D
ie orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Anta- gonisten ist bei vielen Erkrankungen eine hochwirksame Maßnahme, um thromboembolische Komplikationen zu verhindern. Bei diesen Patienten können interventionelle Eingriffe oder Operationen nötig werden, die wegen des Blutungsrisikos nicht un- ter der Gabe von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) durchgeführt werden können. Wenn VKA abgesetzt werden, entsteht insbesondere bei Phenprocoumon wegen der langen Halbwertszeit zwangsläufig eine antikoagulatorische Lücke mit dem Risiko throm- boembolischer Komplikationen. Um dieses Risiko zureduzieren, wird eine überbrückende Behandlung („Bridging“) mit einem Antikoagulans erforderlich, das eine wesentlich kürzere Halbwertzeit hat und so- mit eine verlässliche und kurzfristige Steuerung er- laubt. Das Grundprinzip der überbrückenden Antikoa- gulation ist in der Grafik dargestellt.
Das klassische Konzept für die überbrückende An- tikoagulation vom Verlassen bis zum Wiedererreichen des therapeutischen Bereichs der oralen Antikoagula- tion (OAK) ist die Gabe von unfraktioniertem Heparin (UFH) mit Dosisanpassung anhand der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT). Dies erfordert
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Die orale Antikoagulationstherapie (OAK) mit Vi- tamin-K-Antagonisten verhindert bei vielen Erkrankungen thromboembolische Komplikationen. Um diesen Schutz bei interventionellen oder chirurgischen Eingriffen zu erhalten, ist häufig eine vorübergehende Umstellung auf Antikoagu- lanzien mit kürzerer Halbwertszeit, wie zum Beispiel Hepa- rine, erforderlich (Bridging). In jedem Fall ist bei Patienten mit Indikation zu dauerhafter Antikoagulation das peripro- zedurale Risiko eines Eingriffs größer als bei Patienten mit gleichem Eingriff ohne diese. Methoden: Übersichtsarbeit nach einer selektiven Literaturauswahl und nach Durch- sicht der aktuellen Leitlinien des American College of Chest Physicians. Ergebnisse und Diskussion: Wenngleich eine Zulassung für niedermolekulare Heparine für diese In- dikation nicht besteht, ist deren Verwendung sehr viel bes- ser belegt als der Einsatz von unfraktioniertem Heparin.
Bei der Therapieentscheidung für oder gegen ein periope- ratives Bridging sind das Thromboembolierisiko und das Blutungsrisiko gegeneinander abzuwägen. Es gibt einige Situationen, bei denen eine reduzierte Intensität oder eine Beibehaltung der OAK möglich ist. Nach der aktuellen Studienlage ist Bridging mit niedermolekularem Heparin mindestens so sicher und wirksam wie mit unfraktionier- tem Heparin. Es gibt aber deutliche Vorteile bezüglich Ap- plikation, Nebenwirkungen sowie Steuerbarkeit, und es re- duziert die Hospitalisierungszeit und die Behandlungsko- sten. Dtsch Arztebl 2007; 104(18): A 1237–44.
Schlüsselwörter: orale Antikoagulationstherapie, Vitamin- K-Antagonist, niedermolekulares Heparin, Bridging, Risiko, Empfehlung
SUMMARY
PERIOPERATIVE BRIDGING OF ORAL ANTICOAGULATION THERAPY
Introduction: Oral anticoagulation (OAC) using vitamin K antagonists (VKA) is a highly effective measure to prevent thromboembolic complications. During surgery or other invasive procedures it may, however, be necessary to temporarily discontinue VKA therapy, as it could increase the risk of bleeding during the procedure. In order to sustain the protective effect, temporary substitution (“bridging”) with heparin may be necessary. The periprocedural risk for haemorrhage or thromboembolism is higher in patients with an indication for OAC. Methods:
Selective literature review and taking into account the American College of Chest Physicans’ current guidelines.
Results and Discussion: Even though there is no formal labelling for the use of low molecular weight heparins (LMWH) in this indication, LMWH has been well documen- ted. In planning appropriate perioperative management, patient specific thromboembolic risks must be balanced against the procedural risk for bleeding. In certain in- stances, OAC may be continued during the procedure.
Bridging with LMWH is at least as safe and effective as UFH, and offers substantial advantages. There are however clear advantages in clinical application, side effects and ongoing management, and reduces hospital stay and treat- ment cost. Dtsch Arztebl 2007; 104(18): A 1237–44.
Key words: oral anticoagulation, vitamin K antagonist, low molecular heparin, bridging, risk, recommendation
Medizinische Klinik IV, Max Ratschow-Klinik für Angiologie, Klinikum Darmstadt, Darmstadt: Prof. Dr.
med. Bauersachs Arbeitsbereich Angiologie, Medizinische Klinik III, Universitätsklinik Carl Gustav Carus, Dresden: Prof. Dr. med.
Schellong Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung, Technische Universität München: Prof. Dr.
med. Haas Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin, Universität Münster:
PD Dr. med. Gogarten Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum: Prof.
Dr. med. Riess Abteilung Innere Medizin, St. Marien Hospital Bonn, Bonn:
Prof. Dr. med. Omran
ÜBERSICHTSARBEIT
Überbrückung der oralen Antikoagulation bei
interventionellen Eingriffen
Rupert M. Bauersachs, Sebastian Schellong, Sylvia Haas, Wiebke Gogarten, Hanno Riess, Heyder Omran
häufige, mindestens tägliche Laborkontrollen, um rechtzeitig zu erfassen, wenn der therapeutische INR- Bereich unterschritten wird und die geeignete Dosis des UFH zu titrieren. Da UFH in der Regel intravenös mit Infusionspumpen gegeben wird, bedeutet dies ei- ne zusätzliche, mehrtägige Hospitalisierung, die weit über die für den Eingriff benötigte Zeit hinausreicht.
Dieses traditionelle UFH-Konzept ist mit der von vielen Patienten gewünschten und von den Kostenträ- gern erzwungenen Verkürzung der Krankenhausver- weildauer nicht vereinbar. Man setzt daher seit Mitte der 1990er-Jahre vermehrt niedermolekulare Hepari- ne (NMH) für diesen Zweck ein. Diese können – eine normale Nierenfunktion vorausgesetzt – in therapeuti- scher Dosierung subkutan ohne Laborkontrolle und individuelle Dosisanpassung und daher auch ambu- lant verabreicht werden. Darüber hinaus ist das Risiko der Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ II vermindert. Man kann davon ausgehen, dass in Deutschland mittlerweile die Mehrzahl aller Episoden von überbrückender Antikoagulation mit NMH durch- geführt wird.
Keines der am Markt verfügbaren NMH ist für die Indikation der überbrückenden Antikoagulation expli- zit zugelassen. Es handelt sich daher um die Anwen- dung eines zugelassenen Medikaments in einer nicht zugelassenen Indikation. Die Verwendung von UFH dagegen ist gedeckt durch die allgemeine Zulassung
„zur Prophylaxe und Therapie arterieller und venöser Thrombosen und Embolien“. Diese undifferenzierte Indikationsstellung wurde bereits vor Jahrzehnten formuliert, als zulassungstaugliche Studien noch weitgehend fehlten. Diese Konstellation wirft 2 rechtliche Probleme auf: Zum einen könnte es bei Komplikationen unter NMH (Thromboembolien oder Blutungen) auch bei sachgerechter Anwendung zu haftungsrechtlichen Konsequenzen für den verord- nenden Arzt kommen, weil die Zulassung fehlt. Zum anderen schreibt das SGB-V vor, dass die Verwen- dung zugelassener Medikamente in einer nicht zuge- lassenen Indikation nicht erstattungsfähig ist, wenn es eine alternative zugelassene Medikation gibt.
In dieser Situation halten die Autoren es für geboten, die Studiendaten zur überbrückenden Antikoagulation zusammenzufassen, über die Behandlung des Themas in internationalen Leitlinien zu berichten und Möglich- keiten für das praktische Vorgehen aufzuzeigen.
Thromboembolierisiko ohne Antikoagulation Die häufigsten Gründe für eine langfristige Antikoa- gulation mit VKA sind das Vorhofflimmern, der me- chanische Herzklappenersatz und die venöse Throm- boembolie. Die überbrückende Antikoagulation bei invasiven Eingriffen ist wegen des Thromboembolie- risikos bei Aussetzen der Antikoagulation notwendig.
Dieses Risiko ist nicht nur bei verschiedenen Krank- Schematische Darstellung der Überbrückung einer langfristigen Behandlung mit Vitamin-K -
Antagonisten für einen geplanten Eingriff am Tag „0“ mit unfraktioniertem oder niedermole- kularem Heparin. Nach Absetzen des Vitamin-K-Antagonisten (in Deutschland zumeist Phen- procoumon) etwa eine Woche vor dem geplanten Eingriff kommt es zu einem allmählichen Absinken der INR und des antikoagulatorischen Schutzes. Wird der therapeutische Bereich der oralen Antikoagulation verlassen, so erfolgt eine gerinnungshemmende Überbrückung („Bridging“) durch das unfraktionierte oder niedermolekulare Heparin (grüner Bogen). Der Eingriff selbst wird während einer kurzen Unterbrechung der Heparinbehandlung durchge- führt und – je nach Blutungsrisiko des Eingriffs und patientenindividuellen Bedingungen – nach dem Eingriff wieder fortgesetzt. Postoperativ wird die orale Antikoagulation wieder ein- geleitet und die Überbrückung mit Heparin so lange fortgesetzt, bis wieder ein Schutz durch die orale Antikoagulation sichergestellt ist.
GRAFIK KASTEN 1
Klinische Risikoabschätzung für thromboembolische Ereignisse
H
Hoohheess TThhrroommbbooeemmbboolliieerriissiikkoo
((cciirrccaa 1100 %%//JJaahhrr uunndd mmeehhrr oohhnnee AAnnttiikkooaagguullaattiioonn)) Tiefe Beinvenenthrombose oder Lungenembolie im
zurückliegenden Monat Künstliche Herzklappen
Arterielle Embolie im zurückliegenden Monat Vorhofflimmern mit Z.n. ischämischem Ereignis,
schwerer Herzinsuffizienz, Thrombus im linken Vorhof oder dichten Spontanechos
M
Miittttlleerreess TThhrroommbbooeemmbboolliieerriissiikkoo
((cciirrccaa 44 bbiiss 1100 %%//JJaahhrr oohhnnee AAnnttiikkooaagguullaattiioonn))
Idiopathische tiefe Beinvenenthrombose oder Lungen- embolie innerhalb des ersten Jahres
Vorhofflimmern mit begleitendem Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie oder höheres Lebensalter Bioprothesen (erste 3 Monate)
N
Niieeddrriiggeess TThhrroommbbooeemmbboolliieerriissiikkoo ((uunntteerr 44 %%//JJaahhrr oohhnnee AAnnttiikkooaagguullaattiioonn))
Sekundäre tiefe Beinvenenthrombose oder Lungen- embolie innerhalb des ersten Jahres
Idiopathisches Vorhofflimmern Bioprothesen (nach 3 Monaten)
heiten, sondern auch bei jeder einzelnen unterschied- lich hoch.
Krankheitsbilder, die eine orale Antikoagulation er- fordern, lassen sich anhand des erwarteten Throm- boembolierisikos in solche mit hohem (> 10 % pro Jahr ohne OAK), mittlerem (4 bis 10 % pro Jahr ohne OAK) und niedrigem Risiko (< 4 % pro Jahr ohne OAK) unterteilen. Weitere Faktoren können das Risiko beeinflussen: So erhöht beispielsweise beim Vorhofflimmern eine gleichzeitig bestehende Herzin- suffizienz das Thromboembolierisiko; gleiches gilt für den mechanischen Klappenersatz mit zusätz- lichem Vorhofflimmern. Der zeitliche Abstand zu ei- nem stattgehabten Ereignis äußert sich in der Rezidiv- rate: Innerhalb der ersten Monate nach venöser oder arterieller Thromboembolie ist das Risiko wesentlich höher als im späteren Verlauf. Kasten 1 fasst die klini- sche Risikoeinschätzung für thromboembolische Er- eignisse zusammen.
Bei Erkrankungen mit niedrigem Thromboembolieri- siko ist bei kurzfristig pausierter OAK eine über- brückende Antikoagulation nicht nötig. Hier ist eine dem operativen Eingriff angemessene Standard-Throm- boseprophylaxe ausreichend.
Blutungsrisiko bei verschiedenen Eingriffen Das individuelle Blutungsrisiko eines Patienten hängt sowohl von patientenspezifischen Faktoren ab, zum Beispiel angeborene oder erworbene Hämostasestörun- gen, frühere perioperative Blutungen, Einnahme von Aspirin oder nichtsteroidalen Antirheumatika, als auch von der Art des Eingriffs, zum Beispiel Komplexität des OP-Situs, Möglichkeiten der Blutstillung, Dring- lichkeit des Eingriffs, Erfahrung des Operateurs. Inter- ventionen lassen sich grob unterteilen in solche mit
„hohem“ und „nicht hohem Blutungsrisiko“ (1, 2, 3).
Im Allgemeinen ist das Blutungsrisiko bei kleine- ren Eingriffen gering; dagegen sind große chirurgi- sche Eingriffe mit einem höheren Blutungsrisiko ver- bunden, zum Beispiel Tumorchirurgie (e2), urologi- sche Eingriffe (e3), interventionelle kardiologische Therapie und Herzchirurgie (e4, 4, 5) sowie Extrakti- on mehrerer Zähne beziehungsweise größere oralchir- urgische Eingriffe (6). Gastrointestinale Polypektomi- en wurden als Eingriffe mit nicht hohem Blutungsrisi- ko eingestuft (1, 7); dennoch muss diese allgemeine Einteilung nicht für alle Formen von Polypektomien gelten. Komplikationen bei elektiven minimalinvasi- ven Operationen können unvorhergesehen einen offe- nen Eingriff notwendig machen und zu einem höheren Blutungsrisiko führen. Bei neurochirurgischen Inter- ventionen ist das Blutungsrisiko am höchsten, insbe- sondere wegen der schwerwiegenden Konsequenzen einer Blutung im Operationsgebiet (3). Hüft- und knieendoprothetische Operationen zählen zu den Hochrisikoeingriffen für das Auftreten von venösen Thromboembolien, können aber auch mit einem er- höhten Blutungsrisiko einhergehen (8). Augenchirur- gische Eingriffe ohne retrobulbäre Anästhesie (ausge- nommen komplexe Eingriffe), laparoskopische Chir-
urgie oder Cholezystektomie (7), dermatologische Chirurgie (3) und die meisten zahnärztlichen Eingrif- fe (6, 9) haben kein hohes Blutungsrisiko. In der Oral- chirurgie kann man länger andauernde Blutungen meist durch eine lokale Behandlung oder Gabe eines Antifibrinolytikums, zum Beispiel Tranexamsäure, kontrollieren (9).
Kasten 2 zeigt eine Einteilung des vermuteten Blu- tungsrisikos, wie sie in einem prospektiven Register verwendet wurde (1).
Klinische Daten zum
traditionellen Konzept mit UFH
Für die überbrückende Antikoagulation mit UFH gibt es keine ausreichende Evidenz; 2 sehr kleine, offene Studien mit insgesamt 59 Episoden (Tabelle 1), davon eine Studie aus dem Jahre 1978 bevor die Good Clinical Practice-Standards eingeführt wurden. So-
KASTEN 2
Klinische Risikoeinschätzung für Blutungsereignisse
B
Beeiissppiieellee ffüürr hhoohheess BBlluuttuunnggssrriissiikkoo Herzchirurgie
Operation eines abdominellen Aortenaneurysmas Neurochirurgische Operationen, Laminektomie Komplexe Tumorchirurgie
Transurethrale Prostataresektion Bilateraler Kniegelenkersatz Nieren- und Leberbiopsie
Extensive Oralchirurgie, multiple Zahnextraktionen Interventionelle Kardiologie
B
Beeiissppiieellee ffüürr nniicchhtt hhoohheess BBlluuttuunnggssrriissiikkoo
Laparoskopische Chirurgie oder Cholezystektomie Darmresektion, Hernienoperation, Hämorrhoiden-OP GI-Polypektomie
Abdominelle Hysterektomie, Dilatation und Kürettage Handchirurgie, Karpaltunnel-OP, Fußchirurgie,
Schulterchirurgie Knie- und Hüftgelenkersatz Dermatologische Chirurgie
Schrittmacher- und AICD-Implantation Augenchirurgie (z. B. Katarakt, Trabekulektomie,
Vitreoretinalchirurgie); Komplexe Eingriffe (z. B. Augen- lid, Tränendrüse, Orbitachirurgie) haben höheres Blutungsrisiko
Endarteriektomie
Zahnärztliche Eingriffe (einfache Extraktionen, Mundhy- giene, Prothetik)
Diagnostischer Herzkatheter
Gastrointestinale Endoskopie mit/ohne Biopsie Bronchoskopie mit/ohne Biopsie
Arthroskopie
Biopsie (Prostata, Harnblase, Schilddrüse, Mamma, Lymphknoten, Pankreas, Myokard)
weit aufgrund der begrenzten Fallzahl beurteilbar, er- gab dieses klassische Konzept der überbrückenden Antikoagulation eine Thromboembolierate von unter 1 % (95-%-Konfidenzintervall: 0,0 bis 6,0 %) bei einer Rate von schweren Blutungen von etwa 1,7 % (95-%- Konfidenzintervall: 0,0 bis 9,1 Prozent). Letztere war geringer, wenn man zur Dosisanpassung von UFH ein Nomogramm verwendete.
Kohorten zu NMH als überbrückende Antikoagulation
Bis Ende 2005 wurden über 10 prospektive Kohor- tenstudien mit insgesamt fast 3 000 Patienten publi- ziert, die NMH als überbrückende Antikoagulation er- halten hatten (Tabelle 2). Es befanden sich darunter al- le Indikationen zur dauerhaften Antikoagulation so- wie das gesamte Spektrum von operativen Eingriffen und nicht-chirurgischen Interventionen. Am häufigs- ten waren Patienten mit chronischem Vorhofflimmern vertreten, aber auch mehr als 900 Patienten mit mechanischen Herzklappen wurden erfasst. Man ver- wendete sehr unterschiedliche Dosisregime der ver- schiedenen NMH. Am häufigsten strebte man die volle therapeutische Antikoagulation an. Sie ent- spricht der Dosis, die vom jeweiligen Hersteller zur Akutbehandlung der Beinvenenthrombose oder der Lungenembolie empfohlen wird. Die in diesen Kohor- tenstudien beobachteten Raten thromboembolischer Komplikationen lagen im Bereich zwischen 0 und 4 % und die Raten schwerer – zumeist postoperativer – Blutungen im Bereich zwischen 0,2 und 6,7 %. Die kumulativen Ereignisraten betrugen 0,75 % (95-%- Konfidenzintervall: 0,5 bis 1,1 %) für Thromboembo- lien und 1,6 % (95-%-Konfidenzintervall: 1,2 bis 2,2 %) für schwere Blutungen.
Vergleich von UFH und NMH anhand von Surrogatparametern
2 Studien, eine Kohortenstudie und eine randomi- sierte Studie (4, 10) mit insgesamt mehr als 500 Pati- enten haben die Qualität der überbrückenden Antiko- agulation mit UFH und NMH verglichen. Nimmt man
das Erreichen und Aufrechterhalten des Zielbereichs der Antikoagulation (APTT für UFH, anti-Xa-Spiegel für NMH) als Maß für die Qualität der Antikoagulati- on, sind NMH dem UFH signifikant überlegen: Der Zielbereich wird schneller erreicht und stabiler auf- recht erhalten.
Klinische Vergleichsstudien zwischen UFH und NMH
Zusätzlich zu den genannten gibt es 2 randomisierte Vergleichsstudien mit klinischen Endpunkten (11, 12) (558 Patienten) und 2 Registerstudien über Episoden von überbrückender Antikoagulation mit UFH und NMH (1 388 Episoden) (13, 14). Insgesamt besteht kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von Komplikationen, weder bei den Blutungen noch bei den thromboembolischen Ereignissen. Die Hospitali- sierungsdauer war bei Verwendung von NMH signifi- kant kürzer (Tabelle 3).
Datenlage
Die vorgestellten Daten lassen sich zu folgenden Kern- aussagen zusammenfassen:
Ein a priori festgelegtes Vorgehen zur über- brückenden Antikoagulation hält die Rate an Kompli- kationen niedrig. Dies gilt sowohl für UFH und NMH, als auch für alle Indikationsgebiete von Vitamin-K- Antagonisten und für Eingriffe jeder Art. Insbesonde- re ergeben die derzeit vorliegenden Daten keine signi- fikanten Unterschiede zwischen UFH und NMH.
Während der überbrückenden Antikoagulation und unmittelbar nach dem Eingriff ist das Blutungsri- siko in allen berichteten Kohortenstudien ein häufige- res Problem als das Thromboembolierisiko. Blutungs- komplikationen können wegen der dadurch erforderli- chen Eingriffe ins Gerinnungssystem thromboemboli- sche Ereignisse zur Folge haben.
Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz in Mitral- oder Aortenposition erhalten übereinstim- mend für alle NMH die sogenannte volle therapeuti- sche Dosis. Sie entspricht der vom jeweiligen Herstel- ler für die Akutbehandlung der venösen Thromboem-
APTT: Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit; KI: Konfidenzintervall TABELLE 1
Studienübersicht zur perioperativen Bridging-Therapie mit unfraktioniertem Heparin
Studie Indikation für Operation n Dosis Ereignisse
Bridging Thrombo- Blutungen Blutungen Blutungen
embolie gesamt schwer nicht
schwer
Katholi (23) mechanische 13 x große, 39 APTT-gesteuert 0 3 1 2
Herzklappen 13 x kleine Chirurgie > 1,5–2 x
Mehra (10) nicht Oralchirurgie 20 Bolus 80 IE/kg 0 2 0 2
spezifiziert i.v., dann 18 IE/
kg/h i.v., danach APTT-gesteuert
Gesamt 59 0 5 (8,5 %) 1 (1,7 %) 4 (6,8 %)
KI 0,0–6,0 KI 3,0–19,0 KI 0,0–9,1 KI 1,9–16,4
VTE, venöse Thromboembolie; KI, Konfidenzintervall TABELLE 2
Studienübersicht zur perioperativen Bridging-Therapie mit niedermolekularem Heparin (körpergewichtsadaptiert, s.c.)
Studie Indikation für Operation Patienten Ergebnisse
Bridging Thrombo- Blutungen Blutungen Blutungen
embolien gesamt schwer nicht schwer
Spandorfer Mechan. Herzklappen Verschiedene große 20 0 3 1 2
(24) Vorhofflimmern chirurgische Eingriffe Hyperkoagulation
Galla (e25) Mechan. Herzklappen Nichtkardiale Chirurgie 60 0 3 k.A. k.A.
Johnson (26) Mechan. Herzklappen Große Chirurgie inkl. 143 0 19 2 17
Vorhofflimmern Herzchirurgie VTE
Apoplex
Ferreira (27) Mechan. Herzklappen Große Chirurgie 82 0 9 1 8
Herzkatheter Minimal inv. Chir.
Omran (28) Mechan. Herzklappen Aorten- u. Mitral- 362 0 29 1 28
Vorhofflimmern klappenersatz
Dunn (29) VTE Nicht spezifiziert 260 4 k.A. 9 k.A.
Vorhofflimmern
Turpie (e30) Mechan. Herzklappen Elektive Chirurgie 174 1 k.A. 4 k.A.
Invasive Verfahren
Hammer- Vorhofflimmern Operationen mit hoher 200 0 19 0 19
stingl (31) Mechan. Herzklappen (n = 34) u. niedriger (n = 166) Blutungsgefahr
Tinmouth Vorhofflimmern Herzkatheter 24 0 2 0 2
(e32) Mechan. Herzklappen Zahnextraktionen
VTE Biopsien
Wilson (e33) Mechan. Herzklappen Große Chirurgie 47 2 2 0 2
Vorhofflimmern Endoskopien
VTE Dentalchirurgie
Herzinsuffizienz Biopsien
Kovacs (34) Mechan. Herzklappen Herzkatheter 224 8 k.A. 15 k.A.
Vorhofflimmern Urol. Chirurgie Dentalchirurgie Orthopädie Endoskopie
Douketis (1) Mechan. Herzklappen Operationen mit hohem 650 2 38 6 32
Vorhofflimmern (n = 108) und niedrigem Embolischer Insult (n = 542) Blutungsrisiko
Baudo (e35) VTE Große Chirurgie n = 68 394 2 9 4 5
Vorhofflimmern kleine Chirurgie n = 409 25 Klappen- und Bypass-
chirurgie
Dil. Kardiomyopathie Apoplex
Halbritter Venöse Thrombo- Kathetereingriffe, 286 3 k.A. 5 k.A.
(17) embolie Schrittmacherimplanta-
Vorhofflimmern tionen, Endoskopien, All- Mechan. Herzklappen gemeinchirurgie, Ortho- pädische Chirurgie, Kar- diovaskuläre Chirurgie
Gesamt 2 951 22 (0,75 %) 133 (4,5 %) 48 (1,6 %) 115 (3,9 %)
KI 0,5–1,1 KI 1,2–2,2 KI 3,0–5,0
bolie empfohlenen Dosierung. Ob die Applikation einmal oder zweimal täglich erfolgen sollte, ist unge- klärt. Im Gegensatz zu Klappen älterer Bauweise (Ku- gel-Käfig-Prothesen) könnte bei Patienten mit moder- neren Klappen in Aortenposition, die einen Sinusrhyth- mus und keine Herzinsuffizienz haben, auch eine halbtherapeutische Dosis ausreichend sein; dies legen erste Registerdaten nahe (13).
Für die überbrückende Antikoagulation mit NMH bei Patienten mit Vorhofflimmern und bei Patienten nach venöser Thromboembolie besteht keine Überein- kunft in der Wahl des Dosisregimes. Die meisten Da- ten liegen für die Verabreichung der vollen therapeuti- schen Dosis vor. Es gibt allerdings Hinweise, dass die halbe therapeutische Dosis genauso effektiv ist.
Bisher hat man den optimalen Zeitpunkt für die letzte Dosis NMH vor dem Eingriff nicht systematisch untersucht. Diese Frage betrifft nicht nur das ein- griffsbedingte Blutungsrisiko, sondern auch die rückenmarknahe Anästhesie. Die meisten Daten be- ziehen sich auf ein Dosisregime, bei dem NMH 24 h vor dem Eingriff zuletzt gegeben wurde. Diese Verfahrensweise scheint das Risiko einer thrombo- embolischen Komplikation auch bei Trägern von Kunstklappen nicht zu erhöhen und dem Problem der rückenmarknahen Anästhesie am ehesten Rechnung zu tragen.
Leitlinien
Die aktuellen Leitlinien des American College of Chest Physicians (15) (www.chestnet.org/education/
guidelines/currentGuidelines) zur überbrückenden Antikoagulation beziehen sich auf Warfarin, das eine wesentlich kürzere Halbwertszeit als Phenprocoumon hat. Man kann 3 Risikoklassen für thromboemboli- sche Ereignisse differenzieren, vergleichbar mit der in
Kasten 1 zusammengefassten Einteilung. Bei Patien- ten mit hohem Risiko soll Warfarin 4 Tage vor ei- nem geplanten Eingriff abgesetzt werden. Sobald die INR abfällt, wird unfraktionertes oder niedermoleku- lares Heparin gegeben (15). Nach dem Eingriff wird die Bridging-Therapie bis zum Erreichen einer INR von 2,0 bis 3,0 überlappend fortgeführt. In dieser Leit- linie verwendet man UFH und NMH zur überbrücken- den Antikoagulation gleichwertig.
In Europa liegen Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaft zur Bridging-Therapie bei Patienten mit Vorhofflimmern und Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz vor (www.escardio.org/knowledge/
guidelines, 2001). Die gemeinsamen Leitlinien der europäischen und amerikanischen kardiologischen Fachgesellschaften (www.guideline.gov; www.circu lationaha.org) empfehlen die überbrückende Antiko- agulation für Patienten mit Vorhofflimmern, wenn die Unterbrechung der Antikoagulation länger als 7 Tage andauert, was in den meisten Fällen zutrifft. NMH und UFH werden gleichermaßen empfohlen und die Heparindosis wird nicht spezifiziert.
Fazit für die Praxis
Bei Patienten mit dauerhafter Antikoagulation ist das periprozedurale Risiko eines invasiven Eingriffs (Blutung und Thromboembolie) höher als bei Patien- ten ohne dauerhafte Antikoagulation. Diese Tatsache ist unabhängig von den Modalitäten der überbrücken- den Antikoagulation und muss mit dem Patienten im Aufklärungsgespräch besprochen werden.
In den zitierten aktuellen Leitlinien werden we- gen fehlender aussagekräftiger, direkter Vergleichs- studien NMH und UFH gleichermaßen empfohlen.
Allerdings ist – entgegen der derzeitigen Zulassungs- situation – die Verwendung von NMH zur über- TABELLE 3
Vergleichsstudien zwischen UFH (i.v., APTT-kontrolliert) und NMH (s.c., körpergewichtsadaptiert) als Bridging-Therapie
Studie Patienten Ergebnisse
Montalescot (10) Herzklappenchirurgie Tag 2: 87 % der NMH-Pat. waren im ther. Bereich, nur 9 % UFH: n = 106; NMH: n = 102 der UFH-Pat. hatten eine therap. PTT
Beh.-Ende: 19 % der NMH-Pat. waren überantikoaguliert vs.
62 % der UFH-Pat.; 2 schwere Blutungen in jeder Gruppe Stellbrink (11) Vorhofflimmern: n = 496 Endpunkt Mortalität, schwere Blutungen, Embolien: 2,8 %
NMH vs. 4,8 % UFH
Omran (22) Vorhofflimmern, Herz- Zeit bis Erreichen effektiver Antikoagulation signifikant klappenersatz oder beides: kürzer unter NMH; Anteil der Tage mit effektiver Antikoagu-
n = 68 lation unter NMH signifikant höher
Spyropoulos 1 077 Patienten unter Lang- Dauer der Hospitalisierung kürzer in der NMH-Gruppe;
(e11) zeittherapie mit Vit.-K- Inzidenz unerwünschter Ereignisse gleich Antagonisten
Spyropoulos 246 Patienten mit NMH genauso wirksam und sicher wie UFH, aber unter
(14) künstlichen Herzklappen NMH kürzere Hospitalisierungsdauer
Fanikos (12) 63 Patienten vorgesehen für NMH genauso effektiv und sicher wie UFH, aber unter Herzklappenersatz (NMH: NMH kürzere Hospitalisierungsdauer
n = 29, UFH = 34)
brückenden Antikoagulation mit einer vielfach größe- ren Patientenzahl bedeutend besser belegt als die Ver- wendung von UFH.
Soweit eine derartig unterschiedliche Datenlage einen Vergleich überhaupt gestattet, muss davon ausge- gangen werden, dass die überbrückende Antikoagulati- on mit NMH mindestens so sicher und wirksam ist wie mit UFH. Dies gilt für alle Grunderkrankungen, die ei- ne Antikoagulation mit VKA erfordern, und für Proze- duren, die eine Unterbrechung und Überbrückung der oralen Antikoagulation notwendig machen.
In diesem Zusammenhang muss auch erwähnt werden, dass bei vielen Eingriffen die Antikoagulati- on mit VKA nicht vollständig unterbrochen werden muss. Dies betrifft die meisten dermatologischen und zahnärztlichen Eingriffe, sofern es sich nicht um kie- ferorthopädische Operationen handelt, sowie viele au- genärztliche Eingriffe am vorderen Augenabschnitt.
Unabhängig vom Zulassungsstatus soll bei der überbrückenden Antikoagulation Folgendes beachtet werden:
– Nutzenabwägung des Eingriffs gegen die Risiken der Umstellung in der Antikoagulation (Blutung, thromboembolisches Ereignis)
– Einbeziehung des Patienten in die Risiko-Nut- zen-Abwägung (Aufklärung)
– explizite Festlegung der zu verwendenden Dosis unter Beachtung der Datenlage.
Alle genannten Punkte sind ebenso bedeutsam, wenn sich ein Arzt für die überbrückende Antikoagula- tion mit UFH entscheidet. Bei NMH muss die vermin- derte Ausscheidung bei Niereninsuffizienz berück- sichtigt werden.
UFH und NMH haben sich in der praktischen An- wendung bewährt. Um in dieser Indikation als Stan- dard zu gelten, fehlt beim UFH jedoch der hierfür ge- forderte umfangreiche wissenschaftliche Beleg und für NMH die jahrzehntelange Anwendungserfahrung.
Die Verwendung von NMH anstelle von UFH ist wegen der wesentlich kürzeren Hospitalisierungsdau- er bei Weitem kostengünstiger, was – entsprechend dem generellen Wirtschaftlichkeitsgebot des SGB-V – bei der Erstattung der Arzneimittelkosten des NMH berücksichtigt werden muss.
Diese Übersicht bezieht sich nicht auf die Ver- wendung von NMH zur Antikoagulation von schwan- geren Patientinnen mit mechanischem Herzklappen- ersatz. Diese Patientinnen brauchen eine besondere hämostaseologische Betreuung.
Interessenkonflikt
Prof. Riess erhielt Vortrags-/Beratungshonorare von Herstellern von un- fraktioniertem Heparin, niedermolekularem Heparin und Vitamin-K-Antago- nisten (Braun, GSK, Leo, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis) sowie Stu- dienunterstüzung durch GSK, Leo, Novartis, Sanofi-Aventis.
Prof. Schellong erhielt Votragshonorare von Herstellern von unfraktioniertem Heparin, niedermolekularem Heparin und Vitamin-K-Antagonisten (Braun, GSK, Leo, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis) sowie Studienunterstützung durch die Firmen Pfizer, Sanofi-Aventis, GSK.
Prof. Bauersachs erhielt Vortragshonorare von Herstellern von unfraktionier- tem Heparin, niedermolekularem Heparin und Vitamin-K-Antagonisten (Braun, GSK, Leo, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis) sowie Studienunterstützung durch die Firma Pfizer.
Prof. Omran erhielt Vortragshonorare von GSK, Pfizer, Novartis, Astra Zene- ca, Sanofi-Aventis.
Prof. Haas erhielt Vortragshonorare von Herstellern von unfraktioniertem He- parin und niedermolekularem Heparin (Novartis, GSK, Pfizer, Sanofi-Aventis) sowie Studienunterstützung durch die Firma Sanofi-Aventis.
PD Gogarten erhielt Vortragshonorare von Astra Zeneca, GSK, Organon, Boehringer Ingelheim.
Manuskriptdaten
eingereicht: 1. 6. 2006; revidierte Fassung angenommen: 20. 10. 2006
Danksagung
Das Manuskript entstand aus den Diskussionen der BOAT-Arbeitsgruppe (Bridging Oral Anticoagulation Therapy): Prof. Dr. med. Rupert M. Bauer- sachs, Darmstadt; Prof. Dr. med. Sebastian Schellong, Dresden; Prof. Dr.
med. Sylvia Haas, München; PD Dr. med. Wiebke Gogarten, Münster;
Dr. Christoph Hammerstingl, Bonn; Prof. Dr. med. S. Rübenacker, Langenau;
Dr. med. Fokko de Haan, Solingen; Dr. med. Stephan Eder, Konstanz;
Prof. Dr. med. Hanno Riess, Berlin; PD Dr. med. Michael Spannagl, München;
Prof. Dr. med. Heyder Omran, Bonn
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Rupert M. Bauersachs Medizinische Klinik IV
Max Ratschow-Klinik für Angiologie Klinikum Darmstadt
Heidelberger Landstraße 379 64297 Darmstadt-Eberstadt
E-Mail: Rupert.Bauersachs@klinikum-darmstadt.de
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1807
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REFERIERT
Langzeitergebnisse der PPI-Therapie beim Barrett-Ösophagus
In vielen Leitlinien wird bei der Zylinderzellmetaplasie der Speiseröhre (Barrett-Ösophagus) eine medikamentöse Langzeittherapie mit Protonen- pumpenhemmern (PPI) empfohlen, sogar bei asymptomatischen Patien- ten. Die Autoren berichten über eine prospektive Studie an 188 Patienten mit einem Barrett-Ösophagus, die 1 bis 13 Jahre lang mit PPI therapiert
wurden. Insgesamt konnte man 966 Behandlungsjahre auswerten. Hin- sichtlich der Längsausdehnung der Zylinderzellmetaplasie kam es zu kei- ner Veränderung. 48 % der Patienten entwickelten jedoch Plattenepithel- inseln im Zylinderepithel. Bei 6 Patienten bildete sich eine Dysplasie, 3 Studienteilnehmer erkrankten an einem Adenokarzinom. Somit betrug die Karzinominzidenz 0,31 %. Das primäre Therapieziel, nämlich eine Regression des Barrett-Epithels zu induzieren, wurde nicht erreicht. w Cooper BT et al.: Continous treatment of Barrett's oesophagus patients with proton pump inhibitors up to 13 years: observations on regression and cancer incidence.
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E-Mail: arthur.klatsky @ kp.org
Weniger Leberzirrhose bei Kaffeetrinkern
Kaffee schützt möglicherweise vor der Entwicklung einer Alkoholzir- rhose, fanden Forscher des Kaiser Permanente Medical Care Pro- gramms heraus. Die prospektive Beobachtungsstudie basiert auf den Daten von 125 000 Versicherten, die zum Zeitpunkt der Erstuntersu- chung zwischen 1978 und 1985 nicht an einer Lebererkrankung litten.
Bis 2001 diagnostizierten die Forscher bei 330 Probanden eine Leber- zirrhose. Für die Auswertung wurden aber nur Daten von 199 Personen berücksichtigt.
Im Vergleich zu Personen, die keinen Kaffee tranken, lag das Risiko, eine Leberzirrhose zu entwickeln, beim Konsum von 1 Tasse bei einem
„odds ratio“ von 0,7, bei 1 bis 3 Tassen pro Tag ein „odds ratio“
von 0,6 und bei 4 und mehr Tassen von 0,4. Auch bezüglich der Trans- aminasenaktivität fand man, in erster Linie bei alkoholischer Leber- zirrhose, signifikante Unterschiede: Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase waren bei Kaffeetrinkern signifikant niedriger als bei Nichtkaffeetrinkern, zum Beispiel bei Konsum von 4 und mehr Tassen pro Tag waren die Transaminasen nur halb so häufig erhöht. w
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ÜBERSICHTSARBEIT
Überbrückung der oralen Antikoagulation bei
interventionellen Eingriffen
Rupert M. Bauersachs, Sebastian Schellong, Sylvia Haas, Wiebke Gogarten, Hanno Riess, Heyder Omran
