Aus dem Institut für
Diagnostische und Interventionelle Radiologie der Medizinischen Hochschule Hannover
Parametric Response Mapping zur Verlaufsbeurteilung des Hepatozellulären Karzinoms unter Transarterieller
Chemoembolisation
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Zahnheilkunde (Dr. med. dent.) in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Daniel Kärcher aus Wilhelmshaven
Hannover 2017
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 05.03.2018
Präsident: Prof. Dr. med. Christopher Baum
Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. med. Frank Wacker
1. Referent: Prof.’in Dr. med. Heike Bantel 2. Referent: Prof. Dr. med. Thorsten Derlin
Tag der mündlichen Prüfung: 05.03.2018
Prüfungsausschuss:
Vorsitz: Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Frank Tavassol 1. Prüfer: Prof. Dr. med. dent. Michael Eisenburger 2. Prüfer: Prof. Dr. med. Dirk Scheinichen
Inhaltsverzeichnis
1. Zielsetzung der Arbeit ...4
2. Einleitung 2.1. Das Hepatozelluläre Karzinom...5
2.2. Diagnostik des HCC mit Computertomographie ...7
2.3. Therapie des HCC mit Transarterieller Chemoembolisation...8
2.4. Kriterien zur Beurteilung des Tumoransprechens nach TACE ...10
2.5. Kawamura Score...12
2.6. Parametric Response Mapping...13
3. Material und Methoden 3.1. Studiendesign ...15
3.2. Patientencharakteristika ...15
3.3. Computertomographie ...16
3.4. Transarterielle Chemoembolisation ...17
3.5. Vorbereiten der Daten, Registrierung und Segmentierung ...17
3.6. Erstellen der Scatterplots ...19
3.7. Analyse der Scatterplots ...21
3.8. Auswertung der Scatterplots / des Parametric Response Mapping...23
3.9. Statistik...24
4. Ergebnisse 4.1. Überblick ...25
4.2. Messungen nach etablierten Kriterien (RECIST, WHO, mRECIST und EASL) ...25
4.2.1. Volumetrie ...26
4.3. Messungen mit dem Parametric Response Mapping 4.3.1. Vitales Tumorvolumen in cm³ ...28
4.3.2. Arteriell hypervaskularisiertes Tumorvolumen in cm³...29
4.3.3. Verhältnis vitales/avitales Tumorvolumen ...31
4.3.4. Prozentualer Anteil arteriell hypervaskularisierten Gewebes am vitalen Tumorvolumen ...32
4.4. Diagnostische Relevanz des Parametric Response Mapping
4.4.1. Parametric Response Mapping in Korrelation zur Histologie ...34
4.4.2. Parametric Response Mapping in Korrelation zum Kawamura Score ...35
4.5. Prognostische Relevanz des Parametric Response Mapping 4.5.1. Prognostische Relevanz der RECIST, WHO, mRECIST und EASL – Kriterien ...38
4.5.2. Prognostische Relevanz der Parametric Response Mapping Parameter in der Beurteilung des Tumor- ansprechens nach TACE Behandlung ...39
5. Diskussion 5.1. Parametric Response Mapping in der Beurteilung des Tumoransprechens nach TACE Behandlung ...43
5.2. Parametric Response Mapping im Vergleich zu den Messkriterien RECIST, WHO, mRECIST und EASL ...46
5.3. Parametric Response Mapping als diagnostischer Marker des HCC ...48
5.4. Parametric Response Mapping als prognostischer Marker in der Beurteilung des Tumoransprechens ...49
5.5. Limitationen und kritische Betrachtung der Studie...52
6. Zusammenfassung ...54
7. Abkürzungsverzeichnis ...56
8. Abbildungs- und Tabellenverzeichnis ...58
9. Literaturverzeichnis...61
10. Anhang ...69
11. Wissenschaftliche Veröffentlichungen im Rahmen dieser Dissertation ...72
12. Danksagung ...73
13. Lebenslauf ...74
14. Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nrn. 6 und 7 der Promotionsordnung der Medizinischen Hochschule Hannover ...76
4 1. Zielsetzung der Arbeit
Die Transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist ein palliatives Therapieverfahren zur Behandlung des Hepatozellulären Karzinoms (HCC). Die frühzeitige Beurteilung des Ansprechens (Response) ist für die Prognose und weitere Therapieplanung von hoher Relevanz. [1],[2]
Ziel der Arbeit war es zu überprüfen, ob das Parametric Response Mapping (PRM) zur Optimierung der Responsebeurteilung geeignet ist und dadurch eine zuverlässigere Prognose möglich ist.
Die Methode wird kurz zusammengefasst:
Die arterielle und die portalvenöse Phase der Computertomographie (CT) der gleichen HCC Läsion wurden miteinander registriert.
Die Voxel innerhalb der HCC Läsion wurden anhand ihrer Dichtewerte (in Houndsfield Unit (HU)) in einem Koordinatensystem (X – Achse: arterielle Phase in HU; Y - Achse: portalvenöse Phase in HU) gegeneinander aufgetragen. Definierte Grenzen auf den Achsen des Koordinatensystems markierten bestimmte Anteile der Tumorläsion (z.B. arteriell hypervaskularisiertes Gewebe, Nekrose, etc.).
Anschließend wurde computerbasiert eine volumetrische Messung dieser Anteile durchgeführt.
Bei der Auswertung wurden drei wesentliche Fragestellungen bearbeitet:
Zunächst wurde untersucht ob das Gewebe in den HCC Läsionen durch das PRM genauer differenziert werden kann (arteriell hypervaskularisiertes Gewebe, Nekrose, Lipiodol usw.) und ob das PRM eine geeignete und zuverlässige Methode zur Verlaufsbeurteilung von HCC Läsionen nach TACE darstellt.
Weiterhin wurde die Korrelation des PRM zur Histologie untersucht und das PRM mit den etablierten Responsekriterien (RECIST, WHO, mRECIST, EASL) verglichen.
Als zentraler Punkt wurden die Ergebnisse des PRM mit dem Overall Survival (OS) der Patienten korreliert. Es galt zu überprüfen, ob das PRM eine geeignete Methode zur frühzeitigen Prognosebeurteilung ist, da dies die Therapie und damit das Gesamtüberleben der Patienten entscheidend beeinflusst.
6 Nur 30% der Patienten mit einem HCC erfüllen die Kriterien für eine kurative Therapie. Kurative Therapieverfahren sind die Lebertransplantation, die Leberteilresektion sowie die Radiofrequenzablation (RFA).[6] Die 5 - Jahres Überlebensrate nach Resektion oder Transplantation liegt bei 50 – 60%,[5],[11],[12]
bei der RFA bei 41%. [13] Der Großteil der HCC-Patienten muss aufgrund eines fortgeschrittenen Befundes oder aufgrund von weiteren Erkrankungen palliativ behandelt werden. Therapiemaßnahmen sind die Transarterielle Chemoembolisation (TACE), die selektive interne Radiotherapie (SIRT) oder im BCLC - Stadium C die Chemotherapie mit Sorafenib oder ebenfalls die SIRT.[14] Patienten im Stadium BCLC D sollten nach den EASL - Leitlinien einer best – supportive – care zugeführt werden.[15]
Die Prognose eines Patienten hängt von verschiedenen Faktoren ab: dem Ausmaß der Tumorläsion zum Diagnosezeitpunkt, der Aggressivität des Tumorwachstums sowie dem Allgemeinzustand des Patienten und den daraus resultierenden möglichen therapeutischen Interventionen.[16]
Eine wichtige anatomische Eigenschaft der gesunden Leber ist ihre duale Blutversorgung. Ca. 70 % der Blutversorgung erhält das gesunde Lebergewebe aus dem portalvenösen System und ca. 30% aus der Arteria hepatica.[17] Diese duale Blutversorgung ist in der Diagnostik und Therapie des HCC von großer Bedeutung.
Das HCC ist ein arteriell hypervaskularisierter Tumor, welcher den größten Anteil seiner Durchblutung aus Ästen der Arteria hepatica erhält.[18] Mehrere Vergleichsstudien von computertomographischen und histopathologischen Untersuchungen derselben Läsionen konnten zeigen, dass in HCC Läsionen die Blutversorgung aus der Vena portae deutlich reduziert ist und die Läsion im Wesentlichen durch eine hohe Anzahl von neugebildeten neoplastischen arteriellen Gefäße aus der A. hepatica versorgt wird.[19],[20]
Park et al. konnten in einer histopathologischen Studie aus dem Jahr 1998 über die Neoangiogenese in dysplastischen Leberläsionen zeigen, dass von allen fokalen Leberläsionen die Anzahl an neugebildeten arteriell perfundierten Gefäßen im HCC am höchsten ist.[20]
7 2.2. Diagnostik des Hepatozellulären Karzinoms mit Computertomographie Die vorliegende Studie basiert auf der Registrierung und Auswertung von CT - Daten, die aus zwei zeitlich versetzten Scanphasen ermittelt wurden.
Das HCC zeigt im CT ein spezifisches Kontrastmittelverhalten.[21] So ist das HCC in der arteriellen Scanphase hyperdens zum umgebenden Leberparenchym und in der portalvenösen und späten Scanphase hypo – oder isodens zum Leberparenchym.[22],[23] Der wesentliche pathophysiologische Faktor für das hyperdense Vaskularisationsmuster des HCC in der arteriellen Phase ist die Neoangiogenese aus der Arteria hepatica propria.[24],[25]
Abb. 1.2: HCC – Läsion im Kontrastmittel verstärkten CT. Die Läsion zeigt in der arteriellen Phase (a) eine hypervaskularisierte Struktur zum umgebenden Leberparenchym und in der portalvenösen (b) und späten (c) Scanphase eine iso – bzw. hypodense Textur zum umliegenden Leberparenchym.[26]
8 Die Hypervaskularisation in der arteriellen Phase ist zur Diagnose des HCC nicht ausreichend. Diverse fokale Leberläsionen, wie z.B. das Hämangiom oder das Gallengangkarzinom zeigen initial eine hohe Kontrastmittelaufnahme.[26] Aus diesem Grunde hat das „wash – out“ Phänomen in der portalvenösen Scanphase, innerhalb einer zirrhotisch veränderten Leber, einen hohen diagnostischen Stellenwert.[27],[28],[29] Bei 40% aller HCC Läsionen fehlt die Kontrastmittelanreicherung in der arteriellen Phase.[7] Dies ist häufig im Frühstadium [30],[31] oder bei schlecht differenzierten HCC der Fall.[32],[33] Bei 40-60%, vornehmlich kleinen HCC Läsionen, fehlt das „wash-out“ Phänomen in der portalvenösen Phase.[34],[35]
Ein „wash-out“ Phänomen kann beim Hämangiom[36], der fokalen nodulären Hyperplasie[37], dem Adenom[38] oder in hypervaskularisierten Metastasen von neuroendokrinen Tumoren[39] vorliegen. Aus diesem Grund ist die kombinierte Beurteilung von arterieller und portalvenöser Phase bei der Interpretation von fokalen Leberläsionen von zentraler Bedeutung.[27]
Das kontrastmittelverstärkte, biphasische CT ist ein etabliertes bildgebendes Verfahren zur Beurteilung des Therapieansprechens nach TACE.[40],[41] Nach erfolgter Intervention entsprechen nicht kontrastmittelanreichende Bereiche einer Gewebenekrose und kontrastmittelanreichernde Areale dem vitalen Tumorgewebe.[42] Ebenso wird die Akkumulation von Lipiodol ohne wash-out als Nekrose des Tumorgewebes gewertet.[41]
Tsushima et al. konnten feststellen, dass nach Chemoembolisation eine geringere Kontrastmittelanreicherung mit einer reduzierten arteriellen Perfusion korreliert.[43]
2.3. Therapie des Hepatozellulären Karzinoms mit Transarterieller Chemoembolisation
Die konventionelle Transarterielle Chemoembolisation (cTACE) kombiniert die Gabe eines Chemotherapeutikums in der Nähe der Tumorläsion und den Verschluss der zuführenden Arterie mit einem Embolisat. Ziel der Therapie ist durch die arterielle Medikamentenapplikation eine hohe Konzentration des Chemotherapeutikums am Ort des Tumors zu erzielen. Das ölige Kontrastmittel dient dabei als Medikamententräger. Weiterhin wird durch die Embolisation der tumorversorgenden Gefäße die Perfusion unterbrochen, um ein Auswaschen des applizierten
9 Chemotherapeutikum zu verhindern und eine ischämische Nekrose zu induzieren.[41],[44],[45] Indikationen zur TACE sind die palliative Therapie des HCC, die Tumorreduktion vor geplanter Lebertransplantation („Bridging“) sowie die neoadjuvante Therapie vor lokalablativen Verfahren.[46],[47] Nach BCLC Kriterien ist die TACE bei Patienten mit „Intermediate stage“ HCC (Child Pugh Score A-B) ohne Infiltration in große Gefäße und ohne extrahepatische Ausbreitung indiziert.[48]
Grundlage der Therapie ist die spezielle Blutversorgung des HCC aus neugebildeten Ästen der Arteria hepatica.[49] Bei der cTACE werden der Truncus coeliacus und die Arteria mesenterica superior mit einem Diagnostikkatheter sondiert. Der Katheter wird möglichst superselektiv in den regionalen Segmentarterien positioniert. Das Chemotherapeutikum wird daraufhin unter Durchleuchtung in hohen Konzentrationen möglichst nah am Tumor appliziert. Ein Rückstrom des Chemotherapeutikums in die A. lienalis, die A. gastrica sinsitra sowie die A. gastroduodenalis muss dabei verhindert werden. Anschließend wird die zuführende Arterie embolisiert.[50]
Bei der TACE wird ein Gemisch aus Chemotherapeutikum und Embolisat injiziert.
Die am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika sind Doxorubicin, Cisplatin, Mitomycin C und Epirubicin. [51], die am häufigsten verwendeten Embolisate Gelfoam – Partikel und PVA Partikel.[52] Im Vergleich zur systemischen Gabe führt die selektive Applikation des Chemotherapeutikums zu einer deutlichen Dosiserhöhung sowie geringeren systemischen Nebenwirkungen.[53],[54],[55]
Es ist üblich, das Chemotherapeutikum mit der Gabe von Lipiodol zu kombinieren, da das Lipiodol ebenfalls im Tumor verbleibt und einen Kontrast zum umliegenden Tumorgewebe schafft. Somit ist es in Follow-up Bildgebungen möglich, das Ausmaß der Nekrose festzustellen. Ebenso wird häufig ein Teil des Chemotherapeutikums in weitere Segmente injiziert um mögliche, in der Bildgebung nicht zu erfassende, Zweittumoren oder Tumorausläufer mit zu therapieren.[56]
Die TACE Therapie sollte bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen, schwerer Niereninsuffizienz und Thrombozytopenie < 50000 /mm³ möglichst vermieden werden.[56] Eine Kontraindikation der TACE ist eine Zirrhose im Child Pugh Stadium C sowie eine komplette Thrombose der Vena portae, da durch den zusätzlichen Verschluss der Leberarterie eine Nährstoffunterversorgung der Leber resultieren würde.[14]
Es gibt verschiedene Verfahren der TACE. Die konventionellen TACE (cTACE) entspricht dem oben beschriebenen Verfahren. Bei der Drug - eluting Beads TACE
10 (DEB TACE) werden die Embolisationspartikel mit Zytostatikum beladen. Dies soll zu einer verlängerten und erhöhten Wirkstoffkonzentration des Chemotherapeutikums führen. Gleichzeitig soll die systemische Toxizität gesenkt werden. Lammer et al.
konnten hinsichtlich der Prognose keinen signifikanten Vorteile der DEB TACE gegenüber der cTACE feststellen. Jedoch konnten die Nebenwirkungen mit der DEB TACE signifikant gesenkt werden.[57]
Ein weiteres Verfahren ist die Degradable Starch Micropheres TACE (DSM TACE).
Hierbei wird die zuführende Arterie nur für ca. 25-35 Minuten verschlossen. Die Partikel werden durch die Alpha – Amylase aufgelöst. Dieses Verfahren dient zur Reduktion der Toxizität und der negativen Zwischenfälle im Rahmen der Behandlung.[58]
Obwohl die TACE Therapie eine der am häufigsten genutzten Methoden in der Behandlung des „intermediate stage“ HCC ist, erschwert die fehlende Standardisierung in der Methodik und in der Patientenauswahl prognostisch wegweisende Studien.[56] Relevante prognostische Faktoren sind Tumoransprechen, Grad der Lipiodolakkumulation in den Tumoren und Reduktion der Tumorgröße.[59]
Zwei Studien zeigen einen signifikanten Überlebensvorteil der TACE gegenüber der symptomatischen Therapie mit Sorafenib. Llovet et al. beschrieben 1 – und 2 – Jahresüberlebensraten von 82% und 63% für die TACE, sowie in der Kontrollgruppe von 63% und 37%. (p=0,025) [60] Lo und Ngan beschrieben ebenfalls einen signifikanten Unterschied. Die 1 - 2 und 3- Jahresüberlebensraten waren in der TACE Gruppe 57%, 31% und 26% und in der Kontrollgruppe 32%, 11% und 3%.
(p=0,006) [61]
2.4. Kriterien zur Beurteilung des Tumoransprechens nach TACE
Response Kriterien sollen die Beurteilungen von Behandlungserfolgen bei Krebserkrankungen objektivieren. Sie definieren, wann eine Therapie anspricht, eine Tumorerkrankung stabil bleibt oder fortschreitet.[62],[63]
In unserer Studie wurden vier etablierte Kriterien zur Messung des Therapieansprechens des HCC nach TACE untersucht:
Die Messungen nach den Richtlinien zur Beurteilung des Tumoransprechens der World Health Organisation (WHO – Kriterien) und Response Evaluation Criteria in
11 Solid Tumors (RECIST) messen den größten Tumordurchmesser, RECIST unidimensional, bei den WHO - Kriterien wird zusätzlich der orthograd verlaufende größte Durchmesser gemessen. Der Vorteil liegt in der einfachen Durchführbarkeit und der etablierten, standardisierten Methodik. Nachteil ist, dass beide Kriterien nur die Reduktion des Tumorvolumens berücksichtigen, unabhängig vom Anteil des noch vorhandenen hypervaskularisierten Gewebes oder dem Auftreten einer Nekrose innerhalb der HCC Läsion.[63],[64],[65] Dabei ist die Tatsache, dass eine ausgeprägte Tumornekrose nicht unbedingt auch eine Reduktion der Tumorgröße bewirkt von entscheidender Bedeutung. [16]
Die modified RECIST (mRECIST) und EASL - Kriterien der European Association for the study of the Liver vermessen den vitalen Anteil einer HCC Läsion. Der vitale Tumoranteil ist definiert als die Aufnahme von Kontrastmittel in der arteriellen Phase.[66] Bei der Messung nach mRECIST wird der größte Durchmesser des hypervaskularisierten Tumoranteils in der arteriellen Phase vermessen, bei den EASL - Kriterien wird zusätzlich der orthograd dazu verlaufende größte Durchmesser gemessen.[64]
Ziel der TACE ist die Reduktion des vitalen Tumorgewebes und die Induktion einer Nekrose innerhalb der Tumorläsion [67], deshalb gilt die Messung des vitalen Tumoranteils im biphasisch – kontrastmittelverstärkten CT als optimale Methode. [16]
Mehrere Studien konnten zeigen, dass die Messung des vitalen Tumoranteiles besser mit dem Überleben korreliert, als die Messung des größten Tumordurchmessers.[6],[64],[66],[68]
Bei Memon et al. zeigten die Messungen nach EASL - Kriterien nach durchgeführter Chemoembolisation einen signifikanten Unterschied zwischen Respondern (medianes Überleben: 24,6 Monate) und Non – Respondern (medianes Überleben:
13,2 Monate).[69] Kim et. al verglichen bei 368 Patienten einen Monat nach erfolgter TACE Intervention die Genauigkeit der RECIST, mRECIST und EASL - Kriterien in Bezug auf eine Überlebensprognose. Dabei zeigten die mRECIST - Kriterien die höchste Genauigkeit (Area under Receiver Operating Characteristic (AUROC) = 0,8676), gefolgt von den EASL (AUROC = 0,8471) und RECIST - Kriterien (AUROC
= 0,7986).[70] Von Nachteil ist die manchmal schwierige Detektion des arteriell hypervaskularisierten Anteils, insbesondere ist hier die Abgrenzung zum Kontrastmittel zu nennen.[71]
12 Allgemein gültig ist die Einteilung des Tumoransprechens in folgende Kategorien:
Complete Response (CR), Partial Response (PR), Stable Disease (SD) und Progressive Disease (PD). Jedoch bestehen in der Definition der einzelnen Kategorien zwischen den verschiedenen Kriterien teilweise große Unterschiede.
(siehe Anhang) [72]
Die Beurteilung des Lipiodols innerhalb der HCC – Läsion ist ein viel diskutiertes Thema in der Fachliteratur.[73],[74] Nakao et al. und Kanematsu et al. beschrieben in ihren Studien das Lipiodol als einen Marker für die Induktion einer Nekrose innerhalb einer HCC-Läsion.[75],[76] Es besteht jedoch die Gefahr, dass vitale Tumoranteile durch die Einlagerung von Lipiodol überdeckt werden können und somit nicht erkannt werden.[77] Shim et al. konnten in einer 2013 veröffentlichen Studie zeigen, dass bei Anwendung der mRECIST und EASL - Kriterien das Lipiodol am ehesten dem nekrotischen Tumoranteil zugeordnet werden kann.[71]
2.5. Kawamura Score
Kawamura et al. beschrieben einen Score, indem das Vaskularisationsmuster von HCC Läsionen mit der Histologie korreliert wurde.
Dabei wurden vier typische Vaskularisationsmuster in der arteriellen und portalvenösen Phase des CT beschrieben. (siehe Anhang)
Histopathologisch hochmaligne waren Läsionen vom simplen nodulären Typ mit extranodularem Wachstum (SNEG), vom multinodulären konfluierenden Typ (CMN) und gering differenzierte HCC Läsionen.
Bei 86 Patienten wurden die biphasisch kontrastmittelverstärkten CT Untersuchengen der Baseline ausgewertet. In Typ 3 Läsionen war der Anteil an SNEG und CMN Läsionen bei Patienten < 65 Jahren signifikant erhöht (p = 0,014), in Typ 4 Läsionen nicht (p = 0,213). Das Vaskularisationsmuster in Typ 4 Läsionen entsprach signifikant häufiger schlecht differenzierten HCC Läsionen (p = 0,001).
Allerdings konnten Kawamura et al. in der initialen Studie von 2010 keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vaskularisationsmuster und dem Overall Survival herstellen (p = 0,758). [78]
Hasdemir et al. haben in einer 2017 veröffentlichten Studie den Kawamura Score auf 59 Baseline Bildgebungen von HCC Läsionen angewandt. Im Gegensatz zu der Studie von Kawamura wurden die Patienten mit cTACE palliativ behandelt. Dabei
13 zeigte sich bei Patienten, deren HCC Läsionen nach Kawamura Score 3 und 4 klassifiziert wurden, ein signifikant kürzeres Überleben (508 zu 1091 Tagen) nach cTACE als bei Patienten mit HCC Läsionen vom Kawamura Typ 1 und 2 (p = 0,012).[79]
2.6. Parametric Response Mapping
Das Parametric Response Mapping ist ein neuartiges Verfahren der medizinischen Bildanalyse.[80] Das computerbasierte Verfahren wertet die Veränderung von Dichtewerten der Voxel zweier miteinander registrierter Bilder oder Bildserien aus.
Die Bildserien können dabei von zwei unterschiedlichen Zeitpunkten (z.B. vor und nach einer erfolgten Therapie) oder, wie in unserer Studie beschrieben, von zwei unterschiedlichen Scanphasen stammen. Das PRM ermöglicht, einzelne Gewebeabschnitte aufgrund der Dichteunterschiede zu differenzieren und gleichzeitig quantitativ zu messen.[81]
Zur Erstellung des PRM sind drei Schritte notwendig: 1. Bildaquisition zu zwei unterschiedlichen Zeitpunkten oder unterschiedlichen Scanphasen, 2.
Bildregistrierung und 3. Auswertung und Klassifizierung der Voxel.[82] Eine zentrale Indikation des PRM ist die Auswertung einer Therapiemaßnahme. Die Daten werden registriert, und die Voxel in einer vorher bestimmten Region of Intrest (ROI) anhand ihrer Dichte in verschiedene Kategorien (z.B. Zunahme, Abnahme, gleichbleibend) eingeteilt und quantifiziert. Graphisch können die Voxel als Density Plot dargestellt werden.[2] Aus der Veränderung der Voxel kann das Therapieansprechen beurteilt werden. [2, 82]
Das Parametric Response Mapping wurde bereits in verschiedenen klinischen Bereichen und bei verschieden bildgebenden Verfahren eingesetzt. [82]
Galban et al. beschrieben 2011 das Parametric Response Mapping als einen frühen prognostischen Biomarker bei der Diagnostik des Therapieansprechens von Plattenepithelkarzinomen (PEC) im Kopf - Hals Bereich. Ziel war es, basierend auf der Registrierung der CT Daten zweier unterschiedlicher Zeitpunkte (vor und nach Radiochemotherapie), ein frühzeitiges Therapieansprechen zu identifizieren. In der Studie zeigte das PRM eine höhere Korrelation zum Overall Survival (OS) als die vergleichende Messung mit einem Histogramm.[83] Bereits 2009 wendeten dieselben Autoren das PRM bei diffusionsgewichteten MRT Untersuchungen (DW –
14 MRT) zur Messung des Blutflusses (rCBF) und Blutvolumens (rCBV) bei Gliomen vor und nach Strahlentherapie an. Dabei zeigte sich ebenfalls, dass die Messungen mit dem PRM eine höhere Korrelation zum Überleben aufwiesen, als die Messungen mit Histogrammen.[80]
Galban et. al konnten in einer 2012 veröffentlichten Studie den Vorteil des PRM bei der Diagnostik der Chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) belegen. Die CT Bilder aus der inspiratorischen und exspiratorischen Phase wurden miteinander registriert und die Voxel anschließend in die drei Bereiche gesundes Lungenparenchym, obstruktive Bronchitis und Emphysem klassifiziert. Das PRM konnte suffizient zwischen den einzelnen Abschnitten unterscheiden. Graphisch konnte ein Verteilungsmuster sichtbar gemacht werden und eine quantitative Analyse der COPD erfolgen. [82]
Choi et al. beschrieben in einer 2014 veröffentlichten Studie erstmals die Möglichkeit HCC Läsionen nach TACE Behandlungen mit Parametric Response Mapping zu untersuchen.
Bei 35 Patienten mit HCC wurden die arteriellen Scanphasen vor und nach TACE Intervention auf Zu – und Abnahme des vitalen Tumoranteils geprüft. Die Auswertung erfolgt zum einen durch zwei Radiologen und zum Anderen durch Messung der Voxel mit Parametric Response Mapping. Nach Einteilung in vitale (viable) Tumore und nicht vitale (non-viable) Tumore wurde zunächst das PRM validiert und anschließend die Messmethoden miteinander verglichen. Hat der vitale Anteil an Tumorgewebe zugenommen, konnte das PRM signifikant zwischen vitalem und nicht vitalem Tumorgewebe unterscheiden. Hat er abgenommen, zeigte sich kein statisch signifikanter Unterschied. Die Messung mit PRM zeigte eine höhere Sensitivität und Spezifität als die Messung der Radiologen.[2]
In einer weiteren Studie aus dem Jahre 2015 wendeten dieselben Autoren das PRM in der Detektion von HCC Rezidiven an. Es zeigte sich, dass das PRM zuverlässig zwischen Rezidiv und nicht Rezidiv unterscheiden konnte und signifikant genauere Ergebnisse lieferte als die Beurteilung durch erfahrene Radiologen.[84]
Zielsetzung dieser Arbeit ist, durch die Registrierung von arterieller und venöser Phase detaillierte Informationen, insbesondere über das arteriell hypervaskularisierte Gewebe und die Nekrose nach TACE, zu erhalten um eine bessere Beurteilung des Therapieansprechens zu ermöglichen und signifikante Prognosen zum Outcome zu erstellen.
15 3. Material und Methoden
3.1. Studiendesign
Die Ethikkommission hat der Studie ohne Einschränkungen zugestimmt.
Es handelt sich um eine experimentelle, retrospektive Studie.
3.2. Patientencharakteristika
In unserer Studie wurden 19 Patienten untersucht. 3 Patienten waren weiblich, 16 Patienten männlich. Bei allen Patienten lag ein bildgebend diagnostiziertes HCC oder eine Kombination aus typischer Bildgebung eines HCC und AFP > 200mg/ml vor.[48]
Bei 15 Patienten wurde zusätzlich eine Biopsie und histopathologische Untersuchung durchgeführt.
Die Patienten wurden im Zeitraum vom 10. Januar 2006 bis 12. September 2012 in der Medizinischen Hochschule Hannover behandelt.
Das mittlere Alter bei Diagnosestellung betrug 64,24 Jahre, dass mediane Alter 65,85 Jahre.
18 Patienten hatten bei Diagnosestellung einen Child Pugh Score A, ein Patient wies einen Child Pugh Score B auf.[85]
Einschlusskriterien der Studie waren:
- Mindestens vier biphasische, kontrastmittelverstärkte Dünnschicht CT- Untersuchungen nach festgelegtem Standard (s.u.). Die erste Untersuchung musste vor Beginn der Therapie erfolgen und wird im Folgenden als Baseline (BL) bezeichnet. Die folgenden Bildgebungen heißen Follow-up1 (Fw-up1), Follow-up2 (Fw-up2) und Follow-up3 (Fw-up3).
- Zwischen jeder CT-Bildgebung musste eine Transarterielle Chemoembolisation durchgeführt worden sein
- Die Mindestgröße der Tumorläsion durfte in der initialen Bildgebung (Baseline) 2 cm nicht unterschreiten, da bei fokalen Läsionen > 2 cm die Diagnose HCC gestellt werden kann, wenn die Läsion die typischen HCC Charakteristika in mindestens zwei Bildgebungen aufweist oder diese bildmorphologische Charakteristik in einer Bildgebung aufweist und der Patient zusätzlich einen AFP Wert > 200µg/l besitzt.[3, 48]
16 Ausschlusskriterien waren:
- Vorbehandlung der HCC – Läsion - HCC Rezidive
- Externe oder anderweitige Bildgebung (Standard nicht geklärt)
- Veränderung der Therapie (DC Beads, zusätzliche systemische Chemotherapie)
3.3. Computertomographie
Die CT Bilder wurden mit einem Lightspeed VCT 64 Zeilen Multidetektor - Computertomographen (MDCT) (GE Lightspeed VCT, GE Healthcare, Chalfont St.
Giles, UK) mit einer Röhrenspannung von 100kVp oder bezogen auf den Body- Mass-Index mit 120kVp in der Abteilung für Diagnostische und Interventionelle Radiologie der Medizinischen Hochschule Hannover erstellt.
Es wurde eine Detektorkollimation von 64x0,635 mm verwendet. Die Schichtdicke der CT – Bildgebungen betrug 1 mm mit einem Rekonstruktionsintervall von 1,25 mm.
Die erste CT Bildgebung erfolgt vor Beginn der TACE Behandlungen. Die Follow-up Untersuchungen wurden im gleichen Intervall wie die TACE Interventionen, alle 3 Monate, durchgeführt. Das Follow-up CT zur Beurteilung des Therapieerfolges der bereits durchgeführten TACE erfolgte dabei ein bis zwei Tage vor der erneuten Chemoembolisation.
Zur Kontrastmittelgabe wurde eine automatische Spritzenpumpe verwendet. Dem Patienten wurde über einen peripher venösen Zugang (18G) insgesamt 138 ml Volumen, aufgeteilt in 88 ml (350mg/ml) Kontrastmittel (Imeron ® 350, Bracco Imaging, Mailand, Italien) als Kontrastmittel und 50 ml NaCl 0,9%, bei einem Fluss von 3,5 ml/s injiziert.
In jeder Untersuchung wurden biphasische, kontrastmittelverstärkte Dünnschicht CT mit einer Schichtdicke von 1,25 mm erstellt. Die erste Scan erfolgte in der arteriellen Phase, der zweite Scan in der portalvenösen Phase.
Um eine optimale Kontrastierung zu erreichen, wurde mit automatischem Bolus – Tracking gearbeitet. Die Region of Intrest (ROI) lag in der Aorta descendens, der Schwellenwert bei 100 HU und das Startdelay für die arterielle Scanphase bei 6
17 Sekunden.[19] Der Patient wurde vorher aufgefordert tief einzuatmen und die Luft anzuhalten. Die portalvenöse Phase wurde nach 90 s gescannt.
3.4. Transarterielle Chemoembolisation
Die TACE wurde als konventionelle TACE (cTACE) durchgeführt und erfolgte in einem Intervall von 3 Monaten.
Die Indikation zur TACE wurde in einem interdisziplinären Tumorboard gestellt.
Vor Beginn der TACE erfolgte eine Kontrolle der Laborparameter, da eine adäquate Restfunktion der Leber eine Voraussetzung zur Durchführung der TACE war. Dabei galten folgende Grenzwerte: Bilirubin < 3 mg/dl; Albumin > 3 g/dl, INR >1,6
Nach Punktion in der Arteria femoralis communis erfolgte eine Darstellung des Truncus coeliacus und der Arteria mesenterica superior und anschließend mittels Mikrokatheters die Sondierung bis zur Segment - oder Subsegmentarterie.
Die Chemotherapie bestand aus einer Cisplatin / Doxorubicin Kombinationstherapie.
Die Dosis von Cisplatin und Doxorubicin wurde anhand der Körperoberfläche, sowie der Herz – und Nierenfunktionsleistung errechnet. Im Mittel wurden pro TACE 85,10 mg Cisplatin und 85,24 mg Doxorubicin verabreicht. Als Embolisat wurde 10ml Lipiodol gegeben. Zeigte sich eine starke arterielle Hypervaskularisation der Tumorläsion, wurden zusätzlich bis zu 10 ml Lipiodol gegeben.
Die Embolisation erfolgte bis zur Stase bzw. deutlichen Flussverlangsamung.
3.5. Vorbereiten der Daten, Registrierung und Segmentierung
Die Läsion mit dem größten Durchmesser wurde als Zielläsion definiert. Die DICOM Dateien der arteriellen und portalvenösen Phase wurden mit „Image J“ (Image Processing and Analysis in Java, National Institut of Health, USA) bearbeitet. Primär wurde der Bildausschnitt auf die Leber reduziert. Zur weiteren Verarbeitung wurden die Bildserien der arteriellen und portalvenösen Phase als NIfTI – Dateien (Neuroimaging Informatic Technology Initiative) gespeichert. Um eine möglichst genaue Übereinstimmung der korrespondierenden Voxel beider Bildserien zu erlangen, wurde die arterielle Phase mit der portalvenösen Phase registriert. Die Bildserie aus der arteriellen Phase war das Referenzbild, die Bildserie aus der portalvenösen Phase das zu transformierende Bild.
21 3.7. Analyse der Scatterplots
Die Auswertung der Scatterplots erfolgte mit der Software Mathematica. (Wolfram Mathematica 9.1, Wolfram Research Company, Oxfordshire, Champaign,IL,USA) Zunächst erfolgte die volumetrische Messung. Zur Umrechnung der Summe der Voxelpaare in cm³ wurde wie folgt vorgegangen:
Kantenlänge X x Kantenlänge Y x Kantenlänge Z = Voxel in mm³ x Summe der Voxel = Volumen Voxel in mm³ / 1000 = Volumen der Voxel in cm³
Um die Dichtewerte im Tumor weiter zu unterteilen wurde der Scatterplot in Felder gegliedert.
Folgende Grenzwerte wurden für die avitalen Anteile definiert:
• Negative Werte auf X – sowie Y – Achse (< 0HU) : Luft – und Fettanteile [88]
• Werte auf der X - und Y Achse zwischen 0-30 HU : Nekrose [89]
• Werte > 300 HU auf der X- und Y Achse : Verkalkungen oder Lipiodol [89],[90]
Um das arteriell hypervaskularisierte Gewebe vom restlichen Tumorgewebe zu differenzieren wurde der untere Grenzwert in der arteriellen Phase bei 100 HU gesetzt. Der Wert entspricht der durchschnittlichen Dichte eines HCC in der arteriellen Phase. Als Referenz dienten zwei Studien von Park et al. und Furlan et al., welche anhand von Dichtemessungen bei HCC durchschnittliche HU Werte für HCC Läsionen in der Nativen Phase, der arteriellen Phase und portalvenösen Phase ermittelt haben. [91],[92]
Die verschiedenen Felder wurden teilweise summiert und bestimmten Bereichen im Tumor zugeordnet, sodass sich folgende Einteilung ergab:
1. Gesamtvolumen in cm³: das vitale und avitale Tumorvolumen wird erfasst.
2. Vitales Tumorvolumen in cm³: Tumorgewebe in den Grenzwerten X (30-300 HU) und Y (30-300 HU).
3. Arteriell hypervaskularisiertes Tumorvolumen in cm³: Tumorgewebe in den Grenzwerten X (100-300 HU) und Y (30-100 HU). Dieses Feld bildet die Voxelpaare ab, die in der arteriellen Phase eine hyperdense Struktur und in der portalvenösen Phase ein hypodenses „Wash-out“ Phänomen zeigen.
23 3.8. Auswertung der Scatterplots / des Parametric Response Mappings
Zunächst erfolgte die Auswertung der Tumorläsionen nach RECIST, WHO, mRECIST und EASL - Kriterien. Die Messungen wurden durch einen erfahrenen Radiologen durchgeführt und entstammen einer Datenbank des Instituts für Diagnostische und Interventionelle Radiologie der Medizinischen Hochschule Hannover.
Die Reduktion oder Progression im Verlauf Baseline, Follow-up1, Follow-up2 und Follow-up3 der einzelnen Unterbereiche wurden statistisch (Wilcoxon) ausgewertet und graphisch dargestellt.
Die einzelnen Parameter wurden anschließend mit den Ergebnissen der RECIST, WHO und mRECIST und EASL Messungen korreliert und als Streudiagramme dargestellt.
Im nächsten Schritt wurde die diagnostische Aussagekraft des PRM untersucht.
Hierbei wurde zunächst anhand der histologischen Daten eine Häufigkeitsverteilung erstellt, danach erfolgte die Analyse mit verschiedenen PRM Parametern.
Als Parameter wurden das arteriell hypervaskularisierte Tumorvolumen in cm³, der prozentuale Anteil arteriell hypervaskularisierten Gewebes am vitalen Tumorvolumen und das Verhältnis vitales/avitales Tumorvolumen untersucht.
Weiterhin wurden die Ergebnisse mit dem Kawamura Score verglichen. Hier wurde zunächst wieder eine Häufigkeitsverteilung erstellt. Die Läsionen wurden entsprechend den unterschiedlichen Vaskularisationsmustern nach Kawamura eingeteilt.
Abschließend wurde die prognostische Relevanz des Parametric Response Mapping analysiert.
Dabei wurde das Überleben der Patienten in Tagen nach Baseline CT – Bildgebung mit den Ergebnissen aus dem Parametric Response Mapping verglichen. Als Zensurzeitpunkte wurde das Datum des letzten Kontaktes in der Klinik oder das Versterben eines Patienten gewählt.
Die Patienten wurden hierbei ebenfalls anhand ihrer PRM Parameter aufgeteilt.
Analysiert wurde das vitale Tumorvolumen in cm³, das arteriell hypervaskularisierte Tumorvolumen in cm³, der prozentuale Anteil arteriell stark hypervaskularisierten Gewebes am vitalen Tumorvolumen und das Verhältnis vitales/avitales Tumorvolumen im Verlauf Baseline zu Follow-up3.
24 3.9. Statistik
Die Statistik wurde mit SPSS erstellt. (SPSS Statistics Version 22, IBM, USA) Aufgrund der geringen Patientenzahl wurde bei allen Berechnungen der Median zugrunde gelegt. Zu Beginn wurden die Daten auf Normalverteilung überprüft. Die statistische Auswertung der Veränderungen der einzelnen Felder der Tumorläsion im Verlauf Baseline zu Follow-up3 wurde mit dem Wilcoxon-Test durchgeführt. Zur graphischen Darstellung der Veränderungen zwischen Baseline und Follow-up3 wurden Verlaufskurven erstellt.
Zur Korrelationsanalyse wurde der Spearman – Test verwendet. Zusätzlich wurden Streudiagramme erstellt, wobei ein Streudiagramm immer den Bezug eines PRM – Parameters mit einem anderen Messverfahren oder der Tumorveränderung abbildet.
Zur Analyse des Kawamura Scores wurden der Mann-Whitney-U Test und der Kruskal-Wallis Test verwendet.
Die Ereigniszeitanalyse wurde mit dem Kaplan – Meyer – Schätzer ausgewertet.
Bei der statistischen Wahrscheinlichkeit mit p < 0,05 galt bei allen Berechnungen die Nullhypothese als widerlegt.
25 4. Ergebnisse
4.1. Überblick
Das mediane Überleben nach Baseline Bildgebung lag bei 972 Tagen und hatte eine Spannweite von 368 bis 2048 Tagen. Die 1-, 3-, und 5-Jahres Überlebensrate lag bei 100%, 47,37% und 26,32%.
Eine komplette PRM - Analyse mit 4 Bildgebungen pro Patient ( Baseline, Follow-up 1-3) dauerte ca. 14 Stunden.
4.2. Messungen nach etablierten Kriterien:
Die Zielläsionen wurden zunächst nach den RECIST, WHO, mRECIST und EASL - Kriterien vermessen.
Tabelle 4.1: Mediane Messwerte Baseline – Follow-up3
Untersuchung RECIST (mm) WHO (mm2) mRECIST (mm) EASL (mm2)
Baseline 71.3 2264.8 57.2 1182.9
Follow-up1 65.7 (-7.9%) 2259.4 (-0.23%) 52.8 (-7.7%) 999.7 (-15.5%) Follow-up2 55.8 (-21.7%) 1704.4 (-24.7%) 49.9 (-12.8%) 733.0 (-38.0%)
Follow-up3 56.6 (-20.6%) 1504.3 (-33.6%) 44.6 (-22.0%) 693.9 (-41.4%)
p-Wert BL - FwUp3 0,001 0,001 0,000 0,001
33 Es zeigt sich kein statistischer Unterschied zwischen Baseline und Follow-up1, Wilcoxon p = 1,0, zwischen Baseline und Follow-up2, Wilcoxon p = 0,359 und Baseline und Follow-up3, Wilcoxon p = 0,359.
Tabelle 4.6: Zusammenfassung der Ergebnisse des Prozentualen Anteils arteriell hypervaskularisierten Gewebes am vitalen Tumorvolumen
Tabelle 4.7: Zusammenfassung der Ergebnisse aus den Messungen mit PRM
Baseline Follow- up1
Follow- up2
Follow- up3
p-Wert BL – Fw- up3
Volumen in cm3 42.42 40,43 30,91 22.9 0.013
Vitales Tumorvolumen in cm3
41.57 40,03 30,63 19.9 0.014
Arteriell
hypervaskularisiertes Tumorvolumen in cm3
6.53 4,10 2,29 1.96 0.004
Verhältnis vitales/avitales Tumorvolumen
92.6 90,12 34,45 32.49 0.024
Anteil arteriell hypervaskularisierten Gewebes am vitalen Tumorvolumen in %
13.78 13,57 12,46 11.94 0.359
Untersuchung Anteil des arteriell hypervaskularisierten Gewebe am vitalen Tumorvolumen in %
Reduktion in % p-Wert
Baseline 13,78 ( ± 7,50) --- ---
Follow-up1 13,57 ( ± 6,43) -1,52 1.0
Follow-up2 12,46 ( ± 5,99) -9,58 0,359
Follow-up3 11,94 ( ± 5,23) -13,35 0,359
34 4.4. Diagnostische Relevanz des Parametric Response Mapping
4.4.1. Parametric Response Mapping in Korrelation zur Histologie
Bei 15 Patienten lag initial ein histologisches Grading vor. Fünf Patienten wiesen ein gut differenziertes, neun Patienten ein mäßig differenziertes und ein Patient ein schlecht differenziertes HCC auf.
Vergleicht man das histologische Grading mit dem arteriell hypervaskularisierten Tumorvolumen in cm³ der Baseline Bildgebung, so weisen die Patienten mit einem gut differenzierten HCC im Median ein arteriell hypervaskularisiertes Tumorvolumen von 5,69 cm³, mit mäßig differenziertem HCC von 4,36 cm³ und der Patient mit dem schlecht differenzierten HCC von 7,68 cm³ auf.
Im Verlauf von Baseline zu Follow-up3 zeigen die Patienten aufgeteilt in gut, mäßig und schlecht differenziertes HCC eine Reduktion von -79,41 %, von -31,54 % und beim schlecht differenzierten HCC von -86,21 %.
Statistisch ergibt sich zwischen den einzelnen Gradingstufen kein signifikanter Unterschied. (Mann-Whitney-U-Test p > 0,05)
Bei der Baseline Untersuchung des prozentualen Anteils des hypervaskularisierten Gewebes am vitalen Tumorvolumen zeigten die Patienten mit gut differenziertem HCC ein medianen Prozentanteil von 13,93 %, mit mäßig differenziertem HCC einen erhöhten Anteil von 15,60 % und beim schlecht differenzierten HCC lag der Prozentanteil bei 18,48 %.
Statistisch ergibt sich auch hier zwischen den Grading-Einteilungen kein signifikanter Unterschied. (M-W-U p > 0,05)
Im Verlauf von Baseline zu Follow-up3 zeigten die Patienten aufgeteilt in gut, mäßig und schlecht differenzierte HCC Läsionen eine mediane Reduktion des prozentualen
Anteils arteriell hypervaskularisierten Gewebes am vitalen Tumorvolumen um -2,33 %, -0,27 % und -10,82 %.
Beim Verhältnis vitales/avitales Tumorvolumen zeigen die Patienten mit gut, mäßig und schlecht differenziertem HCC im Median der Baseline Untersuchung Werte von 287,00, 52,00 und 49,16.
35 Tabelle 4.8: Aufteilung der Patienten anhand der PRM Parameter und Ergebnissen der histopathologischen Untersuchung (n=15)
Dignität Grad I (gut
differenziert)
Grad II (mäßig differenziert)
Grad III (schlecht differenziert) Arteriell hypervaskularisiertes
Tumorvolumen in cm³ - Baseline
5,69 (± 46,32) 4,36 (± 78,27) 7,68
Reduktion des arteriell hypervaskularisierten
Tumorvolumen in cm³ in Prozent
-79,41 (± 53,68) -31,54 (± 45,51) -86,21
Prozentualer Anteil arteriell hypervaskularisierten Gewebes am vitalen Tumorvolumen – Baseline in Prozent
13,93 (± 3,20) 15,60 (± 9,53) 18,48
Reduktion des prozentualen Anteils arteriell
hypervaskularisierten Gewebes am vitalen Tumorvolumen in Prozent
-2,33 (± 4,50) -0,27 (± 9,73) -10,82
Verhältnis vitales/avitales Tumorvolumen - Baseline
287,00 (± 2871,44) 52,00 (± 103,27) 49,16
Es zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang des PRM zur Histologie. Aus den Daten des PRM konnte nicht auf die Dignität der Zielläsion geschlossen werden.
4.4.2. Parametric Response Mapping in Korrelation zum Kawamura Score
Der in Baseline auf die Zielläsionen angewandten Kawamura Score wurde mit dem PRM korreliert. Zielsetzung war zu überprüfen, inwieweit die Daten aus dem PRM eine Verbindung zum Kawamura Score aufweisen und das PRM somit Informationen über den Grad der Differenzierung der HCC Läsionen liefern kann.
In der Baseline hatten 4 Patienten einen Kawamura Score von 1, 1 Patient einen Score von 2, 4 Patienten von 3 und 10 Patienten einen Kawamura Score von 4.
Beim arteriell hypervaskularisierten Tumorvolumen in cm³ der Baseline Untersuchung zeigte sich zwischen den einzelnen Kawamura Einteilungen ein signifikanter Unterschied (Kruskal – Wallis – Test p = 0,006). Beim prozentualen
38 4.5. Prognostische Relevanz des Parametric Response Mapping
Abschließend wurde untersucht, inwieweit das PRM mit dem Gesamtüberleben (Overall Survival (OS)) korreliert.
Innerhalb der Parameter erfolgte die Patientenaufteilung in zwei Gruppen, wobei jeweils der Median als Grenzwert diente.
4.5.1. Prognostische Relevanz der RECIST, WHO, mRECIST und EASL - Kriterien Zunächst wurden die RECIST, WHO, mRECIST und EASL - Kriterien auf ihre prognostische Aussagekraft überprüft.
Tabelle 4.11: Messung des Overall Survival mit den etablierten Kriterien:
Messkriterien Aufteilung (Median) Mediane Zeit des Überlebens in Tagen
Log – Rank – Test p Wert
RECIST geringere Reduktion 765 0,194
höhere Reduktion 1125
WHO geringere Reduktion 765 0,244
höhere Reduktion 1271
mRECIST geringere Reduktion 765 0,999
höhere Reduktion 1125
EASL geringere Reduktion 819 0,841
höhere Reduktion 1134
43 5. Diskussion
5.1. PRM in der Beurteilung des Tumoransprechens nach TACE Behandlung Das PRM vereinigt drei wesentliche Eigenschaften der Verlaufsbeurteilung: Die Beurteilung des Vaskularisationsmusters, die volumetrische Messung des Tumors und die Differenzierung verschiedener Komponenten innerhalb der Tumorläsion.
In der Literatur finden sich bislang wenige Arbeiten, die PRM als Verfahren zur Beurteilung von Therapieansprechen untersuchten. [80],[83],[93],[2]
In der Arbeit von Galban et al. über Kopf - Hals - Tumore korrelierte der Anstieg des Apparent Diffusion Coefficient (ADC), gemessen mit PRM, signifikant mit dem Outcome (CR oder PR) des Patienten (AUC 0,825, p = 0,02), die Messung des ADC mit Histogramm hingegen nicht (AUC, 0,758 p = 0,06).[83]
Ebenfalls korrelierte in einer weiteren Arbeit derselben Autoren die mit PRM gemessene Abnahme des relativen zerebralen Blutvolumens (rCBV) bei Gliomen, signifikant mit dem 1-Jahr Überleben der Patienten (AUC, 0,754 p = 0,004).
Weiterhin konnte mit PRM signifikant zwischen Responder und Non – Responder unterschieden werden (p = 0,009).[93]
Choi et al. veröffentlichten 2014 eine Studie, in der das Therapieansprechen von HCC Läsionen nach TACE mit PRM untersucht wurde. Die HCC Läsionen wurden vor Therapie in hypervaskularisierte, vitale Läsionen und nekrotische, nicht vitale Läsionen aufgeteilt. Die CT Daten der arteriellen Scanphase vor und nach TACE wurden miteinander registriert.
Das PRM konnte anhand der Zunahme der Dichtewerte signifikant zwischen noch vitalen und nicht vitalen Tumorläsionen unterscheiden (p = 0,003).
Das PRM zeigte auch im Vergleich zur manuellen Analyse Vorteile. Zwei Radiologen kamen bei der Einteilung in vitale und nicht vitale Tumore auf eine Sensitivität von 59 % und 68 %, sowie eine Spezifität von 84 % und 92%. Dies entsprach einer Genauigkeit von 68 % bzw. 74 %. Das PRM hatte eine Sensitivität von 68 % und Spezifität von 92 %, was einer Genauigkeit von 77 % entsprach. [2]
Dieselben Autoren beschrieben in einer 2015 publizierten Studie das PRM zur Analyse von HCC Rezidiven.
44 Das PRM konnte anhand der Zunahme (p = 0,003) und Abnahme (p = 0,002) der Dichtewerte signifikant zwischen Rezidiv und Nicht Rezidiv unterscheiden. Ebenfalls wurde mit einer Sensitivität von 81 % und einer Spezifität von 71 % ein Rezidiv erkannt, die manuelle Analyse wies eine Sensitivität von 60 % und Spezifität von 68 % auf. [84]
In unserer Studie weist das vitale Tumorvolumen in cm³ zwischen Baseline und Follow-up3 eine signifikante Reduktion (p < 0,05) auf.
Jedoch wird dabei eine Veränderung der Tumorgröße beschrieben, dass Vaskularisationsmuster der Tumorläsion bleibt unberücksichtigt. Die Volumetrie, bzw.
die Messung des größten Durchmessers der Zielläsion, ist deshalb zur Beurteilung des Therapieansprechens nur mäßig geeignet. Diesen Umstand beschrieben bereits Eisenhauer 2009 und Shim 2012 in ihren Studien.[63],[64]
Die Gliederung der HCC - Läsion in verschiedene HU - Bereiche ermöglicht, innerhalb der Läsion weiter zu differenzieren.
Die hohe Kontrastmittelaufnahme und die damit verbundene arterielle Hypervaskularisation des HCC ist auf die Neoangiogenese aus der Arteria hepatica propria zurückzuführen.[24],[25]
Boas et al. beschrieben in einer 2015 veröffentlichten Studie, dass die Kombination von hoher Kontrastmittelaufnahme und Wash-out mit einer Spezifität von 97 % und einer Sensitivität von 76 % mit der Malignität einer Leberläsion korreliert.[94]
In unserer Studie zeigt das arteriell hypervaskularisierte Tumorvolumen dieses Vaskularisationsmuster. Die Voxel konnten durch die Registrierung der Phasen identifiziert und das Volumen gemessen werden.
Im Verlauf zeigte dieser Anteil eine signifikante Reduktion.
Das arteriell hypervaskularisierte Tumorgewebe wurde in dieser Studie als Volumen in cm³ und als prozentualer Anteil am vitalen Tumorvolumen beschrieben.
Zur Analyse des Therapieansprechens sind beide Werte im Zusammenhang zu betrachten. Ein im Volumen kleines HCC kann komplett von hypervaskularisertem Gewebe ausgefüllt sein, was für einen aggressiven Tumor spricht. Hyashi et al.
korrelierten die histopathologischen Ergebnisse von 201 Patienten mit den CT Bildern der arteriellen und portalvenösen Phase. Dabei zeigten alle schlecht
45 differenzierten HCC Läsionen in der arteriellen Phase eine die Tumorläsion vollständig ausfüllende Anreicherung von Kontrastmittel (p < 0,05). [95]
Umgekehrt kann eine große Läsion einen geringen Anteil an arteriell hypervaskularisertem Gewebe enthalten. Keiner der Parameter konnte die Prognose signifikant vorhersagen (siehe Abschnitt 4.4).
In den Studien von Choi et. al erfolgte die Registrierung von zwei arteriellen Phasen zu unterschiedlichen Zeitpunkten.
In unserer Studie erfolgte die Registrierung der arteriellen und portalvenösen Phase einer CT Untersuchung. Die Kontrastmittelaufnahme in der arteriellen Phase ist ein wichtiger Marker in der Diagnostik des HCC.[22],[23]
Weiterhin wird in mehreren Studien die hohe Relevanz eines gleichzeitig vorhandenen wash-out in der portalvenösen Phase zur sicheren Diagnostik betont.[27],[28],[29] Die Spezifität der Diagnostik wird durch das gleichzeitige wash- out in der portalvenösen Phase erhöht.[26]
Liu et al. zeigten in ihrer Studie, dass eine sichere Unterscheidung zwischen HCC und anderen fokalen Leberläsionen bei alleiniger Betrachtung der arteriellen Phase nicht möglich ist (p = 0,19). Zeigte sich in der korrespondieren portalvenösen Phase ein wash-out konnte das HCC mit einer Sensitivität von 100 % und Spezifität von 75,8 % signifikant identifiziert werden (p = 0,01).[96]
Die European Association for the Study of the Liver (EASL), wie auch die American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), sehen in ihren Leitlinien das Vorhandensein der typischen Vaskularisationsmuster in einer zirrhotischen Leber als das wesentliches diagnostische Kriterium eines HCC an.[7],[97]
Die in der vorliegenden Studie angewandte Registrierung beider Phasen ermöglicht durch die Zuordnung der korrespondieren Voxelpaare eine präzisere Verlaufskontrolle. Die portalvenöse Phase ist hierbei von entscheidender Bedeutung, sie ermöglicht es, die noch aktiven Zellen in einer HCC Läsion genau zu identifizieren.[27],[28],[29]
Ein Ziel der TACE ist die Überführung des vitalen Tumoranteiles in eine Nekrose [41],[44],[45]. Das Verhältnis vitales/avitales Tumorvolumen zeigte eine signifikante Verschiebung des Quotienten (p = 0,024) und damit eine Zunahme der Nekrose. In unserer Studie wurde ein Bereich von 0-30 HU als Nekrose festgelegt. Arslanoglu et
46 al. beschrieben in einer Studie von 2016 einen Mittelwert von 17,1 HU als optimalen Wert zur Identifikation einer Nekrose.[98] Das Lipiodol (> 300 HU) wurde ebenfalls der Nekrose zugerechnet, das dezidierte Verhältnis von Nekrose und Lipiodol wurde nicht gesondert untersucht. Viele Autoren werten die Anreicherung des Lipiodol im Tumorgewebe als ischämische Nekrose.[71],[75],[76] Ist die Tumorläsion vollständig von Lipiodol gesättigt, so ist die komplette Remission erreicht.[99],[100],[101]
In einer Studie von Shim et al. wurden 59 HCC Läsionen nach TACE zweimalig mit mRECIST und EASL - Kriterien ausgewertet. Wurde das Lipiodol der Nekrose zugerechnet zeigte sich eine hohe Korrelation mit den mRECIST und EASL - Kriterien (Goodman-Kruskal 0.95). Wurde das Lipiodol dem vitalen Tumor zugerechnet war die Korrelation geringer (mRECIST (0,797) und EASL (0,846)).[71]
Hingegen beschrieben Golfieri et al. in ihrer 2011 veröffentlichten Studie, dass die Aufnahme von Lipiodol als alleiniger Marker zur Beurteilung des Therapieansprechens nicht ausreicht. So zeigten nur 53 von 95 untersuchten Patienten mit kompletter Lipiodol Aufnahme auch tatsächlich eine vollständige Nekrose im histopathologischen Korrelat (55,8 %).[67]
Ebenso zeigte in einer Studie von Herber et al. eine erhöhte Aufnahme von Lipiodol keine Korrelation zur Nekrose (p = 0,50).[73]
5.2. PRM im Vergleich zu den Messkriterien RECIST, WHO, mRECIST und EASL Die Entwicklung einheitlicher und reproduzierbarer Response Kriterien ist in der klinischen Forschung von hoher Relevanz.[102]
Ziel der TACE Therapie ist die Induktion einer Nekrose und die Reduktion des vitalen Tumorgewebes.[67],[102]
Verschiedene Studien haben die geringe prognostische Aussagekraft der WHO und RECIST - Kriterien in der Beurteilung des HCC unter TACE gezeigt,[102],[45], da sie zwar den Durchmesser messen, die Nekrose aber unberücksichtigt lassen.[45]
Takayasu et al. zeigten, dass die Reduktion der Tumorgröße, gemessen nach WHO und RECIST - Kriterien, nicht mit der histopathologisch festgestellten Nekrose korreliert.[101]
Forner et. al verglichen die Genauigkeit der RECIST und EASL - Kriterien in der Beurteilung des Tumoransprechens nach RFA. Die Messungen nach RECIST -
47 Kriterien konnten nur 21,8 % der Complete Response Patienten, die Messungen nach EASL – Kriterien 81,8 % aller CR identifizieren. [102]
Gillmore et. al verglichen die RECIST, mRECIST und EASL - Kriterien in Bezug auf das Tumoransprechen (Complete Response (CR) und Partial Response (PR)).
Hierbei zeigte sich eine hohe Übereinstimmung der mRECIST (CR:57 %, PR: 73 %) und EASL - (CR: 58 %, PR: 74 %) Kriterien. Mit den RECIST – Kriterien hingegen konnten nur 7 % der CR und PR identifiziert werden.[72]
Riaz et al. verglichen die RECIST und WHO - Kriterien mit den EASL - Kriterien. Mit den RECIST - Kriterien konnten nur (41,2 %) mit den WHO - Kriterien (42,4 %) und mit den EASL - Kriterien (70,2 %) der Responder identifiziert werden.[103]
Die Messungen nach RECIST und WHO - Kriterien zeigen eine signifikante Reduktion des Tumordurchmessers (RECIST und WHO p = 0,001) und die Messungen nach mRECIST und EASL - Kriterien eine signifikante Reduktion des arteriell hypervaskularisierten Gewebes im Tumor. (mRECIST p = 0,000, EASL p = 0,001) Alle Responder konnten gleichwertig mit allen Kriterien identifiziert werden, eine Überlegenheit der mRECIST und EASL Kriterien konnte in der Studie nicht gezeigt werden.
Die Spearman Korrelation des vitalen Tumorvolumen in cm³ zeigte eine enge Beziehung zu den RECIST (p = 0,001) und WHO - Kriterien (p = 0,000). Ebenso korrelierten die Messungen nach mRECIST und EASL - Kriterien hoch signifikant mit dem arteriell hypervaskularisierten Tumorvolumen in cm³, (mRECIST p = 0,000, EASL p= 0,000).
Beide PRM Parameter konnten signifikant die Responder identifizieren, dass arteriell hypervaskularisierte Tumorvolumen in cm³ mit leicht erhöhter Signifikanz (p = 0,004 zu p = 0,014)
Choi et al. verglichen die PRM Messung der Tumore mit der manuellen Analyse. Die manuelle Analyse zeigte eine Sensitivität von 68 % bzw. 59 % und eine Spezifität von jeweils 84 %. (AUC 0,72 und 0,76) Das PRM zeigte eine Sensitivität von 68 % und eine Spezifität von 92 %. (AUC 0,84).[2]
In der Studie von 2015 zeigte die manuelle Messung eine Sensitivität von 60 % und eine Spezifität von 68 %. (AUC 0,64) Das PRM zeigte eine Sensitivität von 81 % und eine Spezifität von 71 % (AUC 0,76)[84]
Es zeigte sich in beiden Studien eine bessere Beurteilung mithilfe des PRM als mit der manuellen Messung.
48 5.3. PRM als diagnostischer Marker des Hepatozellulären Karzinoms
Die pathologische Klassifizierung unterscheidet gut, moderat, gering differenzierte und undifferenzierte hepatozelluläre Karzinome.[104],[105],[106]
Die pathologische Differenzierung des HCC hat einen hohen Einfluss auf die Prognose und die Therapieoptionen des Patienten.[107],[104]
In verschiedenen Studien wurde ein Zusammenhang zwischen der Kontrastmittelaufnahme von HCC Läsionen und der pathologischen Einteilung beschrieben. 1999 konnten Hayashi et al. zeigen, dass es einen signifikanten Zusammenhang zwischen einer hohen Kontrastmittelaufnahme und einem schlecht differenzierten HCC gibt. Die nahezu vollständige Aufnahme des Kontrastmittel, korrelierte zu 100% mit einem histologisch gesicherten schlecht differenzierten HCC (p < 0,05). [95]
2011 gliederten Tarhan et al. das Kontrastmittelverhalten der Läsionen in drei Typen und korrelierten diese mit den histopathologischen Ergebnissen der entsprechenden Läsionen nach Feinnadelbiopsie. Dabei zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang.
Die schlecht differenzierten HCC Läsionen zeigten in der arteriellen Phase eine hohe Kontrastmittelaufnahme und in der portalvenösen Scanphase ein Wash-out, oder waren isodens zum umgebenden Leberparenchym (p = 0,003). Die starke Kontrastmittelanreicherung in der arteriellen Phase, gepaart mit dem portalvenösen Wash – out, konnte in der Pathologie auf die starke Neoangiogenese und die vermehrten Durchblutung aus den Ästen der A. hepatica zurückgeführt werden.
Insgesamt zeigte sich auch die Tendenz, dass die Patienten mit einem hohen Anteil arteriell hypervaskularisierten Gewebes innerhalb der Tumorläsionen mehr Rezidive aufwiesen und früher verstarben.[108]
In dieser Studie zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen PRM und Histologie. Dabei ist die geringe Zahl der Histologien (n = 15) und die inhomogene Verteilung zu berücksichtigen.
Der Kawamura Score beschreibt typische Vaskularisationsmuster von HCC Läsionen. Die Studie konnte zeigen, dass eine inhomogene Kontrastmittelaufnahme mit unregelmäßig geformten Anreicherung in der arteriellen Phase kombiniert mit einer hypodensen Zeichnung in der portalvenösen Phase (Typ 4) einem schlecht differenzierten HCC entspricht.[78]
Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem arteriell hypervaskularisierten Tumorvolumen in cm³ und den von Kawamura klassifizierten Typ 4 Läsionen.[78]
49 Die Läsionen vom Typ 4 zeigten in Relation zu den anderen Typen einen signifikant höheren Anteil an arteriell hypervaskularisiertem Tumorvolumen in cm³. (p = 0,006 und p = 0,002) Führt man dies auf die Ergebnisse von Kawamura zurück, so zeigen die Patienten mit einem hohen Anteil an arteriell hypervaskularisiertem Gewebe auch ein schlecht differenziertes HCC.
5.4. PRM als prognostischer Marker in der Beurteilung des Tumoransprechens Das Gesamtüberleben (Overall Survival) ist der primäre Endpunkt in den meisten klinischen Studien zum HCC.[109],[64]
Die Standardisierung und Stratifizierung von sekundären Endpunkten ist notwendig, um die Aussagekraft von Prognosen in klinischen Studien zu verbessern.[109]
Häufig bedarf es langer Follow-up Intervalle, um eine Aussage über das Gesamtüberleben zu treffen. Eine frühe Einschätzung des Tumorverhaltens gepaart mit einer frühzeitigen Prognosestellung ist von hoher klinischer Relevanz für die Therapieplanung und Gesamtprognose des Patienten.[64],[109],[2]
Auch wenn schon in frühen Follow-up Untersuchungen Tendenzen zum Ansprechen ermittelt werden können, so sind die Ergebnisse doch in hohem Maße vom Können des Untersuchers und von der Zweckmäßigkeit des Messverfahrens abhängig.[64],[109]
Ein definiertes Follow-up Verfahren ist deshalb der entscheidende Faktor in der Verlaufsbeurteilung von HCC Läsionen nach Intervention.[7]
Beim PRM ist die Beurteilung der Läsion in wesentlich geringerem Maße von der Erfahrung des Untersuchers anhängig, als bei den herkömmlichen Messungen. Die Beurteilung erfolgt nicht durch manuelle Messung, sondern aufgrund einer computerbasierten quantitativen Analyse der Dichtewerte. Weiterhin ist die genaue Detektion des arteriell hypervaskularisierten Gewebes durch die gleichzeitige Registrierung der portalvenösen Phase verbessert.
In den Untersuchungen von Choi et al. zeigte die Messung des Therapieansprechens bzw. die Detektion der Rezidive mit dem PRM eine höhere Sensitivität und Spezifizität, als die Messung durch die Radiologen.[2],[84]
Das Gesamtüberleben ist der Parameter mit der höchsten Relevanz für den Patienten.[109]
50 Forner et al. stellten in einer 2009 veröffentlichten Studie den geringen prognostischen Wert der RECIST Messung fest. Jedoch erfolgte keine Korrelation mit dem Überleben.[102]
Gillmore et. al konnten in ihrer Studie aus dem Jahr 2011 den prognostischen Nutzen der EASL (Overall Response (OR) 58 %) und mRECIST - Kriterien (OR 57 %) gegenüber den RECIST - Kriterien ( OR 7 %) herausarbeiten.[72]
Zum gleichen Ergebnis kamen Rias et al. EASL - Kriterien (OR 70,2 %) gegenüber den WHO (OR 42,4 %) und RECIST - (OR 41,2 %) Kriterien.[103]
Auch Shim et al. zeigten, dass die EASL und mRECIST - Kriterien signifikant bessere Ergebnisse in der Detektion der Tumorprogression liefern als die WHO und RECIST - Kriterien. So hatten die EASL und mRECIST - Kriterien einen C Index von 0,71 und 0,72. Die RECIST und WHO - Kriterien einen C Index von jeweils 0,67. Die Autoren kamen aufgrund des eng beieinander liegenden Index zu dem Schluss, dass die mRECIST und EASL - Kriterien als gleichwertig zu betrachten sind. [64]
Kim et al. nahmen einen direkten Vergleich zwischen EASL und mRECIST - Kriterien vor. Beide Kriterien konnten signifikant zwischen Responder und Non-Responder unterscheiden (p < 0,001).[110]
Choi et al. untersuchen das PRM auf die Prognose Rezidiv und Nicht - Rezidiv.
Der Mittelwert zur Prognoseerstellung lag bei 3,5 Monaten für die Gruppe der Rezidive und bei 4,3 Monaten für die Gruppe ohne Rezidive.
Das PRM konnte mit einer Sensitivität von 81 %, einer Spezifität von 71 % und einer Genauigkeit von 76 % zwischen den Gruppen unterscheiden. Der ROC AUC Wert war 0,76.[84]
2017 untersuchten Choi et al. mit dem PRM das mediane Überleben bei HCC Patienten. Die Messung mit mRECIST - Kriterien diente zum Vergleich.
Mit dem PRM wurden 36 Patienten (55,4 %) als Responder und 29 Patienten (44,6 %) als Non-Responder identifiziert. Der Unterschied im Überleben konnte mit PRM deutlicher dargestellt werden (Hazard ratio 12,9 p = 0,033), als mit mRECIST Kriterien (Hazard ratio 2,7 p = 0,018). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass das Gesamtüberleben mit dem PRM besser vorhersagbar ist, als durch die mRECIST Kriterien.[111]
In unserer Studie zeigte die Messung des arteriell hypervaskularisierten Tumorvolumens in cm³ mit dem Parametric Response Mapping keinen signifikanten Vorteil in der Beurteilung des Therapieansprechens.
