Deutsches Ärzteblatt
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13. Dezember 2013 A 2427STUDIEN IM FOKUS
Die Prävalenz chronischer Nieren- erkrankungen (CKD) bei Erwach- senen wird auf 10 bis 15 % ge- schätzt. In der Risikogruppe der äl- teren Menschen ist das übliche Kreatinin-basierte Verfahren zur Schätzung der glomerulären Filtra- tionsrate (eGFR) wenig zuverläs- sig: der Biomarker wird von Alter, Geschlecht und Muskelmasse be- einflusst. Daher untersuchte eine internationale Forschergruppe in ei- ner Metaanalyse, ob sich über eine Cystatin-C-Bestimmung die Diag- nostik von CKD verbessern lässt.
„Bei Patienten mit einer CKD sind die Risiken für Herz-Kreislauf-Er- krankungen dramatisch erhöht“, er- läutert Prof. Dr. med. Mark Domi- nik Alscher, Ärztlicher Direktor der Robert-Bosch-Krankenhaus GmbH in Stuttgart. „Wir benötigen eine präzise Risikostratifizierung.“
In verschiedenen Studien war ge- zeigt worden, dass Cystatin C ein empfindlicherer Marker für die GFR ist als Kreatinin. Allerdings gab es lange weder Referenzstan- dards für Cystatin C, um die Mes- sungen zu kalibrieren, noch Cysta- tin-C-basierte Formeln, die aus ei- ner Population mit einer breiten Spanne der Nierenfunktion abgelei- tet worden sind. Vor kurzem wurden nun internationale Referenzstan- dards für Cystatin C eingeführt und und optimierte Formeln zur Berech- nung der GFR publiziert. Dies ver- anlasste das Chronic Kidney Disea- se Prognosis Consortium (CKD- PC) zu einer Metaanalyse mit 16 Studien: fünf Kohortenstudien mit 2 960 nierenkranken Patienten und elf Untersuchungen in der All- gemeinbevölkerung mit 90 750 Per- sonen. Untersucht wurde der Zu- sammenhang zwischen einer GFR, die auf Basis der Cystatin-C- und/
oder der Kreatinin-Werte berechnet wurde, und der Gesamtsterblichkeit, der kardiovaskulären Sterblichkeit
und der Häufigkeit einer terminalen Nierenerkrankung. In den Kohorten der Allgemeinbevölkerung gab es bei Cystatin-C-basierter GFR-Be- rechnung häufiger einen Wert unter 60 ml/min auf als bei Kreatinin-ba- sierter Berechnung (13,7 % versus 9,7 %). Die auf Cystatin C oder auf der Kombination von Cystatin C und Kreatinin basierte berechnete GFR ergab eine lineare Beziehung zum Sterberisiko, nicht aber die ausschließlich auf dem Kreatinin- Wert basierende GFR-Berechnung.
Eine aufgrund der Cystatin-C-Be- stimmung errechnete höhere GFR ging mit einem geringeren Letali- tätsrisiko und einem geringeren Risi- ko für terminale Niereninsuffizienz einher. Bei 42 % der Studienteilneh- mer mit einer Kreatinin-basierten GFR von 45 bis 59 ml/min lag die mit Cystatin-C bestimmte GFR über 60 ml/min. Bei diesen neu klassifi- zierten Patienten war das Letalitäts- risiko um 34 % reduziert. Kamen die Teilnehmer aufgrund der Cystatin- Messung in eine niedrigere GFR- Kategorie, ging dies mit einer Erhö- hung des Letalitätsrisikos einher.
Fazit: „Die Studiendaten zeigen, dass Cystatin C alleine oder in Kombination mit Kreatinin die Ri- sikostratifizierung deutlich verbes- sert“, kommentiert Alscher. „Es ist zu wünschen, dass präzise Be - stimmungen der Nierenfunktion für die Ärzte den gleichen Stellen- wert wie die Cholesterinwerte ein- nehmen.“ Dr. rer. nat. Susanne Heinzl
1. Shlipak MG, et al.: Cystatin C versus creati- nine in determining risk based on kidney function. NEJM 2013; 369: 932–43.
2. Ingelfinger JR, et al.: Estimated GFR and risk of death—is cystatin C useful? NEJM 2013; 369: 974–5.
NIERENFUNKTION UND KARDIOVASKULÄRE RISIKEN
Cystatin C besser als Kreatinin für die Risikobewertung
Jährlich werden weltweit Schätzun- gen zufolge 1,25 Millionen Herz- schrittmacher und 410 000 Kardio- verter-Defibrillatoren (ICD) im- plantiert. Eine zunehmende Anzahl der Patienten erhält aus anderen Gründen als der Implantation dieser Geräte eine orale Antikoagulation.
Aktuelle Leitlinien empfehlen, Vi- tamin-K-Antagonisten vorüberge- hend abzusetzen und den Implanta- tionszeitraum mit Heparin zu über- brücken. Dieses „Bridging“ ist nicht nur aufwendig, es birgt auch
das Risiko für Blutungen am Im- plantationsort. In einer randomi- sierten, nicht verblindeten Studie sind die Strategien „Fortführen der oralen Antikoagulation“ und „Brid- ging“ verglichen worden.
An 17 kanadischen und einem brasilianischen Zentrum wurden 681 Patienten, bei denen das jährli- che Risiko auf ein thromboemboli- sches Ereignis auf unter 5 % ge- schätzt wurde, auf eine Fortsetzung der oralen Antikoagulation (INR bis 3,0; bei künstlicher Herzklappe bis IMPLANTATION VON HERZSCHRITTMACHERN
Eine orale Antikoagulation kann fortgesetzt werden
GRAFIK
Risiko für Tod jeglicher Ursache in Abhängigkeit von der auf drei verschiedenen Verfahren basierenden Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (Adjustierte Hazard Ratio)
Adjustierte Hazard Ratio
6,0
4,0 3,0
2,0 1,5
1,0 0,9
eGFR (ml/min pro 1,73 m2)
15 30 45 60 75 90 105 120
Kreatinin Cystatin C
Kombination von Cystatin C und Kreatinin
modifiziert nach: NEJM 2013; 369: 932–43
M E D I Z I N R E P O R T
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13. Dezember 2013 3,5) oder auf ein Bridging randomi-siert. Im Bridging-Arm wurde die orale Antikoagulation fünf Tage vor der Operation abgesetzt und 24 Stunden nach der Operation wieder aufgenommen. In der Zwischenzeit wurde die Gerinnung mit Hepari- nen (unfraktioniert oder niedermo- lekular) gehemmt.
Unter fortgesetzter oraler Anti- koagulation (Warfarin) gab es nur bei 12 von 343 Patienten (3,5 %) klinisch relevante Blutungen in die Implantationstasche versus 54 von 338 Patienten (16,0 %) im Brid- ging-Arm (relatives Risiko 0,19;
95-%-Konfidenzintervall 0,10–0,36;
p < 0,001). Die höhere Blutungsrate beim Bridging war ein unerwartetes Ergebnis. Die Autoren führen dies teilweise auf einen „Anticoagulant stress test” zurück: Da die Chirur- gen wussten, dass die Patienten un- ter der Wirkung einer oralen Anti- koagulation stehen, haben sie Blu- tungen während der Operation
möglicherweise sorgfältiger ge- stillt. Einige Blutungen im Brid- ging-Arm könnten auch nach dem Beginn der erneuten oralen Antiko- agulation eingesetzt haben. Schwe- re Komplikationen waren selten. Im Bridging-Arm der Studie kam es einmal zu einer Herztamponade und einmal zu einem Herzinfarkt.
Unter der kontinuierlichen oralen Antikoagulation erlitt jeweils ein Patient einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke Fazit: Eine Antikoagulation mit Vi- tamin-K-Antagonisten kann bei der Implantation eines Herzschrittma- chers oder eines Defibrillators fort- gesetzt werden: Sie ist bei der Ope- ration mit signifikant weniger Ein- blutungen in die Gerätetasche asso- ziiert als das Bridging. Rüdiger Meyer Birnie DH, Healey JS, Wells GA, et al.:
Pacemaker od defibrillator surgery without interruption of anticoagulation. NEJM 2013;
doi: 10.1056/NEJMoa1302946
Charakteristisch für das multiple Myelom, eine Erkrankung des hö- heren Lebensalters, ist eine klonale Proliferation maligner Plasmazel- len mit einer Beeinträchtigung der Hämatopoese. Häufige Symptome sind Anämie, Infektionen und Kno- chenschmerzen durch Osteolysen, Paraproteinablagerungen können eine Niereninsuffizienz auslösen.
Patienten in gutem Allgemeinzu- stand sind potenzielle Kandidaten für die Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von autologer Stammzell- transplantation. Alternativen in der Erstlinientherapie sind Thalidomid oder andere Immunmodulatoren, außerdem Bortezomib kombiniert zum Beispiel mit Melphalan und Prednison. Rückfälle sind häufig.
Nach einer Zweitlinientherapie, zum Beispiel mit Lenalidomid plus Dexamethason (Dex), ist für Pa- tienten in der Drittlinienbehandlung der neue Immunmodulator Pomali- domid eine Option. Die Daten der für die im August erteilte europäi- sche Zulassung relevanten Phase- III-Studie sind nun vollständig pu- bliziert. In die multizentrische, ran- domisierte und offene Untersu- chung sind 455 Patienten einge- schlossen worden, die auf mindes- tens zwei vorangegangene Thera- pien mit Lenalidomid und Bortezo- mib nicht mehr angesprochen ha- ben (median 5 Vortherapien). Sie
wurden 2 : 1 randomisiert in eine Gruppe, die 4 mg Pomalidomid täg- lich (Tag 1 bis 21, alle 28 Tage) plus niedrig dosiertes Dex (LoDex;
40 mg/Tag; Tag 1, 8, 15 und 22) er- hielten (n = 302) oder hoch dosiert Dex (HiDex; 40 mg/Tag; Tage 1–4, 9–12, 17–20; n = 153). Bei Patien- ten > 75 Jahre wurde die Dosis von Dexamethason in beiden Armen halbiert. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).
Nach einer Interimsanalyse emp- fahl das Monitoringkomitee, die Patienten des HiDex-Arms mit Lo- Dex zu therapieren. Nach median 10 Monaten betrug das PFS bei Lo- Dex 4,0 Monate (95-%-Konfidenz- intervall [KI] 3,6–4,7) und 1,9 Mo- nate unter HiDex (95-%-KI 1,9–2,2; Hazard Ratio [HR] 0,48;
p < 0,0001). Ebenfalls statistisch signifikant war die Differenz im se- kundären Endpunkt, dem Gesamt- überleben: 12,7 versus 8,1 Monate (LoDex versus HiDex; HR 0,74;
p = 0,028), obwohl nach median 10 Monaten die Hälfte der Patien- ten aus dem HiDex-Arm die Kom- binationstherapie erhielten. Die häufigsten hämatologischen Ne- benwirkungen (Grad 3/4-Toxizitä- ten) waren Neutropenie (48 vs.
16 % LoDex vs. HiDex) und Anä- mie (33 vs. 37 %). 4 % der Patien- ten im Kombinationsarm und 5 % der HiDex-Gruppe starben an be- handlungsassoziierter Toxizität.
Fazit: Die Kombination Pomalido- mid plus Dexamethason niedrig do- siert verbessert einer Phase-III-Stu- die zufolge das progressionsfreie Überleben von Patienten mit rezidi- viertem multiplen Myelom signifi- kant mit einer Differenz von medi- an zwei Monaten gegenüber höher dosiertem Dexamethason. Die unter Pomalidomid ausgeprägtere Mye- losuppression ließ sich mit Dosis- anpassungen und hämatopoetischen Wachstumsfaktoren kontrollieren.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze Miguel JS, Weisel K, Moreau P, Lacy M, et al.:
Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-la- bel phase 3 trial. Lancet Oncology 2013; 14:
1055–66.
MULTIPLES MYELOM
Pomalidomid ist eine neue Option beim Rezidiv
GRAFIK
Progressionsfreies Überleben von Patienten mit mehrfach rezidiviertem multiplen Myelom unter einer Kombination von Pomalidomid mit Dexamethason versus Dexamethason alleine
Patienten (in %)
100
80
60
40
20
0
Progressionsfreies Überleben (Monate)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Hazard Ratio 0,48 Pomalidomid + LoDex Dexamethason (HiDex)
modifiziert nachLancet Oncology 2013; 14: 1055–66
