivera E, Arun B, Raghuram N, Nagendra H: Randomized tri- al of yoga in women with breast cancer undergoing radiation treatment. Proc Am Soc Cli Oncol 2006; 24:
469s, abstr. 8505.
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