Archiv "Selbstmanagement der oralen Antikoagulation" (07.02.2014)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Selbstmanagement der oralen Antikoagulation

Andrea Siebenhofer, Klaus Jeitler, Karl Horvath, Wolfgang Habacher, Louise Schmidt, Thomas Semlitsch

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Eine adäquate orale Antikoagulation (OAK) ist effektiv in der Ver- meidung thromboembolischer Ereignisse. Es besteht Unsicherheit, ob erwachsene Patienten mit Langzeitindikation für eine orale Antikoagulation vom Pa- tientenselbstmanagement hinsichtlich patientenorientierter Endpunkte und einer verbesserten Gerinnungseinstellung profitieren.

Methoden: Selektive Literaturrecherche in Medline nach qualitativ hochwertigen systematischen Übersichtsarbeiten auf Basis von randomisierten kontrollierten Studien, die Patientenselbstmessung oder -selbstmanagement gegen- über einer Standardversorgung untersuchten.

Ergebnisse: Es wurden acht Übersichtsarbeiten identifiziert, die teilweise die gleichen randomisierten klinischen Studien eingeschlossen hatten. In allen systematischen Übersichtsarbeiten konnte bei Patientenselbstmessung/

-management eine etwa 40–50 % geringere Rate an thromboembolischen Ereignissen beobachtet werden, in sechs der Übersichtsarbeiten war auch die Mortalität um etwa 30–50 % signifikant niedriger. Subgruppenanalysen konnten diese Effekte nur für Patienten mit Selbstmanagement zeigen, nicht jedoch für die alleinige Selbstmessung. Die Häufigkeit von schweren Blutungsereig- nissen blieb in allen Übersichtsarbeiten unverändert. Die Erhebung der Lebens- qualität beziehungsweise Patientenzufriedenheit erfolgte in fünf Übersichten mit unterschiedlichen Instrumenten, weshalb eindeutige Rückschlüsse bei Selbstmessung/-management nicht möglich waren. Die Gerinnungseinstellung wurde in allen Übersichtsarbeiten verbessert, wobei Angaben zur statistischen Signifikanz weitgehend fehlen.

Schlussfolgerungen: Erwachsene Patienten mit Langzeitindikation für eine orale Antikoagulation profitieren von einem Patientenselbstmanagement im Ver- gleich zu einer Standardtherapie mit einem ärztlichen Gerinnungsmanagement.

Als Limitation zu erwähnen ist, dass die Übersichtsarbeiten in weiten Teilen auf der Analyse der gleichen Studien basieren.

►Zitierweise

Siebenhofer A, Jeitler K, Horvath K, Habacher W, Schmidt L, Semlitsch T:

Self-management of oral anticoagulation. Dtsch Arztebl Int 2014; 111(6):

83–91. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0083

Z

ahlreiche Indikationen gehen mit einem erhöh- ten Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse einher wie die Vorhofflimmer-Ar- rhythmie, künstliche Herzklappen, Kardiomyopa- thien, Gefäßprothesen oder Zustände nach stattge- habten Thrombosen oder Embolien (1).

Zu den aktuell am häufigsten für Langzeitanti - koagulation eingesetzten Substanzen zählen die Vitamin-K-Antagonisten (Kumarine) (2). Das Stan- dardmodell der Versorgung von Patienten mit ora ler Antikoagulation (OAK) besteht in der regel - mäßigen venösen Blutabnahme und INR-Bestim- mung mit anschließender, auf dem INR-Wert beru- hender Dosisanpassung durch zumeist Haus- oder Fachärzte.

Mit der Einführung von Point-of-Care-Messgerä- ten (point-of-care-device; [POCD]) konnten neue Versorgungsmodelle wie die Patientenselbstmessung (patient-self-testing; [PST]) und das darüber hinaus- gehende Patientenselbstmanagement (patient-self- management; [PSM]) entwickelt werden.

Beim PSM übernimmt der Patient sowohl die Messung als auch die flexible Dosisadaption selbst.

Dazu ist eine vorausgehende Schulung des Patienten und Unterweisung in der Handhabung des Messge- räts notwendig, wobei zur strukturierten Schulung mehrere standardisierte und evaluierte Schulungs- programme zur Verfügung stehen (3, 4). Im Unter- schied dazu, wird bei der PST nur die INR-Messung von den Patienten selbst durchgeführt, die Dosisan- passung erfolgt aber weiterhin durch den behandeln- den Arzt.

Mögliche Vorteile einer Versorgung mit PSM oder PST umfassen:

●

ein besseres kooperatives Verhalten des Patien- ten im Rahmen der Therapie (5)

●

eine bessere Behandlungszufriedenheit (6)

●

vermittelt durch häufigere Kontrollen und bessere Dosisanpassung, weniger Thrombo - embolien bei gleichbleibendem Blutungsrisi - ko (7).

Ziel dieser Übersichtsarbeit war die Beantwortung der Fragestellung, ob erwachsene Patienten mit Langzeitindikation für eine orale Antikoagulation vom Patientenselbstmanagement (PSM) hinsichtlich patientenorientierter Endpunkte und einer verbesserten Gerinnungseinstellung profitieren.

Institut für Allgemeinmedizin, Goethe-Universität Frankfurt am Main: Univ.-Prof. Dr. med. Siebenhofer EBM Review Center, Medizinische Universität Graz: Univ.-Prof. Dr. med. Siebenhofer, Dr. med. Jeitler, PD Dr. med. Horvath, Mag. rer. nat. Semlitsch

Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Dokumentation, Medizinische Universität Graz:

Dr. med. Jeitler

Universitätsklinik für Innere Medizin, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Medizinische Universität Graz: PD Dr. med. Horvath

HEALTH – Institut für Biomedizin und Gesundheitswissenschaften, JOANNEUM RESEARCH Forschungsgesellschaft mbh, Graz: DI Dr. techn. Habacher, Schmidt MSc, Mag. rer. nat. Semlitsch

(2)

Methode Studientypen

Zur Beantwortung wurden nur systematische Über- sichten herangezogen, die ausschließlich auf ran - domisierten kontrollierten Studien (RCTs) basie rende zusammenfassende Analyseergebnisse (zum Beispiel Metaanalysen) präsentieren. Entsprechend den Me- thoden des Instituts für Qualität und Wirtschaftlich- keit im Gesundheitswesen (IQWiG) (8) kann ein sol- ches Vorgehen dann als verlässlich und zeitsparend angesehen werden, wenn bestimmte spezifische Vo- raussetzungen wie eine ausreichende Anzahl qualitativ hochwertiger Übersichtsarbeiten mit konkordan- ten Ergebnissen erfüllt sind. Eine solche Art von Übersichtsarbeiten, die manchmal auch als Meta-Re- views bezeichnet werden, wurde kürzlich auch von der Cochrane Collaboration eingeführt (9). Die für diese Ergebnisse berücksichtigten RCTs mussten die Kriterien entsprechend dem PICO-Schema erfüllen:

●

P: Population: Erwachsene mit Langzeitindikati- on für eine orale Antikoagulation (Kumarine)

●

I : Intervention: entweder PST oder PSM

●

C: Kontrollintervention: Messung und Dosisan- passung durch medizinisches Personal

●

O: Ergebnisse: patientenrelevante Endpunkte wie Mortalität, thromboembolische Komplikatio- nen, schwere Blutungskomplikationen und Le- bensqualität unter Hinzunahme des Surrogat- parameters der Gerinnungseinstellung mittels INR-Messung.

und Qualitätsbewertung

Hierzu wurde für die letzten fünf Jahre eine bibliografische Literaturrecherche in Medline durchgeführt. So- wohl das Abstract- und das Volltextscreening als auch die Qualitätsbewertung erfolgten von zwei Gutachtern unabhängig voneinander, die diskrepante Einschätzun- gen anschließend gemeinsam auflösten. In methodi- scher Hinsicht musste die Übersichtsarbeit eine hohe Qualität nach dem Qualitätsindex von Oxman und Guyatt (10, 11) aufweisen. Demgemäß wurde sie nur dann eingeschlossen, wenn diese von zwei unabhängi- gen Gutachtern mit mindestens fünf von sieben mögli- chen Punkten bewertet wurden.

Die Extraktion der relevanten Daten wurde von einem Gutachter durchgeführt und von einem zweiten überprüft.

Ergebnisse

Ergebnisse der Informationsbeschaffung

Insgesamt wurden 128 Referenzen durch die Daten- bankrecherche identifiziert (Grafik 1), von denen nach Sichtung im Volltext und der Qualitätsbewertung nach Oxman-Guyatt 9 Publikationen zu 8 hochwertigen systematischen Übersichten Berücksichtigung fanden.

Charakteristika der systematischen Übersichten

In Tabelle 1 finden sich Angaben zu den Charakteristi- ka. Detaillierte Angaben finden sich im vollständigen Bericht des Hauptverbands der österreichischen Sozial- versicherungsträger (12). In 4 Übersichten (7, 13–15) waren Studien, in denen PST oder PSM die untersuchte Intervention war, inkludiert. Ein Review schloss nur Studien mit PSM ein (16), während ein weiteres Re- view zusätzlich Studien mit entsprechenden Messun- gen durch eine Krankenschwester beim Hausarzt (near patient testing [NPT]) mitberücksichtigte (17). Die restlichen zwei Übersichten schlossen generell Studien mit Antikoagulationsmessungen mit einem POCD ein (18, 19). Die Studiendauer reichte von einigen Monaten bis zu mehreren Jahren. Die Anzahl der inkludierten RCTs lag zwischen 5 und 22, wobei ein großer Teil der RCTs in den einzelnen Übersichten eingeschlossen war (Tabelle 2). Die Gesamtzahl der Patienten betrug zwi- schen 2 219 und 8 413. Das durchschnittliche Alter wurde nur in zwei Übersichten (7, 13) berichtet und lag dort bei 65 Jahren. Der Anteil der Frauen wurde nur in 4 Reviews berichtet und war mehrheitlich geringer als jener der Männer.

Ergebnisse zu den relevanten Endpunkten Patientenrelevante Endpunkte

Gesamtmortalität – Alle acht Übersichten berichteten Ergebnisse zur Gesamtmortalität und führten auch eine metaanalytische Berechnung durch. In sechs Über - sichten ergab sich, unabhängig von der Anzahl der in der Berechnung berücksichtigten RCTs (4–16), ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von PST/

PSM im Vergleich zur Standardtherapie, wobei die relative Risikoreduktion zwischen 25 % und 52 % lag Ovid MEDLINE

128 Referenzen (inklusive Duplikate)

potenziell relevante Referenzen

124

potenziell relevante Publikationen

24

8relevante systematische Übersichten

(9 Publikationen)

manueller Ausschluss von Duplikaten: 4

Ausschluss auf Volltext-Ebene: 15 – 12 x keine systematische Übersicht

auf Basis von RCTs – 2 x keine berichtsrelevanten Ergebnisse

– 1 x Oxman-Guyatt < 5 Ausschluss durch Abstract-Screening: 100 ...

...

Systematische Übersichten: bibliografische Literaturrecherche und Studienselektionspro- zess; RCTs, randomisierte kontrollierte Studien

(3)

TABELLE 1

Charakteristika der Übersichtsarbeiten, Studiendauer und Patientencharakteristika SR Autor/Jahr/

Quelle Bloomfield 2011 (13)

Christensen 2007 (16)

Connock 2007 (17)

Garcia Alami- no 2010 (14)

Heneghan 2012 (7)

Ontario HTA 2009 (18)

Wells 2007 (19)

wesentliche Einschlusskriterien

inkludiert:

RCT (n = 22); englische Sprache;

Erwachsene in ambulanter Betreuung;

Intervention: PST oder PSM der OAK-Therapie;

Kontrolle: Standardtherapie (HA/Klinik) inkludiert:

RCT (n = 10); Erwachsene (> 18 Jahre);

OAK-Therapie > 6 Monate;

Intervention: PSM der OAK-Therapie;

Kontrolle: Standardtherapie (HA/Klinik) oder PST oder computerunterstützte Dosierung

inkludiert:

RCT (n = 16) und non RCT;

Intervention: PST oder PSM der OAK-Therapie bzw. entsprechende Messungen beim HA (NPT);

Kontrolle: Standardtherapie (HA/Klinik)

inkludiert:

RCT (n = 18); Erwachsene und Kinder;

OAK-Therapie > 2 Monate;

Intervention: PST und PSM der OAK-Therapie;

inkludiert:

RCT (n = 11); Erwachsene;

Intervention: PST oder PSM der OAK-Therapie;

inkludiert:

RCTs (n = 15) mit mind. 50 Teilnehmern; ≥ 3 Monaten Follow-up; englische Sprache;

Intervention: Antikoagulationsmessung mit Point-of-Care INR Device (POCD) einschließlich PST, PSM;

Kontrolle: Standardbetreuung mit venöser INR-Bestimmung (HA/Klinik)

inkludiert:

RCT (n = 14); OAK-Therapie ≥ 3 Monate;

Intervention: Antikoagluationsmessung mit Point-of-Care device (POCD);

Kontrolle: Usual Care

Angaben zur Suche

MEDLINE (2005 bis 2010) CENTRAL (k.A.)

Referenzlisten aus Connock M, et al.

2007 (1966 bis 2005)

PubMed (1951 bis Dez. 2005) CENTRAL (2005 Issue 4)

Referenzlisten relevanter Publikationen Persönliche Unterlagen

MEDLINE (1966 bis Sept. 2005) EMBASE (1980 bis Woche 38, 2005) CINAHL (1982 bis Sept. 2005) CENTRAL (2005 Issue 3)

Referenzlisten relevanter Publikationen Studienregister (National Research Register)

MEDLINE (1966 bis Nov. 2007) EMBASE (1980 bis Nov. 2007) CINAHL (1982 bis Nov. 2007) CENTRAL (2007, Issue 4) Referenzlisten aller relevanten Publikationen

Herstelleranfrage bei Roche Diagnostics Studienregister (UK National Research Register, Trials Central, Current Controlled Trials)

MEDLINE (1966 bis 2009) EMBASE (1980 bis 2009) CINAHL (1982 bis 2009) CENTRAL (2009, Issue 2) Referenzlisten aller relevanten Publikationen

Studienregister (UK National Research Register, Trials Central)

MEDLINE (1998 bis 2008) EMBASE (1998 bis 2008) CINAHL (bis 2009)

Cochrane Datenbanken (bis 2008) INAHTA (bis 2008)

Referenzlisten aller relevanten Publikationen

MEDLINE (bis Juli 2005) EMBASE (bis Juli 2005) DIALOG (bis Juli 2005) BIOSIS Previews (bis Juli 2005) PASCAL (bis Juli 2005)

Alerts für MEDLINE, EMBASE und BIOSIS Previews bis März 2007 Pubmed (k. A.)

Cochrane Library (k. A.)

Webseiten von Zulassungsbehörden, HTA-Organisationen und „near-technology assessment“-Organisationen

Latin American and Caribbean Center on Health Sciences Information (LILACS)

Patientenzahl (Range)/

Dauer (Median)/

mittleres Alter (Range)/

Anteil Frauen (Range) 8 413 (50–2 922) / 3 bis 57 Monate (6 Monate) / 65 Jahre (42–75) / 25 % (2–57)

2 724 (49–649) / 4,6 bis 24 Monate (7,25 Monate) / k. A. / k. A.

4 283 *²(50–1 155) / 2 bis > 24 Monate (6 Monate) / k. A. (42–75) / k. A. (24–57)

4 723 (50–1 155) / 2 bis > 24 Monate (12 Monate) *³ / k. A. (42–75) / k. A.

6 417 (49–2 922) / 3 bis 36 Monate (12 Monate) / 65 Jahre (42,3–74,7) / 22 % (2–57)

5 221 *² (50–1 155) / 3 bis 38 Monate (6 Monate) / k. A. (42–70) / k. A. (29–57)

4 496 (79–834) / 3 bis ≥ 51 Monate (6 Monate) / k. A. / k. A.

Indikation(en):

n Studien

M-HKE: 6;

VH-FA: 2;

M-HKE oder VH-FA: 1;

gem. Indik.: 14 *¹

M-HKE: 2;

VH-FA: 1;

gem. Indik.: 7 *¹

M-HKE: 3;

VH-FA: 2;

M-HKE oder VH-FA: 1;

gem. Indik.: 10 *¹

M-HKE: 3;

VH-FA: 2;

gem. Indik.: 13 *¹

M-HKE: 1;

VH-FA: 1;

gem. Indik.: 9 *¹

M-HKE: 3;

VH-FA: 2;

gem. Indik.: 10 *¹

M-HKE: 3;

VH-FA: 2;

gem. Indik.: 9 *¹

(4)

*¹Patienten mit oraler Antikoagulationstherapie unabhängig von den zugrunde liegenden Indikationen. Nähere Angaben zu den Indikationen fehlen.

*²errechnet

*³Mittelwert

gem. Indik., gemischte Indikationen; HA, Hausarzt; k. A., keine Angaben; M-HKE, mechanischer Herzklappenersatz; NPT, Near Patient Testing; POCD, Point-Of-Care Device; PST, Patienten- selbstmessung; PSM, Patientenselbstmanagement; OAK, orale Antikoagulation; RCT, randomisierte kontrollierte Studie; SR, systematisches Review; VH-FA, Vorhofflimmer-Arrhythmie

Autor/Jahr/

Quelle Xu

2012 (15) inkludiert:

RCT (n = 5); mechanische Herzklappen;

OAK-Therapie ≥ 6 Monate;

Intervention: PST oder PSM der OAK-Therapie

MEDLINE (1966 bis Dez. 2010) EMBASE (1980 bis Dez. 2010) CENTRAL, CDSR, DARE (bis Dez. 2010)

CNKI (1966 bis Dez. 2010) Wanfangdata (1998 bis Dez. 2010) CQVIP (1989 bis Dez. 2010) Referenzlisten aller relevanten Publikationen

Studienregister (ClinicalTrials.gov)

Dauer (Median)/

mittleres Alter (Range)/

Anteil Frauen (Range) 2 219 (48–1 155) / 12 bis 51 Monate (24 Monate) / k. A. / k. A.

n Studien M-HKE: 5

TABELLE 2

In den einzelnen Übersichtsarbeiten eingeschlossene RCTs (Studienspiegel)

*Diese Studie vergleicht PSM versus PST. Sie wurde in zwei systematischen Reviews zwar eingeschlossen, in den Metaanalysen aber nicht berücksichtigt.

PSM, Patientenselbstmanagement; PST, Patientenselbstmessung; RCT, randomisierte kontrollierte Studie; SR, systematischer Review RCT SR

White 1989 (e1) Horstkotte 1998 (e2) Sawicki 1999 (3) Beyth 2000 (e3) Cromheecke 2000 (e4) Kaatz 2001 (e5) Körtke 2001 (e6)

Sidhu and O’Kane 2001 (e7) Fitzmaurice 2002 (e8) Gadisseur 2003 (e9) Khan 2004 (e10) Sunderji 2004 (e11) Claes 2005 (e12) Fitzmaurice 2005 (e13) Gardiner 2005 (e14) Menéndez-Jándula 2005 (e15) Völler 2005 (e16)

Christensen 2006 (e17) Gardiner 2006* (e18) Dauphin 2008 (e19) Eitz 2008 (e20) Siebenhofer 2008 (20) Ryan 2009 (e21) Soliman Hamad 2009 (e22) Matchar 2010 (e23)

Bloomfield 2011

(13)

x x x x

x x x x x x

x x x x x x x x x x x x

Connock 2007

(17) x x x x x

x x x x x x

x x x x x

Christensen 2007

(16)

x x

x x x x x x

x x

Garcia-Alamino 2010

(14) x x x x x x x x x x x x

x x x x x

x

Heneghan 2012

(7)

x x x x

x x

x x x

x

Ontario HTA 2009

(18)

x x x x

x x

x x x x x

x x x

x

Wells 2007 (19)

x x x x

x x

x x x x x

x x

x

2012 Xu (15)

x

x x

x

Art der Intervention

PST PST PSM PST PSM PST PSM PSM PSM PST, PSM

PST PSM PST PSM PST PSM PSM PSM PSM PST PSM PSM PSM PSM PST

(5)

(errechnet aus den Angaben in Tabelle 3 (Grafik 2). In den Übersichtsarbeiten von Heneghan 2012 und der Ontario HTA Gruppe 2009 zeigte sich lediglich ein nu- merischer Vorteil im Ausmaß von 16 % beziehungsweise 34 % für die Interventionsgruppe, welcher jedoch statistisch nicht signifikant war (Tabelle 3). In Hinblick auf die statistische Heterogenität zeigte sich diese bei jenen 2 Übersichten (7, 13) mit den meisten ausgewer- teten Patienten als erhöht (I² = 51 % beziehungsweise 37 %).

Im Rahmen von Subgruppenanalysen wurden in sechs Übersichten (7, 14, 15, 17–19) getrennte Ergeb- nisse zu PSM im Vergleich zur Standardtherapie berichtet. Eine weitere Übersicht (16) befasste sich generell nur mit PSM als Intervention. Insgesamt zeigte sich hierbei in Bezug auf die Gesamtmortalität in fünf Über- sichten ein statistisch signifikanter Vorteil zu Gunsten des PSM. In zwei Reviews (7, 18) war der berichtete Vorteil nicht signifikant. Auf der anderen Seite ergab sich für PST alleine in vier Übersichten (7, 14, 17, 18) kein signifikanter positiver Effekt im Vergleich zur Standardtherapie. Lediglich in der Arbeit von Xu 2012 (15), welche nur Patienten mit mechanischem Herz-

klappenersatz einschloss, lag ein signifikanter Vorteil auch für PST vor.

Thromboembolische Ereignisse – Eine Auswertung der thromboembolischen Ereignisse fand sich in sieben Übersichten, während eine Arbeit (16) lediglich eine ge- meinsame Metaanalyse der schweren Komplikationen (Thromboembolien und Blutungen) präsentierte. Hier- bei zeigte sich sowohl in den sieben Metaanalysen für die Thromboembolien als auch in jener für die schweren Komplikationen jeweils ein statistisch signifikanter positiver Effekt zu Gunsten von PST/PSM mit einer relati- ven Risikoreduktion von 41 –50 % (errechnet aus den Angaben in Tabelle 3 (Grafik 2). Die statistische Hetero- genität lag dabei zwischen I² = 0 % und 53 %.

Bei den Subgruppenanalysen zu PSM im Vergleich zur Standardtherapie in sechs Übersichten (7, 14, 15, 17–19) ergab sich bei den thromboembolischen Ereig- nissen immer ein statistisch signifikanter Vorteil zu Gunsten der Interventionsgruppen.

Für PST alleine war dies lediglich in einer Übersicht (15) der Fall, während die anderen 4 Reviews (7, 14, 17, 18) keinen statistisch signifikanten positiven Effekt zeigten.

TABELLE 3

Ergebnisse der systematischen Reviews zu den Endpunkten Gesamtmortalität, thromboembolische Komplikationen und schwere Blutungen

*¹ Schweren Komplikationen (Thromboembolien und Blutungen gemeinsam)

*² Errechnet

*³ Alle thromboembolischen Ereignisse

HR, Hazard Ratio; IG, Interventionsgruppe; k.A., keine Angaben; KG, Kontrollgruppe; KI, Konfidenzintervall; OR, Odds Ratio; RR, Risk Ratio systematischer Review

Bloomfield 2011 (13)

Christensen 2007 (16)

Connock 2007 (17)

Garcia-Alamino 2010 (14)

Heneghan 2012 (11)

Ontario HTA 2009 (18)

Wells 2007 (19)

Xu 2012 (15)

Gesamtmortalität Ereignisse/Gruppe (IG vs KG);

Effektmaß – Gruppenunterschied 298/3 247 vs 369/3 123;

OR (95-%-KI): 0,74 (0,63–0,87) I² = 51 %; p < 0,001 20/1 367 vs 45/1 357;

RR (95-%-KI): 0,48 (0,29–0,79) I² = 0 %; p = 0,004 59/2 028 vs 92/1 952;

Risk difference (95-%-KI): –0,0170 (−0,0287 bis −0,0053) I² = 13 %; p = 0,004 *² 53/2 181 vs 84/2 124;

RR (95-%-KI): 0,64 (0,46–0,89) I² = 0 %; p = 0,007 247/3 266 vs 274/3 251;

HR (95-%-KI): 0,82 (0,62–1,09) I² = 37 %; p =0,18 43/1 278 vs 63/1 215;

OR (95-%-KI): 0,63 (0,36–1,12) I² = 31 %*²; p = 0,11*²

16/1015 vs 33/953;

OR (95-%-KI): 0,48 (0,24–0,94) I² = 8,8 %; p = 0,03

19/724 vs 39/728;

OR (95-%-KI): 0,50 (0,29–0,86) I² = 0 %; p = 0,0115

schwere thromboembolische Ereignisse Ereignisse/Gruppe (IG vs KG);

Effektmaß – Gruppenunterschied 95/4 004 vs 149/3 755;

OR (95-%-KI): 0,58 (0,45 bis 0,75) I² = 27 %; p < 0,001

51/1 367 vs 90/1 357;

RR (95-%-KI): 0,58 (0,42–0,81) *¹ I² = 0 %; p < 0,001 41/2 028 vs 86/1 952;

Risk difference (95-%-KI): –0,0224 (−0,0334 bis −0,0115) I² = 26 %; p < 0,0001 *² 48/2 329 vs 98/2 394;

RR (95-%-KI): 0,50 (0,36–0,69) *³ I² = 0 %; p < 0,0001 114/3 266 vs 152/3 151;

HR (95-%-KI): 0,51 (0,31–0,85) I² = 52,6 %; p < 0,010 47/2 249 vs 99/2 441;

OR (95-%-KI): 0,53 (0,37–0,76)*³ I² = 0 %*²; p = 0,0006 *²

26/1 573 vs 54/1 610;

OR (95-%-KI): 0,49 (0,30–0,79) I² = 0 %; p < 0,003 41/1 194 vs 68/1 023;

OR (95-%-KI): 0,52 (0,35–0,77)*³ I² = 0 %; p < 0,0012

Schwere Blutungen Ereignisse/Gruppe (IG vs KG);

Effektmaß – Gruppenunterschied 283/4061 vs 300/3 806;

OR (95-%-KI): 0,89 (0,75–1,05) I² = 2 %; p = 0,169

68/2028 vs 74/1 952;

Risk difference (95-%-KI): −0,0039 (−0,0154 bis 0,0077)

I² = 0 %; p = 0,54 *² 79/2329 vs 93/2 394;

RR (95-%-KI): 0,87 (0,66–1,16) I² = 0 %; p = 0,34 230/3216 vs 244/3 101;

HR (95-%-KI): 0,88 (0,74–1,06) I² = 0 %; p = 0,18 59/2249 vs 87/2 441;

OR (95-%-KI): 0,72 (0,51–1,02) I² = 0% *²; p = 0,06 *² 32/1498 vs 41/1 535;

OR (95-%-KI): 0,75 (0,47–1,20) I² = 0 %; p = 0,23 81/1194 vs 65/1 023;

OR (95-%-KI): 1,07 (0,77–1,50) I² = 0 %; p = 0,68

(6)

Schwere Blutungen – Eine Definition von schwe- ren Blutungen fand sich in sechs Übersichten. Ergeb- nisse zu schweren Blutungen wurden in sieben Über- sichten berichtet. Dabei ergab sich in allen Metaanaly- sen weder ein statistisch signifikanter Vorteil noch Nachteil für PST/PSM im Vergleich zur Standardthera- pie, bei keiner beziehungsweise einer sehr geringen statistischen Heterogenität (Tabelle 3, Grafik 2).

Im Rahmen von Subgruppenanalysen wurden in sechs Übersichten (7, 14, 15, 17–19) getrennte Er- gebnisse für PSM im Vergleich zur Standardtherapie berichtet, wobei sich in allen Reviews kein statistisch signifikanter Gruppenunterschied zeigte. Er- gebnisse für PST alleine gab es in 5 Reviews (7, 14, 15, 17, 18). Diese waren uneinheitlich. So kam es in zwei Übersichten (14, 17) zu einem statistisch signifikanten Vorteil gegenüber der Standardtherapie, während in den drei anderen Übersichten kein signi- fikantes Ergebnis vorlag.

Lebensqualität – In fünf Übersichten fanden sich Angaben zur Patientenzufriedenheit oder Lebens- qualität (QoL) (13, 14, 17–19). Aufgrund der unterschiedlichen Instrumente, die in den RCTs verwen- det wurden, gab es in keiner der Übersichten eine quantitative Zusammenfassung. Alle fünf Übersich- ten beschrieben die Ergebnisse zur selbst wahrge- nommenen Behandlungsqualität, die mit einem von Sawicki entwickelten Fragebogen (3) in drei RCTs erhoben wurden. Im Vergleich zur Standardbetreu- ung zeigte sich dabei ein signifikanter Vorteil für PSM in vier beziehungsweise allen fünf Kategorien des Fragebogens. Bei PST beschränkte sich der signifikante Unterschied auf die Kategorie „self-efficacy“. Einige weitere Instrumente zur Patientenzufrie- denheit wiesen ebenfalls auf Vorteile für PST/PSM hin.

Die Erhebung der QoL erfolgte mit unterschiedlichen Instrumenten (EuroQoL/EQ-5D, SF-36, SEI- QoL und ein speziell auf antikoagulierte Patienten ausgerichteter Fragebogen) und wurde nur unvoll- ständig publiziert. Soweit berichtet, waren die Grup- penunterschiede meist nicht signifikant. Klare Rück- schlüsse hinsichtlich des Effekts von PST/PSM auf die Lebensqualität waren aus den vorliegenden Da- ten daher nicht möglich.

Surrogatparameter

Gerinnungseinstellung – Ergebnisse zur Gerin- nungseinstellung wurden in den Übersichten als An- teil der INR-Messungen im Zielbereich oder als An- teil der Zeit im Zielbereich dargestellt. Gepoolte Werte der Zeit im Zielbereich wurden in 4 Übersich- ten (13, 17–19) berichtet und lagen dabei für die Kontrollgruppe bei 56–66 %. Für PST/PSM zeigten sich vergleichbar bessere Werte von 64–73 %. Anga- ben zur statistischen Signifikanz der Unterschiede fehlen jedoch in den meisten Fällen. Für den Anteil Systematische Übersicht

Bloomfield 2011 (13) Christensen 2007 (16) Connock 2007 (17) Garcia-Alamino 2010 (14) Heneghan 2012 (7) Ontaria HTA 2009 (18) Wells 2007 (19) Xu 2012 (15)

RCTs [n]

16 15 10 16 11 9 6 4

0,75 [0,57–0,99]

0,48 [0,29–0,79]

0,65 [0,47–0,89]

0,64 [0,46–0,89]

0,84 [0,63–1,12]

0,66 [0,38–1,13]

0,49 [0,25–0,94]

0,51 [0,30–0,88]

Risk Ratio (95-%-KI)*

Gesamtmortalität

0,2 1 5 Selbstmanagement: Vorteil Nachteil

Systematische Übersicht

RCTs [n]

14 – 15 18 11 15 11 5

0,59 [0,44–0,80]

k. A.

0,51 [0,35–0,73]

0,50 [0,36–0,69]

0,50 [0,28–0,87]

0,55 [0,39–0,78]

0,52 [0,32–0,80]

0,56 [0,38–0,82]

Thromboembolische Komplikationen

Systematische Übersicht

RCTs [n]

16 – 15 18 11 15 10 5

0,91 [0,78–1,06]

k. A.

0,91 [0,66–1,26]

0,87 [0,66–1,16]

0,93 [0,78–1,10]

0,73 [0,53–1,01]

0,76 [0,48–1,19]

1,07 [0,78–1,47]

schwere Blutungen

mortalität, thromboembolische Ereignisse, schwere Blutungen

*Aus Gründen der besseren Vergleichbarkeit wurde für die einzelnen Übersichten der Punktschätzer für das relative Risiko jeweils aus den darin publizierten Zahlen zu Ereignissen beziehungsweise Studienteilnehmern der Einzelstudien ermittelt.

(7)

der INR-Werte im Zielbereich gab es gepoolte Er- gebnisse nur aus einer Übersicht (13). Diese lagen bei 59 % für die Kontrollgruppe und bei 71 % für PST/PSM. Die gewichtete Differenz zwischen den beiden Gruppen war nicht signifikant.

Details zu den Ergebnissen der QoL und der Ge- rinnungseinstellung finden sich im vollständigen Be- richt des Hauptverbands der österreichischen Sozial- versicherungsträger (12).

Diskussion

Insgesamt wurden acht qualitativ hochwertige systematische Übersichtsarbeiten identifiziert, die Patien- tenselbstmessung oder -selbstmanagement (PST/

PSM) versus einer Standardbetreuung untersucht hatten. Übereinstimmend konnte in allen systematischen Übersichtsarbeiten eine Reduktion der thromboembolischen Ereignisse bei PST/PSM beobachtet werden, in der überwiegenden Mehrzahl der Über- sichten war auch die Mortalität signifikant niedriger.

Die Häufigkeit von schweren Blutungsereignissen blieb in allen Übersichten unverändert. Im Hinblick auf die Behandlungszufriedenheit zeigte sich mehrheitlich ein signifikanter Vorteil von PST/PSM, was auch eine Studie an über 60-jährigen Patienten ergab (6). Betrachtet man die unterschiedlichen Strategien der Übernahme von Eigenverantwortung durch Pa- tienten getrennt voneinander, so scheint PSM die überlegene Strategie zu sein.

Auch die Autoren des 2010 publizierten Cochrane Reviews (14) zu PST/PSM bei oraler Antikoagulati- on, welches auch in der vorliegenden Übersichtsar- beit berücksichtigt wurde, kommen zu dem Ergeb- nis, dass Patienten durch PST/PSM die Qualität ihrer Therapie im Vergleich zu einer Standardbetreuung verbessern konnten. Sowohl die Anzahl der Todes- fälle (relatives Risiko: 0,64 [0,46–0,89]) als auch je-

ne der thromboembolischen Ereignisse (relatives Ri- siko: 0,50 [0,36–0,69]) konnte ohne zusätzlichen Schaden statistisch signifikant reduziert werden (Ta- belle 3). Weiter geht aus dem Cochrane Review her- vor, dass für etwa die Hälfte aller Patienten eine Langzeittherapie mit PST beziehungsweise PSM möglich ist. Dies konnte auch in der SPOG 60 + Stu- die (20) gerade für ältere Patienten bestätigt werden.

Es ist selbsterklärend, dass zum Beispiel ältere bett- lägerige Patienten, demente Personen oder jene mit einer schweren Sehbehinderung ohne Betreuungs- übernahmemöglichkeit vom Selbstmanagement aus- genommen sind.

Derzeit fehlen Studien, die bei Patienten mit Langzeitindikation einen direkten Therapievergleich zwischen Kumarinen unter PST beziehungsweise PSM und den neuen Antithrombotika (derzeit zuge- lassen Dabigatran/Rivaroxaban/Apixaban) untersu- chen. Man kann daher nur indirekt eine Abschätzung vornehmen, indem man die Effekte beider Therapie- optionen jeweils im Vergleich zur Standardbehand- lung (Kumarintherapie unter ärztlichem Manage- ment) gegenüberstellt und zusätzlich auch noch weitere Überlegungen zu deren Einsatz unter Realbedin- gungen anstellt. Sofern in den bisher veröffentlich- ten Studien zu den neuen Antithrombotika (21–23) signifikante Vorteile beobachtet wurden, lagen die daraus abschätzbaren jährlichen Number Needed to Treat (NNTs) für die Gesamtmortalität bei über 200, für thromboembolische Ereignisse wie Schlaganfall oder Myokardinfarkt bei zumindest 130, und für schwere Blutungen über 100. Oft waren diese End- punkte aber auch nicht signifikant unterschiedlich.

Hingegen kann man bei PST/PSM und vor allem bei alleiniger Betrachtung von PSM von jährlichen NNTs ausgehen, die für die Gesamtmortalität und thromboembolischen Ereignisse unter 100 liegen.

TABELLE 4

Mögliche Begründungen zur Verordnung von Point-of-Care-Messgeräten

*¹Koertke, H. et al.: INR self-management permits lower anticoagulation levels after mechanical heart valve replacement. Circulation 2003; 108 (Suppl 1): II75–78

*²Gemäß Empfehlung der ASA Arbeitsgemeinschaft Selbstkontrolle der Antikoagulation e. V. zur Fortschreibung des Hilfsmittelverzeichnisses Keine medizinische Begründung nötig bei geeigneten Patienten mit

künstlichem Herzklappenersatz spätestens drei Monate nach Operation Medizinische begründete Leistungsverpflichtung der Kassen zur

selbstständigen Überwachung des Krankheitsverlaufs mit sofortiger Dosisanpassung besteht u. a. bei:

– Komplikationen unter konventioneller Betreuung

– Schwierigkeiten bezüglich regelmäßigem Arztpraxis-Besuch (örtliche Verhältnisse, Pflegebedürftigkeit sowie Schichtarbeit oder wechselnde berufliche Einsatzorte) – schlechten Venenverhältnissen

– dauerantikoagulierten Kindern (Messung durch Eltern, später durch Kinder selbst) – Verkürzung der Kontrollintervalle wegen stark schwankender Gerinnungswerte oder

hoher Antikoagulationsintensität

„Wir empfehlen Ihnen in jedem Fall, bei Ihren Verordnungen sehr detailliert auf die medizinisch zwingenden Erfordernisse zur Blutgerinnungs-Selbstkontrolle einzugehen, damit Ihr Patient beim Kostenübernahmeantrag bei seiner Krankenkasse möglichst keine Probleme hat“*²

Reduzierung der Komplikationsrate ist belegt*¹ Erfordernis zur Gerinnungskontrolle und eigenständigen Dosisanpassung ist nur mit Gerinnungs-Selbstmanagement erfüllt

(8)

individuellen Patientendaten und beschrieb einen positiven Effekt von PST beziehungsweise PSM auf thromboembolische Ereignisse, wobei sich eine NNT von 78 nach 1 Jahr beziehungsweise eine NNT von 27 über 5 Jahre ergab (7).

Eine mögliche Limitation der Übersichtsarbeit besteht darin, dass die systematische Recherche lediglich in einer elektronischen Datenbank durchgeführt wurde. Jedoch wurde ein validierter Filter verwen- det, so dass davon ausgegangen werden kann, dass jedenfalls die wichtigsten Arbeiten identifiziert wurden. Darunter finden sich aktuelle Publikationen in Peer-Review-Journals, ein Cochrane Review und HTA-Berichte, die alle großteils dieselben RCTs als Evidenzbasis verwenden und im Wesentlichen zu gleichen Ergebnissen hinsichtlich der Effektivität von PST/PSM kommen. Dies war insofern interes- sant, zumal wir zu Beginn unserer Arbeit mit größe- ren Unterschieden zwischen den Übersichten hinsichtlich der eingeschlossenen RCTs und damit auch der Ergebnisse gerechnet hatten. Durch die gewählte Methodik der Bewertung nach Sekundärliteratur können Arbeitsschritte auf Primär literatur-Ebene eingespart werden, die von Autoren hochwertiger Übersichten bereits gemacht wurden, um nicht re- dundant zu sein und trotzdem von einem robusten Ergebnis ausgehen zu können. Dieser von uns postu- lierte Vorteil, ob der Robustheit des Ergebnisses, muss aber auch aus dem Blickwinkel einer Limitation betrachtet werden, dass bei Reviews, die weitgehend auf der selben Studienlage basieren, ähn- liche Ergebnisse zu erwarten sind.

Abschließend ist festzuhalten, dass es im Gerin- nungsmanagement generell einer Versorgungsopti- mierung bedarf. Aus der Arbeit von Saal 2009 geht hervor, dass zum Beispiel in Deutschland beachtli- che Sicherheitslücken bei Ärzten gerade in der Do- kumentation, der Patienteninformation, dem Wissen über Nebenrisiken und den Medikamenteninteraktio- nen bestehen (24). Daran wird sich auch durch die Verschreibung der neuen Antithrombotika nichts än- dern, die aufgrund ihrer Wirkungsweise selbstver- ständlich ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil, nämlich die Gefahr der Blutung, aufweisen, wie sie auch in der vorzeitig abgebrochenen Studie zu Dabi- gatran bei Herzklappenpatienten dokumentiert wurde (25). Ebenso sollte der Kostenaspekt berücksich- tigt werden. Selbst wenn man den Jahresbedarf für das Selbstmanagement (Teststreifen und ein Kuma- rin) summiert, sind die neuen Antithrombotika noch immer um circa 1 000 € Jahreskosten teurer (26).

Nichtsdestotrotz stieg die Zahl der Neuverordnungen zum Beispiel von Rivaroxaban innerhalb von weni- gen Monaten in den zweistelligen Millionenbereich an (27). Der Einsatz solch neuer Blockbuster führt zu einer enormen Zusatzbelastung des deutschen Ge- sundheitswesens, zumal für den Großteil der Patien- ten mit Langzeitindikation für eine Gerinnungshem- mung die herkömmliche Kumarintherapie ausrei-

Danksagung

Die Autoren danken Frau Antonia Zengerer für die Unterstützung bei der Da- tenerhebung und der Durchführung der Korrekturarbeiten.

Interessenkonflikt

Am Institut für Allgemeinmedizin der Goethe Universität Frankfurt am Main läuft seit März 2012 die vom BMBF geförderte Studie (FKZ: 01GY1145) zu

„Primary Care Management for Optimized Antithrombotic Treatment (PICANT)”. Das Institut HEALTH der JOANNEUM RESEARCH Forschungs-GmbH erstellte im Jahr 2011 eine gesundheitsökonomische Analyse zum Thema Selbstmanagement bei oraler Antikoagulation im Auftrag der Firma ROCHE Diagnostics.

Der vollständige Bericht dieses Manuskripts wurde von den Autoren für den Hauptverband der österreichischen Sozialversicherungsträger erstellt und ist auf deren Homepage www.hauptverband.at/mediaDB/953046_Be richt_Selbstmanagement_orale_Antikoagulation.pdf) abrufbar.

Manuskriptdaten

eingereicht: 21. 6. 2013, revidierte Fassung angenommen: 16. 10. 2013

●

Selbstmanagement der oralen Antikoagulation führt im Vergleich zum alleinigen ärztlichen Gerinnungsmanage- ment zu einer Verminderung von schweren Thrombo- embolien und Todesfällen.

●

Hinsichtlich des klinisch relevanten Zusatznutzens scheint das Patientenselbstmanagement einer alleinigen Patientenselbstmessung überlegen zu sein.

●

Eine wichtige Voraussetzung für das Gerinnungs - management ist vor allem das Erlernen der Dosisanpassung im Rahmen von strukturierten, validierten Schulungsprogrammen.

●

Gerinnungsmanagement ist für alle Personen möglich, die über die nötigen geistigen Voraussetzungen, fein- motorische Fähigkeiten und ausreichendes Sehvermö- gen verfügen.

●

Studien, die Kumarine und Patientenselbstmanagement direkt mit den neu zugelassenen Thrombininhibitoren vergleichen, sind ausständig.

chend ist (28). Auch wenn die Erstattung der Geräte in den einzelnen Kassen nicht regelhaft erfolgt, so werden die Kosten bei guter Begründung (Tabelle 4) weitgehend übernommen. Daher wurde in Deutsch- land kürzlich eine große Versorgungsforschungsstu- die (PICANT) initiiert (29), die zum Ziel hat, durch ein Best-Practice-Modell die Versorgung von Patien- ten mit einer Langzeitindikation für gerinnungshem- mende Medikation zu verbessern und gerinnungsas- soziierte Komplikationen zu reduzieren.

Insgesamt konnte somit gezeigt werden, dass erwachsene Patienten mit Langzeitindikation für eine orale Antikoagulation von einem Patientenselbstma- nagement im Vergleich zu einer Standardtherapie mit einem ärztlichen Gerinnungsmanagement profitieren. Für Patientenselbstmessung alleine ist dies hingegen nicht zutreffend.

(9)

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Anschrift für die Verfasser

Prof. Dr. med. Andrea Siebenhofer-Kroitzsch Institut für Allgemeinmedizin

Goethe-Universität Frankfurt am Main Theodor-Stern-Kai 7

60590 Frankfurt am Main

siebenhofer@allgemeinmedizin.uni-frankfurt.de

Zitierweise

Siebenhofer A, Jeitler K, Horvath K, Habacher W, Schmidt L, Semlitsch T:

Self-management of oral anticoagulation. Dtsch Arztebl Int 2014; 111(6): 83–91.

DOI: 10.3238/arztebl.2014.0

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit0614

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

(10)

Selbstmanagement der oralen Antikoagulation

Andrea Siebenhofer, Klaus Jeitler, Karl Horvath, Wolfgang Habacher, Louise Schmidt, Thomas Semlitsch

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