D
as hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist in Südostasien und Afrika mit einer Inzidenz von bis zu 30 Fällen pro 100 000 Einwohner und Jahr endemisch und dort in einigen Regionen das häufigste Malignom (8).In Europa und den USA liegt mit 5 bis 13 Fällen pro 100 000 Einwohner und Jahr eine niedrigere Inzidenz vor (8), die neueren Daten zufolge jedoch zu- nehmend ist (8, 25).
Grunderkrankungen und Risikofak- toren für das HCC sind vor allem die vi- rale Hepatitis B und C sowie die Leber- zirrhose unterschiedlicher Ätiologie, die mit einem 35- bis 120fach erhöhten Erkrankungsrisiko einhergehen (46).
Auch Hämochromatose-Patienten und Alkoholiker haben ein erhöhtes Karzi- nomrisiko, wohingegen sich ein HCC bei Patienten mit primär biliärer Zir- rhose und Autoimmunhepatitis kaum häufiger als in der Normalbevölkerung entwickelt (86). Aflatoxin- und Thoro- trast-induzierte Leberkarzinome haben heute in Mitteleuropa keine Bedeutung mehr.
Das Tumorstaging kann durch ver- schiedene Klassifikationssysteme er- folgen, die individuell unterschiedliche Schwerpunkte in der Einteilung setzen (Tabelle 1). Ein Algorithmus des gegen- wärtig in der Praxis durchgeführten Screenings von Risikogruppen ist in der Grafik 1wiedergegeben (2, 7, 11, 14, 20). Die weitere Diagnostik sono- graphisch entdeckter Leberherde wur- de bereits kürzlich in einer Übersicht im Deutschen Ärzteblatt zusammenge- fasst (31).
Beim HCC handelt es sich überwie- gend um Adenokarzinome, daneben kommt in circa 20 Prozent auch ein fi- brolamelläres HCC (FL-HCC) vor.
Dieser histologische Subtyp entwickelt sich vornehmlich in nichtzirrhotischen Lebern. Anekdotisch wird dieser Tu- morart eine bessere Prognose zuge- schrieben, die Daten hierzu werden je- doch kontrovers diskutiert (76). Mögli- cherweise ist dieser Prognoseunter- schied durch die meist bessere Leber- funktion der Patienten mit FL-HCC und nicht durch ein unterschiedliches biologisches Verhalten der verschiede- nen Tumortypen bedingt. Insgesamt ist die Überlebensdauer unbehandelter Patienten gering.
Eine Vielzahl von zur Verfügung ste- henden Therapieformen (Tabelle 2) er- schwert heute bei zusätzlich unüber- sichtlicher Studienlage die Auswahl der optimalen Therapie. Neue Verfahren, deren klinischer Stellenwert zum Teil noch ungeklärt ist, stehen nicht überall zur Verfügung. Die vorliegende Über- sicht soll auf Grundlage der evidenzba- sierten Medizin eine aktuelle Darstel- lung der verschiedenen Therapiearten bieten.
Chirurgische Verfahren
Die chirurgische Therapie (Resektion, Transplantation) stellt die einzige Mög- lichkeit einer kurativen Behandlung dar.
Eine Resektion sollte nur erwogen wer- den, wenn die Leberfunktion befriedi- gend ist (Child-Pugh-Stadium A [45]) und es sich um einen singulären, mög- lichst peripheren Herd < 3 cm handelt.
Bei größeren singulären Herden (> 5 cm) oder bis zu drei kleinen Herden je- weils < 3 cm werden bessere Ergebnisse mit einer Lebertransplantation (Ltx) er- zielt (3-Jahres-Überlebensraten etwa 83
Therapie des
hepatozellulären Karzinoms
Christoph G. Dietrich
1, Andreas Geier
1, Josef Tacke
2, Carsten Gartung
1, Siegfried Matern
1Zusammenfassung
Das hepatozelluläre Karzinom nimmt in der westlichen Welt an Inzidenz zu und stellt häu- fig ein therapeutisches Problem dar. Leberteil- resektion und Lebertransplantation kommen nur für einen kleinen Teil der Patienten infra- ge, lokoregionäre Verfahren haben jedoch nur palliativen Charakter. Durch technische Ver- besserungen, insbesondere im Bereich der Thermoablation, konnten in der letzten Zeit deutlich bessere Ergebnisse erzielt werden.
Für metastasierte beziehungsweise weit fort- geschrittene Tumoren mit stark eingeschränk- ter Leberfunktion existieren medikamentöse Therapieoptionen, die unter weitgehender Wahrung der Lebensqualität eine progressi- onshemmende Wirkung entfalten. In der Übersicht werden die gegenwärtig erhältli- chen Therapieoptionen und ihre Indikationen und Ergebnisse zusammengefasst. Insgesamt zeigt sich in differenzialtherapeutischen Über- legungen, dass nach sorgfältigem Staging eine multimodale Therapie die Behandlungsergeb- nisse verbessert.
Schlüsselwörter: Leberzellkarzinom, Leberzir- rhose, multimodale Therapie, Therapiekonzept, Differenzialtherapie
Summary
Therapy of Hepatocellular Carcinoma The incidence of hepatocellular carcinoma is increasing in the western world, and this type of carcinoma often represents a therapeutic challenge. Resection and transplantation remain feasible only in a small subgroup of patients, however, local ablative procedures only provide palliative care. Technical improvements espe- cially in the field of thermoablation have led to significant survival benefits. For patients suffer- ing from metastatic or extensive carcinoma with impaired liver function, several drug re- gimes maintain quality of life and decelerate progression. In this review, current concepts of therapy and their indications are summarized.
It is shown that careful staging of the tumour and subsequent multimodal therapy can im- prove the outcome of these patients.
Key words: hepatocellular carcinoma, liver cir- rhosis, multimodal therapy, therapeutic concept, differential therapy
1Medizinische Klinik III (Direktor: Prof. Dr. med. Dipl.-Bio- chem. Siegfried Matern), Rheinisch Westfälische Techni- sche Hochschule, Aachen
2Klinik für Diagnostische Radiologie (Direktor: Prof. Dr.
med. Rolf W. Günther), Rheinisch Westfälische Technische Hochschule, Aachen
Prozent, 5-Jahres-Überlebensraten um 75 Prozent). Dieser Vorteil der Trans- plantation ist meist durch die schlechtere globale Leberfunktion bei fortgeschrit- tenerem HCC bedingt (5, 60, 65). Neuere Daten implizieren, dass auch Patienten mit Einzelherden bis 6,5 cm und drei Herden bis jeweils 4,5 cm einer Trans- plantation ohne Reduktion der Überle- benszeiten zugeführt werden können (99). Die durch den Organmangel be- dingte Wartezeit bei der Transplantation verschlechtert aber die Resultate dieser Therapieform (54) und sollte durch per- kutane Ablationsmaßnahmen bei einer Listenwartezeit von weniger als einem Jahr oder durch Resektion bei einer Li- stenwartezeit von länger als einem Jahr überbrückt werden (55). Die Lebend- spende ist zusätzlich geeignet, die Über- lebensraten bei Transplantation zu ver- bessern, insbesondere, wenn die Warte- zeit auf Organe Verstorbener sieben Monate überschreitet (16, 88). Dem soll- te, nicht zuletzt aus ethischen Gründen, ein sorgfältiges Staging zum Ausschluss eines extrahepatischen Tumorbefalls vorausgehen.
Beim fibrolamellären HCC werden allgemein bessere Resektionsergebnis- se erzielt (24), vor allem bei aggressi- vem Vorgehen, das aber nur bei besse- rer Leberfunktionsreserve möglich ist
(76). Eine Resektion großer Herde (> 5 cm) sollte unabhängig vom histologi- schen Typ nur bei nicht eingeschränkter Leberfunktion erfolgen, stellt aber im Einzelfall sicherlich eine Therapieop- tion dar, zumal ablative Therapiekon- zepte bei solch großen Tumoren schwie- rig anzuwenden sind.
Generelle Risikofaktoren für ein Re- zidiv nach Resektion oder Lebertrans- plantation sind in der Tabelle 3 darge- stellt und häufig nicht beeinflussbar. Sie können jedoch helfen, die Operations- indikation besser zu definieren. Da lo- kal-ablative Therapien zum Teil ähnli- che Überlebensraten erzielen wie die Leberteilresektion, nimmt letztere an Bedeutung ab. Allerdings gibt es nur ei- ne nichtrandomisierte Studie, in der die Leberresektion direkt mit einer lokal- ablativen Therapie verglichen wird (98); hier waren beide Therapieformen gleichwertig hinsichtlich der Überle- bensraten.
Resektionsergebnisse könnten in Zukunft eventuell durch präoperatives Downstaging mit selektiver Chemothe- rapie oder Chemoembolisation und konsekutiver R0-Resektion 6 bis 12 Monate danach verbessert werden.
Hierzu gibt es aber erst wenige publi- zierte Daten aus kleinen Patientenkol- lektiven (61).
Eine viel versprechende Technik zum verbesserten Staging stellt der in- traoperative Ultraschall dar. Bei ge- planter Resektion kann damit das prä- operative Staging überprüft werden, und zusätzlich entdeckte Herde können direkt intraoperativ mit Radiofre- quenzablation oder anderen lokalen Ablationsstrategien therapiert werden.
Hierdurch kann die Patientenauswahl für chirurgische Verfahren verbessert und eine stadiengerechtere Therapie ermöglicht werden, was letztlich die zum Teil unbefriedigenden Resektions- ergebnisse optimiert (62).
Für Rezidive nach Resektion ist eine erneute Operation selten sinnvoll (64), eventuell bietet sich hier die Radiofre- quenzablation als Standardmaßnahme an (66).
Lokale, perkutane Verfahren
Lokale, perkutane Verfahren (Tabelle 2)stellen gegenwärtig die besten Thera- pieoptionen bei weniger ausgedehnten, kurativ aber nicht sanierbaren Tumoren dar, wobei vor allem die Äthanolinjek- tion und thermoablative Maßnahmen verbreitet sind.
Die perkutane, ultraschallgesteuerte Äthanolinjektion (PEI) ist wenig inva-
´ Tabelle 1 ´
Gängige Stadieneinteilungen des HCC
Einteilung Kriterien Bewertung
Okuda (72) Tumorgröße, Aszites, Serumalbumin, Serumbilirubin Schlechte Größendifferenzierung, Leberfunktion wird berücksichtigt
TNM (UICC) (89) Tumorgröße, -zahl, vaskuläre Infiltration, Gute Größendifferenzierung, keine Lymphknoten- und Fernmetastasierung Funktionsklassifizierung
CLIP (19) Ähnlich wie Okuda mit Berücksichtigung des Bessere Differenzierung früher
Tumormarkers AFP Tumorstadien als bei Okuda
BCLC (53) TNM, Okuda, Child-Pugh, PST Berücksichtigung aller Daten, relativ komplizierte Einteilung, keine externe Validierung bisher erfolgt
Grau unterlegt sind die in der Literatur (in Klammern die Referenzen) berichteten Überlebensraten eingeschoben.
Stadium I II III
Überleben (Monate) unbehandelt (72) 8,3 2,0 0,7
Überleben (Monate) behandelt (28) 30 13 2
Stadium I II III IV
Medianes Überleben (Monate) behandelt (28) 34 25 20 14
Stadium 0 1 2 3 4 5–6
Medianes Überleben (Monate) behandelt (28) 31 27 13 8 2 2
siv und auch bei schlechtem Allgemein- zustand durchführbar (4 bis 7 Sitzungen je nach Größe des Tumors). In der Pra- xis werden je nach Leberreserve nur bis zu maximal 3 Herde < 3 cm behandelt;
klare Daten hierzu liegen jedoch nicht vor (69). Einzelne Herde bis zu 5 cm Größe sind, bei guter Leberreserve, ebenfalls einer PEI zugänglich. Es gibt jedoch Hinweise, dass es aufgrund der multiplen Injektionen und entspre- chend häufiger Tumorpassagen öfter zu Rezidiven, sowohl lokal wie auch im Zugangsweg durch „Needle Seeding“
kommen kann (34).
Trotz lokaler Therapie ist die Leber- funktion (Child-Pugh-Stadium) auch bei der PEI wichtig, da in einer Studie nur bei Patienten im Child-Pugh-Stadi- um A ein Überlebensvorteil erzielt wer- den konnte (73).
In Intubationsnarkose und mit multi- plen Injektionen sind auch deutlich größere, singuläre Herde behandelt worden (52). Die Langzeitergebnisse (3-Jahres-Überlebensrate) waren dabei 57 Prozent bei vorhandener bezie- hungsweise 42 Prozent bei fehlender Tumorkapsel (51). Die laparoskopische PEI stellt bei oberflächlichen Tumoren durch geringere Invasivität bei maxima- ler Nekrose eine sinnvolle Alternative zur offenen PEI dar (71).
Bei der Radiofrequenzablation (RFA) (Abbildung 1) erfolgt die Tumorablation durch Hyperthermie.
Diese wird über eine in den Tumor ein- gebrachte Sonde durch hochfrequen- ten Wechselstrom (460 bis 480 kHz) über Ionenreibung induziert und er- zielt innerhalb eines Volumens von 2 bis 5 cm Durchmesser Temperaturen bis zu 110° C. In der Praxis werden ma- ximal 3 bis 5 Herde bis 5 cm Größe be- handelt. Grundsätzlich sind jedoch auch größere Herde mit neueren Son- den behandelbar. Durch die Entwick- lung moderner, expandierbarer oder innen gekühlter Sonden konnte die Anzahl notwendiger Behandlungen deutlich reduziert (Herde bis 5 cm werden zum Teil in einer Sitzung be- handelt) und die Rezidivrate halbiert werden (12, 30). Gefäßnahe Herde er- fordern aufgrund der durch den Blut- fluss verursachten Temperatursenkung eine längere Ablationsdauer, wohinge- gen Herde, die in der Nähe zu tempera-
turempfindlichen Organen (Magen, Darm) liegen, besonders vorsichtig und nur unter optimalen Kontrollbe- dingungen therapiert werden sollten.
Beides stellt jedoch nach den Erfah- rungen der Autoren mittlerweile keine absolute Kontraindikation für eine RFA dar. Zwerchfellnahe Herde kön- nen eventuell nach intraperitonealer NaCl-Infusion komplikationsarm be- handelt werden (83). In Abhängigkeit von der klinischen Situation ist eine perkutane oder laparoskopische bezie- hungsweise offene Durchführung der RFA möglich (9, 21), wobei der laparo- skopische Ultraschall bei subkap- sulären Läsionen hilfreich ist (62, 77).
Therapieversager nach RFA können frühzeitig durch eine kontrastangeho- bene Schnittbilddiagnostik oder, im längeren zeitlichen Verlauf, durch eine fehlende Größenabnahme identifiziert werden. Das direkte Monitoring der RFA erfolgt am besten unter Schnitt- bildkontrolle (Computertomographie), da hier durch Kontrastmittelgaben der Ablationserfolg noch während der In-
tervention zuverlässig abge- schätzt werden kann und vor allem sonographisch schlecht zugängliche Regionen sicher dargestellt werden können.
Die magnetresonanztomogra- phische Überwachung ist ein viel versprechendes Verfah- ren, aber noch ungenügend standardisiert (91).
Gegenüber der PEI ist die RFA primär überlegen (100 Prozent versus 94 Prozent komplette Nekroseinduktion nach Behandlung, Abschluss der Behandlung in durch- schnittlich 1,5 Sitzungen ge- genüber 4 bei PEI). Langfri- stig jedoch hat dies noch kei- nen Einfluss auf die Rezidiv- rate nach einem Jahr (39).
Hierbei ist jedoch zu beden- ken, dass bei diesen Studien überwiegend ungekühlte oder nicht expandierbare Einzel- sonden verwendet wurden.
Bisherige Erfahrungen mit modernen RFA-Sonden so- wie leistungsstarken Genera- toren lassen aufgrund größe- rer Ablationsvolumina (57) zukünftig bessere Ergebnisse erwarten.
In der Klinik der Autoren hat die RFA daher, auch wegen der besseren Steuer- barkeit und Verträglichkeit, die PEI weitgehend ersetzt.
Die Mikrowellenablation, die laser- induzierte interstitielle Thermotherapie und die MR-gesteuerte Kryotherapie stellen andere thermoablative Verfah- ren dar, die aber erst in wenigen Klini- ken etabliert sind. Insgesamt ist auf- grund der technischen Entwicklungen im Thermoablationsbereich in onkolo- gischen Zentren eine Ablösung der PEI als Standard der lokalen Ablationsver- fahren zu erwarten. Einige Probleme der lokalen Verfahren sind allerdings nicht zu übersehen: Bei Herden, die größer als 3 cm sind, wurde bisher häu- fig nur eine unvollständige Koagulation erzielt. Dies hat höhere Lokalrezidivra- ten zur Folge. Technische Verbesserun- gen der Sondensysteme könnten hier Abhilfe schaffen. Das sonographische Monitoring der Koagulationen ist schwierig, schnittbildgesteuerte Abla- tionen ermöglichen hingegen eine prä- Grafik 1
Allgemein akzeptierte und international empfohlene Screeningstrategie (nach 11, 20). Das einzuschließende Risikokollektiv wird kontrovers diskutiert; selbst bei Be- schränkung auf Patienten mit Child-A- und -B-Zirrhose sind die Daten zur Kosteneffizienz nicht eindeutig (2, 7, 14). AFP, Alpha-Fetoprotein
zisere Information über den Ablations- erfolg. Eine Leberfunktionsreserve ist auch bei den lokalen Verfahren vonnö- ten und häufig limitierend (70).
Chemoembolisation
Für hypervaskularisierte Tumoren, wie sich das HCC häufig darstellt, ist die transarterielle Chemoembolisation (TACE) (Abbildung 2) gut geeignet. Sie beruht auf dem Prinzip, dass das HCC im Gegensatz zum funktionellen Leber- gewebe im Wesentlichen durch die Ar- teria hepatica versorgt wird. Vorausset- zung ist aber auch hier eine gute Leber- funktion. Child-B- und -C-Patienten erleiden häufiger Komplikationen, so- dass ein eventueller Überlebensvorteil durch Leberversagen wieder zunichte gemacht wird (95). Eine Pfortader- thrombose wird häufig als Kontraindi- kation angesehen, dies wird aber kon- trär diskutiert (75). Die TACE wird meist mit Lipiodol als Embolisat und Doxorubicin als Chemotherapeutikum durchgeführt. Günstig ist eine Tumor- größe < 4 cm und eine Lipiodolaufnah- me > 75 Prozent. Ungünstige Prädik- toren sind eine postinterventionelle Tumorreduktion von weniger als 50 Prozent nach zwei Sitzungen (92). Mög- licherweise kann auch das Muster der Lipiodolanreicherung im Tumor den Therapieerfolg voraussagen (79).
Insgesamt gibt es wenige prospektive Studien. In älteren Studien konnte TACE alleine keinen Überlebensvor- teil erbringen (10, 74), wenngleich die Größenzunahme reduziert und die Tu- morkontrolle damit verbessert wurde (10). Bei multiplen, großen Herden stellt die TACE häufig die einzige sinn- volle interventionelle Maßnahme dar (1), bei selektierten, inoperablen Pati- enten mit guter Leberfunktion wurde kürzlich eine höhere 2-Jahres-Überle- bensrate nachgewiesen (63 Prozent ver- sus 27 Prozent für unbehandelte Patien- ten [56]).
Eine zusätzliche orale, systemische Chemotherapie bietet erwartungs- gemäß kaum Vorteile; obwohl die TACE-induzierte Nekrose postinter- ventionell größer bleibt, ist die Überle- bensrate gleich (38). Eine Kombination der TACE mit PEI ist insbesondere bei
´ Tabelle 3 ´
Risikofaktoren für ein Rezidiv nach chirurgischer Resektion oder Lebertransplantation
Unbeeinflussbare Tumoreigenschaften Peri-, intraoperative Maßnahmen Portalvenöse Invasion (41, 101) Zahlreiche Manipulationen (96) Fehlende Tumorkapsel (50) Zahlreiche Bluttransfusionen (96) Schlecht differenzierter Tumor (50) Hohe Aktivität der viralen Hepatitis (96) Große und zahlreiche Herde (41, 50, 101) Fehlende neoadjuvante Therapie
(entspricht präoperativer Chemoembolisation) Bilobäre Tumorverteilung bei großen Herden (50)
(nur bei Lebertransplantation) (41)
´ Tabelle 2 ´
Zusammenfassung der Therapieoptionen beim primären Leberzellkarzinom mit kurz- gefasster Bewertung und Indikation
Therapieoption Bewertung
Chirurgisch Einziger kurativer Ansatz
Resektion Kurativ für singuläre Herde < 3 cm bei guter Leberfunktion Lebertransplantation Kurativ bei singulären Herden bis 5 cm oder bis zu
drei Herden < 3 cm
Lokal-ablativ Bei Kontraindikation für chirugrische Therapie Perkutane Äthanolinjektion (PEI) Singuläre Herde bis 5 cm, bis zu drei Herde < 3 cm,
wenn Lebertransplantation nicht möglich, auch wenn Leberfunktion eingeschränkt ist
Radiofrequenzablation (RFA) Multiple Herde bis 5 cm, in Zukunft auch größer, auch bei eingeschränkter Leberfunktion
Kryotherapie/laserinduzierte Momentan keine wesentlichen Vorteile gegenüber RFA interstitielle Thermotherapie
Chemoembolisation (TACE) Reservemethode bei multiplen, großen Herden und eingeschränkter Leberfunktion (Überlebensvorteil nur bei guter Funktion)
Radiotherapie Sehr eingeschränkte Indikation zurzeit
Systemisch-medikamentös Generell bei metastasierten und ausgedehnten Tumoren Tamoxifen Umstritten, nur in hohen Dosen wirksam
Octreotid Sinnvoll für Subgruppen,
Sandostatinrezeptorstatus bestimmen?
Polychemotherapie Nur in kontrollierten, randomisierten Studien
´ Tabelle 4 ´
Publizierte Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des primären Leberzellkarzinoms
Gesellschaft Referenz Internetadresse
Deutsche Krebsgesellschaft Leitlinien 2002, S. 203–209 www.krebsgesellschaft.de
DGVS Z Gastroenterol 1999; 37: 353–365 www.dgvs.de
EASL J Hepatol 2001; 35: 421–430 Nicht erhältlich
DGVS, Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen;
EASL, European Association for the Study of the Liver
Abbildung 1: Perkutane Radiofrequenzablation (RFA) eines HCC, a) hy- pervaskularisierter Tumor im Lebersegment 2 (kontrastangehobenes CT), b) perkutane Schneidbiopsie zur Diagnosesicherung, c) perkutane, CT-gesteuerte RFA des Tumors mit einer LeVeen-Sonde, d) homogene Koagulationsnekrose des Tumors 3 Monate nach RFA.
Abbildung 2: Transarterielle Chemoembolisation (TACE) eines HCC, a) hypervaskularisierter Tumorknoten im Segment 7 (kontrastangehobe- nes CT), b) superselektive Embolisation mit einem Doxorubicin-Lipi- odol-Gemisch, c) kontrastangehobene Kontroll-CT 24 h nach TACE: ho- mogene Verteilung von Lipiodol im Tumor, d) deutliche Größenabnah- me des Tumors 3 Monate nach TACE.
kleinen Tumoren vorteilhaft (42, 71), sogar bei Tumoren bis zu 8 cm Größe wurde eine 5-Jahres-Überlebensrate von 47 Prozent berichtet (48). Zudem ist eine Verringerung der Rezidivhäu- figkeit beobachtet worden (22).
Die präoperative TACE erlaubt ins- besondere bei größeren Herden (> 5 cm) ein Downstaging, das die Rezidiv- rate sowohl bei der Resektion als auch bei der Transplantation reduziert (58).
Die Tatsache, dass keine der Studien zur präoperativen TACE ein längeres Überleben zeigt, ist möglicherweise auf den Einschluss kränkerer Patienten in die TACE-Gruppe zurückzuführen.
Grundsätzlich hat sich die TACE als palliatives Behandlungskonzept insbe- sondere größerer Läsionen in den letz- ten 20 Jahren etabliert und sollte früh- zeitig, gegebenenfalls in Kombination mit perkutanen Thermoablationsver- fahren oder auch medikamentösen Be- handlungen, eingesetzt werden.
Radiotherapie
Eine externe Radiatio als einzige The- rapiemaßnahme gilt als obsolet. In- traarterielles 131I-Lipiodol ist mögli- cherweise gleichwertig zur TACE, ob- wohl ein Überlebensvorteil bisher nicht nachgewiesen wurde (84). Diese Form
der internen Radiatio, die besser ver- träglich als die TACE sein soll, ist auch die einzige, die in den DGVS-Leitlinien als strahlentherapeutische Option er- wähnt wird (14).
Schwierigkeiten bei der internen Ra- diatio sind vor allem die unsichere Be- rechnung der in den Tumor verabreich- ten Dosis sowie die geringere Wirkung bei größeren HCC wegen zentraler Ne- krosen. Letzteres lässt sich recht zuver- lässig durch eine präinterventionelle Szintigraphie mit 99m-Technetium markiertem Albumin quantifizieren (36).
Medikamentöse Therapie
Systemische, medikamentöse Therapie- formen werden vor allem bei metasta- sierten oder sehr ausgedehnten Tumo- ren angewendet. Kontraindikationen für lokoregionäre Verfahren beschrän- ken eine Anwendung dieser Therapien häufig nicht.
Der Einsatz von Tamoxifen als Mo- notherapie beim fortgeschrittenen HCC wird kontrovers diskutiert. Einerseits zeigen ältere Studien einen Überle- bensvorteil in der Behandlungsgruppe (23, 29, 59), andererseits waren diese Ergebnisse in großen Studien in jünge- rer Zeit nicht reproduzierbar (15, 32,
85). Gründe für diese uneinheitlichen Ergebnisse könnten in der Patienten- auswahl (Okuda-Stadium 3 tendenziell besser als Okuda-Stadien 1 bis 2), der verwendeten Dosis (40 bis 60 mg besser als 20 mg) oder der Studienart liegen (26). Zurzeit ist aufgrund der vorliegen- den Daten eine Tamoxifen-Monothera- pie allenfalls in hoher Dosierung bei fi- nal kranken Patienten zu begründen.
Die Gabe von Octreotid (zweimal 250 µg) erbrachte bisher in einer Studie einen Überlebensvorteil (43); das ent- sprechende Depotpräparat führte in ei- ner weiteren Untersuchung zu einer Progressverzögerung (82), dies wurde in einer anderen Studie nicht bestätigt (100). Die deutsche HECTOR-Studie, ebenfalls mit dem monatlich zu verab- reichenden Depotpräparat durchge- führt (30 mg/Monat i.m.), wird derzeit ausgewertet (3). Aktuelle kleinere Stu- dien mit methodischen Mängeln (kleine Fallzahlen [87] oder retrospektive Aus- wertung [80]) sind bezüglich des Thera- pieeffekts widersprüchlich. Möglicher- weise ist eine bessere Auswahl der Pati- enten erforderlich (zum Beispiel nach Bestimmung des Somatostatinrezep- torstatus [35, 81]). Die Autoren haben bei den eigenen Patienten, die mit Oc- treotid behandelt wurden, bisher über- wiegend positive Erfahrungen im Sinne einer Progressverzögerung beziehungs-
weise eines Progressstillstands mit AFP-Abfall gesammelt.
Den unbefriedigenden Ergebnissen der Chemomonotherapien folgten zu- letzt etwas bessere Ergebnisse mit Poly- chemotherapien: Cisplatin mit Inter- feron (PI) (18), zusätzlich Doxorubicin und 5-FU (PIAF) (49) sowie Etoposid mit Epirubicin (6) könnten in Zukunft bei Reproduzierbarkeit der vorliegen- den Daten beim metastasierten HCC zusätzliche Therapieoptionen darstel- len. Eine erfolgreiche Krankheitskon- trolle im Sinne eines fehlenden Progres- ses konnte bei HCC-Patienten mit nied- rigem AFP auch durch eine Monothe- rapie mit Epirubicin erreicht werden (78).
Allen getesteten Chemotherapien ist gemeinsam, dass die Toxizität insgesamt recht hoch ist und so die Lebensqualität signifikant reduziert wird. Zudem wur- den alle Studien mit relativ kleinen Pa- tientenzahlen durchgeführt. Ähnliches gilt für adjuvante/neoadjuvante Che- motherapiekonzepte. Eine Chemothe- rapie kann daher nur bei ausgewählten Patienten im Rahmen kontrollierter Studien empfohlen werden (14), zusätz- lich sollte nach Ansicht der Autoren der zu erwartende Überlebensvorteil gegen die reduzierte Lebensqualität abgewo- gen werden.
Primär- und
Sekundärprophylaxe
Die Behandlung der Grunderkrankung der Leber stellt die erste und wichtigste Prophylaxe einer malignen Leberer- krankung dar. Nach wie vor muss die Hepatitis-B-Impfung, durchgeführt zu- mindest in Risikokollektiven, als Grund- maßnahme der Prävention des HCC gel- ten.
Die Datenlage zur Primärprophyla- xe durch die Gabe von Interferon bei Hepatitis-C-Patienten (niedrig dosier- tes Interferon als Monotherapie) hat sich in letzter Zeit verbessert und lässt eine solche Therapieform bei Non-Res- pondern einer HCV-Therapie mit be- ginnendem zirrhotischem Umbau (Hochrisikokollektiv) sinnvoll erschei- nen (4, 33, 40, 67, 68, 94). Bei histolo- gisch voll ausgebildeter Child-A-Zir- rhose kommt eine entsprechende Pro-
phylaxe allerdings möglicherweise zu spät (11, 97). Ein prophylaktischer Ef- fekt von Interferon beim Hepatitis-B- induzierten HCC scheint ganz zu fehlen (13).
Da Rezidive sowohl nach chirurgi- schen als auch lokalen ablativen Ver- fahren häufig sind, hat die Sekundär- prophylaxe in der Therapie des HCC große Bedeutung hinsichtlich des Ge- samttherapieerfolges. Retinoide, post- operativ nach HCC-Resektion verab- reicht, reduzierten in einer Studie signi- fikant die Rezidivrate (27 Prozent ver- sus 49 Prozent in der Kontrollgrup- pe nach im Mittel 38 Monaten [63]), bislang gibt es aber keine weiteren Daten zu dieser Therapieform. Viel ver- sprechende Ergebnisse nach der Tu- morresektion wurden, allerdings in ei- nem sehr kleinen Kollektiv, nach der Behandlung mit 131I-Lipiodol erzielt (47). Die aktive Immuntherapie (auto-
loge Lymphozyten werden extrakor- poral mit IL-2 und CD3-Antikörpern behandelt) ist ebenfalls noch zu wenig erprobt (93). Interferon ist möglicher- weise als Adjuvans nach Resektion oder Ablation bei HCV-Patienten zur Verringerung der Rezidiventwicklung geeignet (37, 44).
Schlussfolgerungen
Charakteristisch für die zum Teil prekä- re Datenlage bei der Therapie des HCC ist die Tatsache, dass in den gegenwärtig vorliegenden Leitlinien (Tabelle 4) kei- ne evidenzbasierten Therapieempfeh- lungen vom Typ 1, kaum Typ-2- und nur wenige Typ-3-Empfehlungen enthalten sind. Die European Association for the Study of the Liver (EASL) stellt fest, dass aufgrund der vorliegenden Daten kaum allgemeine Empfehlungen zur Grafik 2
Therapeutisches Vorgehen in Abhängigkeit vom Staging beim gesicherten oder sehr wahr- scheinlichen hepatozellulären Karzinom. BCLC, Staging der Barcelona Clinic Liver Cancer Group; PEI, perkutane Äthanolinjektion; PST, Performance Status; RCS, randomisierte klinische Studie; RFA, Radiofrequenzablation; TACE, transarterielle Chemoembolisation.
Therapieentscheidung möglich sind (11). Dabei stellt sich als größtes Pro- blem bei der Bewertung der Daten her- aus, dass viele Studien wegen unter- schiedlicher Patientenkollektive, De- signs und Therapiemodifikationen nicht vergleichbar sind. In vielen Untersu- chungen wurden jedoch Indikationen und Kontraindikationen für zahlreiche Einzeltherapien definiert, sodass indivi- dualisierte Therapieempfehlungen für alle Patientengruppen möglich sind.
Nach Ansicht der Autoren sollten daher alle Patienten mit HCC (außer im End- stadium) behandelt werden. Zudem ist für die meisten Therapieformen ein Überlebensvorteil nachgewiesen wor- den. Ein prospektiver direkter Ver- gleich, insbesondere der lokal-ablativen mit den medikamentösen Therapien, liegt allerdings noch nicht vor. Eine me- dikamentöse Behandlung, die im fort- geschrittenen Stadium durchgeführt wird, bedarf noch der evidenzbasierten Untermauerung. Zurzeit ist allgemei- ner Konsens, dass die lokal-ablativen den medikamentösen Verfahren über- legen sind und daher, wenn vom Staging her möglich, zuerst angewendet werden sollten. Ein sorgfältiges Staging ist also entscheidend für die richtige Wahl der Therapie und damit für die Maximie- rung des Therapieerfolgs. Dem steht ge- genüber, dass die heute gängigen Sta- ging-Einteilungen (Tabelle 1) aber nicht zu einer rationellen Differenzialthera- pie geeignet sind. Das liegt zum ei- nen daran, dass sie vor vielen Jahren entwickelt wurden, als das HCC in der Regel recht spät diagnostiziert wurde, sodass sie bei frühen Tumorstadien nicht die erforderliche Trennschärfe aufweisen (Okuda-Stadieneinteilung [72]). Ferner wird entweder die residua- le Leberfunktion nicht berücksichtigt (TNM-Staging) oder die verwendeten Einteilungen wurden gar nicht zur Er- fassung des Tumorstadiums entwickelt (Child-Pugh-Kriterien). Allen erwähn- ten Einteilungen, so auch dem neueren CLIP-Score (19), ist zudem gemeinsam, dass der Allgemeinzustand des Patien- ten nicht in die Berechnung eingeht.
Im Staging der Barcelona-Clinic Li- ver Cancer Group (BCLC) wird erst- malig der Versuch unternommen (53), durch Zusammenfassen von Tumoraus- breitung (Okuda, TNM), Leberrest-
funktion (Child-Pugh) und Einschätzen des Allgemeinzustandes mittels Perfor- mance Status (90) einen prognosere- levanten Score zu erstellen, der eine stadiengerechte Therapie ermöglicht.
Allerdings führt diese Einteilung zu monomodalen Therapieempfehlungen, und es wird noch nicht berücksichtigt, dass HCC-Patienten heute meist einer multimodalen Therapie, das heißt einer Ausnutzung verschiedener Therapie- konzepte, bedürfen (17).
In der Grafik 2ist unter Berücksich- tigung der aktuellen Literatur und in Anlehnung an ein Schema der BCLC- Studiengruppe (53) ein Algorithmus für die Differenzialtherapie dargestellt.
Grundsätzlich gilt dabei, dass Patienten je nach Therapiekonzept im Rahmen multizentrischer Studien behandelt werden sollten, wenn dies möglich ist.
Studienprotokolle aktueller Studien werden in Zukunft auf der Webseite der Arbeitsgemeinschaft Gastroente- rologische Onkologie erhältlich sein (http://www.ruhr-uni-bochum.de/ago- dgvs/studien.htm).
Grundsätzlich ist die Durchführung einer Therapie selbst im fortgeschritte- nen Stadium sinnvoll; diese sollte ag- gressiv interventionell und vor allem frühzeitig erfolgen. Neben dem korrek- ten und vollständigen Staging sind aber auch die Verfügbarkeit der Technik, die Erfahrung des einzelnen Zentrums mit dieser Technik, die vorhandene Leber- restfunktion und die Lebensqualität für die individualisierte Therapie bei Pati- enten mit einem hepatozellulären Kar- zinom entscheidend für die Therapie- wahl (27).
Manuskript eingereicht: 28. 10. 2002, revidierte Fassung angenommen: 23. 12. 2003
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 772–782 [Heft 12]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit1203 abrufbar ist.
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Carsten Gartung Medizinische Klinik III der RWTH Aachen Pauwelsstraße 30, 52057 Aachen
E-Mail: Carsten.Gartung@post.rwth-aachen.de
Infliximab, ein monoklonaler Antikör- per gegen Tumornekrosefaktor alpha, gewinnt im Rahmen der immunsup- pressiven Therapie des Morbus Crohn zunehmend an Bedeutung.
Die Universitätsklinik Amsterdam stellte ihre Ein-Jahres-Ergebnisse mit Infliximab vor. Es wurden 73 Patienten mit insgesamt 212 Infusionen behan- delt, davon 57 mit floridem Morbus Crohn und 16 mit Crohn-Fisteln.
In 17 Prozent wurden unerwünschte Wirkungen beobachtet, davon eine schwerwiegende. 81 Prozent der Patien- ten mit floridem Morbus Crohn und 87 Prozent der Patienten mit Fisteln spra- chen auf die Therapie an, wobei die besten Ergebnisse erzielt wurden, wenn eine Begleitmedikation mit Metho- trexat erfolgte. Die Steroidmedikation
konnte bei 73 Prozent der Patienten re- duziert werden, bei den Patienten mit Fisteln in 100 Prozent der Fälle. Bei 11 der 73 Patienten kam es bei kontinuier- licher Infliximab-Gabe zu einem Ver- lust der initial guten Ansprechrate. w Hommes DW, van de Heisteeg BH, van der Spek M et al.:
Infliximab treatment for Crohn’s disease: one year ex- perience in a Dutch academic hospital. Inflammatory Bo- wel Diseases 2002; 8: 81–86.
Dr. D. W. Hommes, Department of Gastroenterology and Hepatology, Academic Medical Center C 2–116, Mei- bergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam/NL, E-Mail: d.w.hom- mes@amc.uva.nl
Infliximab bei Morbus Crohn
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