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DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Medikamente in
der Schwangerschaft und Stillzeit
Christof Schaefer und Reinhard Bunjes
Das embryotoxische Risiko Die meisten Expositionen ge- genüber Arzneimitteln in der Schwangerschaft beinhalten kein meßbar erhöhtes teratogenes Risiko, das heißt kein Risiko einer Mißbil- dung, das eine Schwangerschaftsun- terbrechung rechtfertigen würde.
Zahlreiche Kohorten- und Fall-Kon- trollstudien verschiedener Autoren haben in den vergangenen Jahren Verdachtsmomente älterer Kasuisti- ken entkräften können. Bezüglich vieler Medikamentengruppen ergab sich, daß der Anteil morphologischer Fehlbildungen in der Gruppe der ex- ponierten Schwangeren die Rate spontan auftretender Fehlbildungen, etwa drei Prozent, nicht übersteigt.
Daraus läßt sich aber noch kein um- fassender Sicherheitsbeweis für ein- zelne Substanzen ableiten. Denn selbst die (durch ein Teratogen ver- ursachte) Verdoppelung der Inzi- denz einer an sich seltenen Mißbil- dung erhöht die „Spontanmißbil- dungsrate" von drei Prozent nicht si- gnifikant. Erst der Nachweis, daß ei- ne (seltene) Fehlbildung charakteri- stischerweise nach Medikamenten- einnahme in der sensiblen Schwan- gerschaftsphase (gehäuft) auftritt, kann einen kausalen Zusammen- hang nahelegen (zum Beispiel Mi- krotie bei Isotretinoin, Spina bifida bei Valproinsäure).
Auch kleine, bei der Geburt nicht immer erkennbare morphologi- sche Fehlbildungen oder gegebenen- falls mit Latenz wirksame Funktions- Beratungsstelle für Vergiftungserscheinun- gen und Embryonaltoxikologie (Leiter: Dr.
med. Gerhard Heinemeyer) Bezirksamt Charlottenburg von Berlin
Zwischen 30 und 80 Prozent aller schwangeren Frauen nehmen während der Schwangerschaft Medikamente ein. Werden sie nach der Entbindung nach Präpa- rat und Zeitpunkt der Einnahme gefragt, hat über die Hälfte die Medikamenteneinnahme verges- sen oder kann keine genauen An- gaben machen. In den drei Jahr- zehnten nach Thalidomid ist die Sensibilität gegenüber schäd- lichen Wirkungen von Pharmaka und Umweltschadstoffen zwar er- heblich gewachsen, von einer dif ferenzierten Risikoeinschätzung ist man aber noch weit entfernt.
störungen verschiedener Organe oder des Immunsystems können te- ratogenen Ursprungs sein. Postnatal schädigende Einflüsse bis hin zu un- günstigen Sozialisationsbedingungen vermögen diskrete pränatale Organ- entwicklungsstörungen zu überdek- ken oder manifest werden zu lassen.
Andererseits kann ein Teratogen auch zum Absterben der Frucht füh- ren.
Der Begriff „Teratologie" im klassischen Sinne beschreibt nur gro- be Mißbildungen. Daher wird heute den Begriffen Reproduktionstoxiko- logie, pränatale Entwicklungstoxiko- logie oder Embryo-/Fetotoxikologie der Vorzug gegeben. Der Terminus Reproduktionstoxikologie umfaßt al- les, von den Auswirkungen auf die Fertilität bis hin zu Störungen in der Perinatalzeit.
Neben zahlreichen, präklinisch relativ gut untersuchten Arzneimit- teln erscheinen ständig neue chemi-
sche Substanzen in Haushalt und In- dustrie, über deren embryotoxische Wirkung im Humanbereich keine Daten vorliegen. Das gilt auch für viele seit langem eingeführte Pro- dukte, deren teratogene Potenz al- lenfalls retrospektiv bei Untersu- chungen ganzer Stoffgruppen (zum Beispiel organische Lösemittel), nicht aber für jede einzelne Substanz überblickt wird. Zum Problem der additiven oder gar überadditiven Ri- sikozunahme nach Exposition gegen- über mehreren Medikamenten oder zusätzlichen Einflüssen chemischer Substanzen in Nahrung, Haushalt und Industrie gibt es nur sehr wenige gesicherte Erkenntnisse. Auch Tier- versuche liegen zur Fragestellung additiver Embryotoxizität verschie- dener Substanzen kaum vor. Ihre Übertragbarkeit, ebenso wie die der
„In-vitro"-Versuche, ist ohnehin Ge- genstand anhaltender Diskussion.
Anders als Thalidomid sind die meisten Teratogene wie Retinoide (zum Beispiel Tigasono), Valproat (zum Beispiel Ergenyl®), Alkohol oder eine Rötelninfektion auch in der sensiblen Phase der Embryonal- entwicklung nicht hundertprozentig toxisch wirksam. Eine genetische Disposition mag hier die gleiche Rol- le als „Co-Teratogen" spielen wie bei den zwei Dritteln der angeborenen Entwicklungsstörungen, die sich nicht im klassischen Sinne als terato- gen oder genetisch bedingt erklären lassen (Tabelle 1).
Die kritische Phase Fehlbildungen können durch äu- ßere Einflüsse im ersten Trimenon induziert werden. Innerhalb dieser A-372 (40) Dt. Ärztebl. 87, Heft 6, 8. Februar 1990
Embryonal- oder Organogenesepha- se sind die Tage 15 bis 60 nach Kon- zeption besonders empfindlich. In den ersten 14 Tagen nach Konzep- tion, also bis zirka eine Woche nach der Implantation, spricht man von der „Alles-oder-Nichts-Regel", nach der ein Teratogen zum Abbruch der Schwangerschaft führt oder der an- gerichtete Schaden vollständig aus- geglichen wird. Tierexperimentelle Arbeiten deuten jedoch darauf hin, daß auch schon vor der Implanta- tion, zum Beispiel durch ionisieren- de Strahlung, Fehlbildungen ausge- löst werden können, die nicht zum Absterben der Frucht führen. Ob es sich dabei um eine teratogene oder eine mutagene Wirkung handelt, ist noch ungeklärt. Offen ist auch die Frage, ob eine teratogene Schädi- gung bei Exposition väterlicherseits in den Tagen oder Wochen vor der Konzeption möglich ist („paternal teratology").
Das Ende des ersten Trimenon bedeutet nicht für alle Organe den Abschluß der kritischen Phase. Die ZNS-Entwicklung geht über die Em- bryonalphase hinaus, und Substan- zen wie die Benzodiazepine können in der späten Fetalphase zu postna- tal anhaltenden Störungen („floppy infant syndrome") führen.
Verhaltensstörungen als Resul- tat pränataler Toxizität sind im übri- gen Untersuchungsgegenstand der
„behavioral teratology". Kausale Zu- sammenhänge sind hier wegen der oben angesprochenen Überlagerung durch postnatale Einflüsse beim Menschen kaum zu klären.
Grundsätzlich unterliegen em- bryotoxische Substanzen einer Do- sis-Wirkungs-Beziehung in einem Bereich, der für die Mutter selbst nicht toxisch ist, sie also auch nicht durch Symptome alarmiert. Die em- bryotoxikologische Beratung steht also vor dem besonderen Problem, Entscheidungen treffen zu müssen, deren klinisches Resultat nicht zu korrigieren ist und deren Richtigkeit nicht am Verlauf etwaiger toxischer Symptome oder sofort zu erheben- der objektiver Befunde geprüft wer- den kann.
In Tabelle 2 sind Substanzen und mütterliche Erkrankungen zusam- mengestellt, deren embryo-/fetotoxi-
sehe Wirkung heute als gesichert oder sehr wahrscheinlich gilt. Diese tabellarische Darstellung darf jedoch keineswegs zu der Schlußfolgerung verleiten, daß alle anderen Substan- zen als risikolos einzustufen sind.
Medikamente in der Stillzeit
Leichter ist die Bewertung zu- mindest akuter Wirkungen von Me- dikamenten über die Muttermilch.
Einerseits läßt sich der Übergang ei- ner Substanz in die Muttermilch an- nähernd berechnen, wenn Angaben über Molekulargewicht, Fettlöslich- keit, Proteinbindung, Ionisations- grad und pH-Wert der Milch be- kannt sind. Andererseits können Meßreihen von mütterlichen Plas- ma- und Milchspiegeln exakte Werte über das Maß der Anreicherung ei- nes Medikamentes in der Mutter- milch geben (M/P-Ratio) und bei be- kannter Muttermilchmenge zu einer Quantifizierung der vom Säugling oral aufgenommenen Substanz füh- ren. Plasmaspiegel des Säuglings präzisieren den enteral resorbierten Anteil. Manchmal unwägbar, aber klinisch zu beobachten ist die im Säuglingsalter besondere Pharmako- dynamik.
Nach kritischer Prüfung vorlie- gender Studien bleiben nur wenige
Medikamente absolut kontraindi- ziert in der Stillperiode. Tabelle 3 gibt einen Überblick. Auch hier gilt, daß nicht zitierte Substanzen keines- wegs unbedenklich sein müssen.
Zahlreiche Pharmaka können Ne- benwirkungen beim Säugling verur- sachen, die unter Umständen zum Absetzen des Präparates oder zum Abstillen zwingen. Außerdem gibt es derzeit über viele Medikamente noch keine Angaben zum Übergang in die Muttermilch.
Die Beratung
Von den über 45 000 - vorwie- gend aus dem Bundesgebiet kom- menden - Anfragen (1988) an die Berliner Beratungsstelle für Vergif- tungserscheinungen und Embryonal- toxikologie betrafen 794 Schwanger- schaft und Stillzeit. Seit drei Jahren wird hier ein eigener Bereich „Medi- kamente und Schadstoffe in Schwan- gerschaft und Stillperiode" aufge- baut. Zwei Kinderärzte und eine Bi- bliothekarin haben inzwischen eine umfangreiche Sammlung von Refe- renzpublikationen zusammengetra- gen, derzeit etwa 3300 zur Embryo- naltoxikologie und 700 zur Toxizität von Fremdstoffen in der Mutter- milch. Nach kritischer Wertung der relevanten Veröffentlichungen zu ei- ner Substanz werden zusammenfas- Tabelle 1: Relative Häufigkeit der Ursachen für angeborene
Fehlbildungen beim Menschen (modifiziert nach Brent 1987)
Genetik Familiäre Erbkrankheiten 5%
Spontanmutationen 15-20%
Mütterliche Erkrankungen Infektionen
und Genußmittel Stoffwechselerkrankungen
Alkoholismus 7-8%
Nikotin Fehlernährung
Medikamente, Chemikalien, Radioaktivität, Hyperthermie 1%
Uterine Zwangslagen 1-2%
Unbekannt Multifaktorielle Ätiologie Synergismen
Spontane Entwicklungsfehler 65-70%
Gesamt 100%
Dt. Ärztebl. 87, Heft 6, 8. Februar 1990 (43) A-375
sende Stoffprofile verfaßt. Zur Grundlagenerarbeitung und zu aktu- ellen Anfragen können Informatio- nen mittels medizinischer Datenban- ken (DIMDI) und von Firmen oder anderen Institutionen im In- und Ausland eingeholt werden, falls die vorliegende Literatur noch keine zu- friedenstellende Beurteilung ermög- licht.
Angefragt wird wegen Medika- menteneinnahmen, die oft vor Nach- weis einer Schwangerschaft erfolg- ten, oder wenn für eine Behand- lungsindikation die verträglichste Substanz gesucht wird. Andere Bera- tungen betreffen differentialdiagno- stische Erwägungen bei Neugebore- nen mit ätiologisch unklaren Ent- wicklungsstörungen oder die Auswir- kungen von Infektionskrankheiten, ionisierender Strahlung oder Schad- stoffexposition am Arbeitsplatz auf das werdende Kind. Etwa 45 Prozent der Anfragen kommen von den Schwangeren selbst, 55 Prozent von Ärzten aus Praxis und Klinik. Tabelle 4 gibt Auskunft über die Häufigkeit von Anfragen zu den einzelnen Sub- stanzgruppen (bei manchen Schwan- geren gleichzeitige Exposition ge- genüber mehreren Noxen).
Drei Prozent der Anfragen be- treffen Medikamentenüberdosierun- gen in suizidaler Absicht. Hier, in der Beratung akutmedizinischer In- tervention unter Berücksichtigung der Risiken für den Feten, bewährt sich die Zusammenarbeit von Allge- mein- und Embryonaltoxikologie.
Alle Anfragen und Beratungsin- halte werden dokumentiert. Gibt es keine ausreichenden Erfahrungen zu einer Substanz, liegt eine fragliche Risikoerhöhung vor oder wurde eine hohe Dosis als Suizidversuch einge- nommen, wird mit dem behandeln- den Kollegen weiterer Kontakt ver- einbart. Verlauf der Schwanger- schaft und Befinden des Neugebore- nen zumindest bis zum vierten Le- bensmonat (U4) sollen erfaßt wer- den, um zusätzliche Informationen zu sammeln.
Etwa ein Prozent unserer Schwangerschaftsberatungen führt zu der Empfehlung, eine Interruptio vorzunehmen. In zirka zwei Prozent der Muttermilchanfragen wird der Rat erteilt abzustillen.
Tabelle 2: Pharmaka und müt- terliche Erkrankungen mit ge- sicherter oder sehr wahr- scheinlicher embryo-/fetotoxi- scher Wirkung (modifiziert nach Brent 1987; Berkowitz
1986; Enders 1988) - Androgene - Diethylstilboestrol - Folsäureantagonisten - (zum Beispiel Methotrexat) - Ionisierende Strahlen,
Radioisotope - Jodmangel
- Jodüberschuß (über Substi- tutionsdosis)
- Lithium - Penicillamin - Phenytoin
(zum Beispiel Phenhydan®) - Retinoide*
(zum Beispiel Tigason®, Roaccutan®)
- Thalidomid
- Trimethadion (Tridione®) Valproinsäure
(zum Beispiel Ergenyl®) - Vitamin A (> 7500 JE/
die)**
- Warfarin (Coumadin®)
* Tretinoin in topischer Anwendung erlaubt
** Provitamin A = ß-Carotin erlaubt
- Alkoholismus
- Zerebrales Krampfleiden - Diabetes mellitus
- Phenylketonurie - AIDS
- Borreliose - Hepatitis B - Herpes simplex - Listeriose - Lues
- Ringelröteln - Röteln - Toxoplasmose - Varizellen - Zytomegalie
Fazit
Die sporadische Einnahme der meisten (und selbst die Dauergabe vieler) Medikamente scheint weder in der Schwangerschaft noch in der Stillzeit Schäden zu verursachen, die
mit den heute zur Verfügung stehen- den klinischen und epidemiologi- schen Untersuchungsmöglichkeiten erfaßt werden können. Andererseits wurde darauf hingewiesen, daß dis- krete (funktionelle) und sich erst mit Latenz manifestierende Störungen schwer nachzuweisen sind.
Daraus folgt:
■ Kein Medikament sollte als
„sicher unbedenklich" bezeichnet werden.
■ Medikamentöse Behandlung nur bei zwingender Indikation!
■ Erwägung von Alternativen zur Pharmakotherapie, wenn nicht Erkrankungen vorliegen, die Mutter und Embryo gefährden, wie zum Beispiel zerebrale Krampfanfälle, Asthma oder Hypertonie.
■ Bei der Auswahl von Präpa- raten ist das Mittel mit der am be- sten belegten Verträglichkeit auszu- wählen. Medikamente mit kürzerer Markterprobung sind zu meiden.
■ Eine Monotherapie ist anzu- streben.
■ Orale Gaben sind Injektio- nen vorzuziehen („peaks" der Medi- kamentenspiegel sind meist niedri- ger).
■ Jede Frau ist auf das Risiko einer Selbstmedikation, besonders in der Frühschwangerschaft, hinzuwei- sen.
Eine Schwangerschaft wird im allgemeinen erst in der Organogene- sephase nachgewiesen. Daher muß bei jeder Frau im gebährfähigen Al- ter, die mit einem teratogenen Medi- kament behandelt werden soll, an ei- ne noch nicht gesicherte Schwanger- schaft gedacht werden. Zwischen den Positionen,
❑ keine Frau dieser Altersgrup- pe mit offensichtlich reproduktions- toxisch wirksamen Substanzen zu be- handeln und
❑ dem großzügigen Ausstellen einer medizinischen Interruptioindi- kation nach erfolgter Pharmakaver- ordnung
muß ein sorgfältig bedachter Kom- promiß gefunden werden.
Der behandelnde Arzt sollte bei Annahme einer Risikosituation durch erfolgte oder beabsichtigte Ex- position selbst Kontakt zu einem In- formationszentrum aufnehmen. Er- fahrungen der Berliner Beratungs- A-376 (44) Dt. Ärztebl. 87, Heft 6, 8. Februar 1990
Sonstiges 156 19,9 782
Gesamt 100,0
Tabelle 4: Substanzen, nach deren teratologischem Risiko 1988 ge- fragt wurde (782 Substanzen in 515 Anfragen)
Anzahl Prozent Antibiotika
Chem. Schadstoffe Analgetika
Psychopharmaka (ohne Benzodiazepine) Infektionen/Impfungen
Nicht-steroidale Antirheumatika Ionisierende Strahlung
H1-Rezeptorenblocker Benzodiazepine Antikonvulsiva Rauschmittel Antihypotonika
Beta-Sympathikomimetika Antihypertensiva
Sexualsteroide
Metronidazol und Analoga Corticosteroide
Zytostatika Theophyllin
Vitamin A(-Derivate)
133 74 62 34
17,0 9,5 7,9 4,3 31
27 26 25
4,0 3,5 3,3 3,2 24
24 24 24
3,1 3,1 3,1 3,1 22
18 17 17
2,8 2,3 2,2 2,2 16
15 7 6
2,0 1,9 0,9 0,8 Tabelle 3: Medikamente, die in der Stillzeit kontraindiziert sind oder bei einmaliger Gabe besondere Beobachtung des Säuglings bezie- hungsweise Änderung der Stillfrequenz erfordern
Jod in Mengen über Substitutionsdosis Radionuklide
Zytostatika
Chloramphenicol (zum Beispiel Paraxin®) Gyrase-Hemmer (zum Beispiel Tarivid®) Indometacin (zum Beispiel Amuno®) Metamizol (zum Beispiel Novalgin®) Propyphenazon (zum Beispiel Arantil®)
Benzodiazepine mit langer Halbwertszeit (zum Beispiel Diazepam) Clemastin (Tavegil®)
send besprochen werden. Resolut hingegen sollte auf eine weitere Risi- kominderung hingewirkt werden, im individuellen Gespräch ebenso wie in (gesundheits-)politischen Initiati- ven.
Literatur
1. Barlow, S. M.; Sullivan, F. M. (eds.): Repro- ductive Hazards of Industrial Chemicals.
Academic Press, London 1982
2. Berkowitz, R. L. et al.: Handbook for Pre- scribing Medications During Pregnancy. 2.
ed., Little, Boston 1986
3. Brent, R. L.: The Application of Basic De- velopmental Biology Data to Clinical Tera- tological Problems. In: Welsh, F. (ed.): Ap- proaches to Elucidate Mechanisms in Tera- togenesis. Hemisphere Publ., Cambridge 1987, 255-267
4. Briggs, G. G. et al.: Drugs in Pregnancy and Lactation. 2. ed., Williams & Wilkins, Balti- more 1986
5. Enders, G.: Infektionen und Impfungen in der Schwangerschaft. Urban & Schwarzen- berg, München 1988
6. Kalter, H. (ed.): Issues and Reviews in Te- ratology. Vol. 1 u. 2, Plenum Press, New York 1983 u. 1984
7. Kline, J.; Stein, Z.: Very Early Pregnancy.
In: Dixon, R.: Reproductive Toxicology. Ra- uen Press, New York 1985
8. Piper, J. M. et al.: Prescription Drug Use Before and During Pregnancy in a Medicaid Population. Am. J. Obstet. Gynecol. 157 (1987) 148-156
9. Sandahl, B.: A Prospective Study of Drug Use, Smoking, and Contraceptives During Early Pregnancy. Acta Obstet. Gynecol.
Scand. 64 (1985) 381-386
10. Spielmann, H.; Steinhoff, R: Taschenbuch der Arzneimittelverordnung in Schwanger- schaft und Stillperiode. 2. Aufl., Fischer, Stuttgart 1989
Weitere Literatur bei den Verfassern.
Anschrift der Verfassen
Dr. med. Christof Schaefer Dr. med. Reinhard Bunjes Beratungsstelle für Vergiftungs- erscheinungen und
Embryonaltoxikologie Bezirksamt
Charlottenburg von Berlin Pulsstraße 3-7
1000 Berlin 19
Telefon: 0 30/3 02 30 22 stelle zeigen, daß häufig schwangere
oder stillende Frauen von ihren Arz- ten aufgefordert werden, sich doch selbst bei uns zu erkundigen. Der Rückruf beim behandelnden Kolle- gen offenbart dann gelegentlich ge-
ringes Interesse an einer wissen- schaftlich differenzierenden und menschlich einfühlsamen Klärung der Situation mit der Patientin. Nach eingetretener Exposition muß das Risiko offen, aber dennoch angstlö-
Dt. Ärztebi. 87, Heft 6, 8. Februar 1990 (47) A-379
