MEDIZIN KONGRESSBERICHT
Vitamin D in
Forschung und Therapie
Grundlagenforschung
Hier dominierte im wesentlichen die Molekularbiologie. Es ging um die Frage, wie die Wirkung der aktiven Form von Vitamin D, das 1,25 (OH)2D3 oder Calcitriol, auf den Zell- kern ausgeübt wird (Regulation der Genexpression). Calcitriol bindet an einen nukleären Vitamin-D-Rezeptor (VDR) mit hoher Affinität und Spezi- fität, und unter Zuhilfenahme weite- rer Faktoren reguliert dieser Kom- plex die Genexpression an den Ziel- zellen, in dem er an sogenannte Vitamin-D-responsive Elemente (VDRE) bindet. Die Gene für Osteo- kalzin, Osteopontin, Vitamin-D-24- Hydroxylase und alkalische Phospha- tase werden beispielsweise dadurch reguliert.
Aber auch schnelle Effekte, die nicht genomisch vermittelt werden, wurden auf dem neunten Workshop
Pädiatrie
In einer großen Studie mit über 13 000 Neugeborenen aus Nordfrank- reich wurde gezeigt, daß eine Neuge- borenen-Hypokalzämie unter 1,9 inmo1/1 bei 7,7 von 1 000 Neugebore- nen auftrat und nach Einführung ei- ner Vitamin-D-Substitution der Müt- ter diese nur noch bei etwa zwei von 1 000 auftrat.
Vitamin-D-Mangel
Ein Vitamin-D-Mangel, erkenn- bar an niedrigen Serumspiegeln an Kalzium, Phosphor, 25-OH-Vitamin D (25-OH-D) und hoher alkalischer
Phosphatase (AP), ist in den USA sel- ten, da die Milch mit Vitamin D ange- reichert ist (etwa 400 IE pro Liter). In den USA wurden niedrige 25-OH-D-
in Orlando, Florida, vom 28. Mai bis 2.
Juni 1994, besprochen. Die Gruppe von A. W Norman, Riverside, Califor- nien, USA, in deren Hand die Kon- greßorganisation im wesentlichen lag, konnte auch zeigen, daß Analoge von Calcitriol zum Teil genomische und zum Teil nicht genomische Wirkun- gen haben können.
Dadurch lassen sich in Zukunft und auch jetzt schon Substanzen ein- setzen, die beispielsweise starke Ef- fekte auf die Zellteilung haben, aber wenig Hyperkalzämiegefahr besitzen.
Die gleiche Gruppe zeigte, daß der Metabolit 24,25-Dihydroxyvit- amin D, dem früher keine biologische Aktivität zugeschrieben wurde, spezi- fische Rezeptoren an der Zellober- fläche im Darm und in Knorpelzellen bei der Knochenbruchheilung besitzt.
Die täglichen Postersitzungen enthielten Schwerpunkte, von denen einige herausgegriffen werden sollen.
Spiegel bei Patienten mit Malabsorp- tion gefunden, die den behandelnden Ärzten zum Teil erst spät aufgefallen waren.
An der Südspitze von Südameri- ka (in Ushuaia) wurden bei Kindern am Ende des Winters in 47 Prozent er- niedrigte 25-OH-D-Spiegel gefunden.
Durch Substitution von Vitamin D konnten diese korrigiert werden. Bei Neugeborenen und Kindern reichen im allgemeinen 500 IE Vitamin D3 pro Tag zur Substitution aus, bei Erwach- senen auch, nur bei alten Personen werden eher 1 000 Einheiten pro Tag im Winter empfohlen (Anmerkung des Referenten).
Im weiteren wurde ein Fall von Rachitis mit Herzinsuffizienz vorge- stellt, wobei sich die Herzinsuffizienz nach Therapie der Rachitis besserte.
Durch DNA-Analysen (RFLP) und weitere Methoden war eine prä-
natale Diagnose einer hereditären Calcitriol-resistenten Rachitis (CRR, auch als VDDR Typ-II bekannt) mög- lich.
Ernährungsaspekte
In einer Untersuchung an 126 Pa- tienten auf geriatrischen Stationen in Frankreich wurde bei fast allen Pati- enten ein Vitamin-D-Mangel festge- stellt (94 Prozent der Patienten lagen unter 15 nmolf1).
Die Grenze zum Vitamin-D- Mangel wird von verschiedenen Au- toren unterschiedlich definiert, nach eigenen Untersuchungen sinkt das Kalzium x Phosphor (Ca x P) Produkt im allgemeinen bei einem 25-OH-D- Wert unter 25 nmo1/1 ab.
Der Vitamin-D-Mangel führte zu sekundärem Hyperparathyreoidis- mus (HPT) und Anstieg der AP und des Osteokalzins Durch 800 IE Vit- amin D (= 20 ug) oder 10 lig 25-OH-D waren die Spiegel an 25-OH-D und PTH in drei Monaten normalisierbar.
Auch im Norden von China wurde häufig ein Vitamin-D-Mangel in den Wintermonaten beobachtet.
In England wird ein Vitamin-D- Mangel im Zusammenhang mit Kno- chenfrakturen häufig bei Asiaten be- obachtet (vegetarische Ernährung;
von den Nahrungsmitteln enthält Fisch am meisten Vitamin D, etwa 1 000 bis 1 500 IE/100 g). Die Autoren empfehlen, bei Asiaten ein Screening auf Vitamin-D-Mangel sowie Kalzi- um, Phosphat, Alkalische Phosphata- se auf 25-OH-D vorzunehmen.
Knochenfrakturen und Vitamin-D-Mangel
Scharla et al. aus Heidelberg fan- den in einer Untersuchung an 415 Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 5, 3. Februar 1995 (57) A-283
MEDIZIN
Normalpersonen im Alter von 50 bis 80 Jahren, daß bei über 70jährigen die Knochendichte am Schenkelhals mit den Werten für 25-OH-D im Serum korreliert, das heißt niedrige 25-OH- D-Werte sollten vermieden werden (ausreichende Sonnenlichtexposition oder Vitamin-D-Substitution). Aus diesen und anderen Untersuchungen folgt, daß eine verbesserte Vitamin- D-Versorgung der älteren Bevölke- rung die Folgekosten der Osteoporo- se senken könnte. Zur Zeit wird etwa 1 Milliarde DM für die Therapie von Schenkelhalsfrakturen aufgebracht (Anmerkung des Referenten).
In den USA wird ein Vitamin-D- Mangel bei weißen Altenheimbewoh- nern seltener gesehen als bei Farbi- gen, der Weißhäutige ist offensicht- lich besser an weniger Sonnenlicht an- gepasst und der Dunkelhäutige besser an mehr Sonnenlicht. In Japan wur- den niedrige 25-OH-D-Werte häufig bei Altenheimbewohnern gefunden, wenn diese keinen Fisch verzehrten.
Meunier in Frankreich konnte durch Gabe von 800 IE Vitamin D3 und 1 200 mg Kalzium über drei Jahre an über 3 000 Frauen in Altersheimen ei- ne Senkung der Schenkelhalsfraktu- ren um 23 Prozent erzielen. Die ver- minderte Frakturrate war auch ein Jahr nach Absetzen der Medikation noch zu beobachten. In diesen Unter- suchungen war ein Absinken der 25- OH-D-Spiegel unter 50 nmo1/1 von ei- nem Anstieg des Parathormons im Serum begleitet. Danach sollten 25- OH-D-Spiegel unter 50 nmo1/1 (20 ng/ml) vermieden werden!
Allerdings lassen sich nicht alle Effekte des Vitamin-D-Mangels durch Gabe von Vitamin D oder 25- OH-D korrigieren, ein Teil der älte- ren Bevölkerung weist auch bei opti- maler Vitamin-D-Versorung eine ver- minderte intestinale Kalziumabsorp- tion auf, die nur durch Gabe aktiver Vitamin-D-Metaboliten (Calcitriol oder 1-Alpha-OH-D) behoben wer- den kann. Aus Neuseeland wurde ei- ne große Studie vorgestellt, die zeigte, daß durch Gabe von Calcitriol die Frakturrate bei Frauen nach der Me- nopause nicht nennenswert beein- flußt wurde, aber bei über 70jährigen deutlich gesenkt wurde.
Eine hinreichende Vitamin-D- Versorgung (Substitution mit bei-
KONGRESSBERICHT
spielsweise 1 000 IE Vitamin D 3/ Tag) muß bei allen ans Haus gebundenen Personen (Altersheime, Kliniken mit langliegenden Patienten) beachtet werden!
Vitamin-D-Intoxikation: Drei Patienten mit Vitamin-D-Intoxikati- on erhielten eine Infusion von einer einzigen Dosis Pamidronat. Dadurch wurde eine deutliche Besserung der Hyperkalzämie erzielt.
Das legt nahe, daß die Vitamin- D-Intoxikation nicht allein durch die bekannte gesteigerte intestinale Kal- zium-Absorption bedingt ist, sondern auch durch eine gesteigerte Knochen- resorption. Durch das Diphosphonat Pamidronat wurde die gesteigerte Knochenresorption herabgesetzt.
Nephrologie
Bei CAPD-Patienten wurde die intraperitoneale Gabe von 1-Alpha- OH-D3 mit der oralen und i.v. Gabe verglichen, die i.p. Gabe schnitt nicht besser ab als die orale Gabe. Perito- nealmakrophagen von CAPD-Pati- enten können aus 25-OH-D die aktive Form (Calcitriol) bilden.
Die Spiegel an 25-OH-D sind bei diesen Patienten extrem niedrig, da sie Vitamin-D-Metaboliten mit dem Vitamin-D-Bindungsprotein und Al- bumin ins Dialysat verlieren, so daß dieser Weg zur Bildung des aktiven Metaboliten eine untergeordnete Rolle spielt.
Intermittierende Therapie mit Calcitriol
Die intermittierende Therapie mit Calcitriol bremst bei vielen Pati- enten mit sekundärem HPT die Ne- benschilddrüsen. Vor den Gefahren der Übertherapie wurde gewarnt, die- se führt zu einer adynamen Knochen- erkrankung. Ob die intravenöse oder orale intermittierende Therapie zu Unterschieden der Nebenschilddrü- sensuppression führt, blieb offen. Ei- ne knotige Hyperplasie der Neben- schilddrüsen führt zu einer vermin- derten Vitamin-D-Rezeptordichte in den Nebenschilddrüsenzellen. Ein re- lativ hoher Phosphatwert im Serum ist
Osteoblasten des Menschen sind in der Lage, aus 25-OH-D sowohl 1,25- als auch 24-,25-Dihydroxyvit- amin D zu bilden. Dieses kann eine erhebliche Bedeutung für die Mi- kroumgebung der Knochenzellen ha- ben. Deshalb sollte auch aus diesem Grund bei der Substitution mit Calci- triol oder 1-Alpha-OH-D 3 der 25- OH-D-Spiegel nicht außer acht ge- lassen werden, und gegebenenfalls sollten physiologische Dosen Vitamin D3 gegeben werden, um das 25-OH-D in den Sommerbereich (50 bis 300 nmo1/1) anzuheben. 24,25-Dihy- droxyvitamin D3 hatte deutliche Ef- fekte in Knorpelzellen, die von der Calcitriol-Wirkung verschieden wa- ren. In einem Rachitis-Modell (Hyp- Maus) hatte 24,25-Dihydroxyvitamin D antirachitische Effekte wie Calcitri- ol, aber im Gegensatz zu diesem ohne Steigerung der Knochenresorption.
In Tierversuchen mit Hunden konnte 24,25-Dihydroxyvitamin D die Ent- wicklung einer Osteoporose nach Ovarektomie verhindern. Über die Therapie mit 1-Alpha-OH-D 3 an 176 Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (15 bis 50 ml/Minute) wurde im Rahmen einer multizentri- schen doppelt-blinden plazebo-kon- trollierten Langzeitstudie berichtet.
Eine signifikante Verbesserung der Knochenhistologie (Senkung des Knochenumsatzes) wurde in der 1- Alpha-OH-D 3-Gruppe erzielt, wäh- rend die Kontrollgruppe sich in den Knochenparametern verschlechterte.
ein Zeichen für schlechte Ansprech- barkeit der Nebenschilddrüsen auf die intermittierende Therapie mit Calcitriol. Einige Metaboliten von Calcitriol wie 1,24,25(OH) 3D3 suppri- mieren wir Calcitriol die PTH-Sekre- tion. Eventuell werden in Zukunft zur Vermeidung oder der Therapie des se- kundären HPT solche Metaboliten eingesetzt. 1,24,25-(OH) 3D3 schützt auch vor Ovarektomie-induzierter Knochenresorption. Auch Analoga wie 1,25-Oxacalcitriol (OCT) können erfolgreich zur Behandlung des se- kundären HPT eingesetzt werden.
Umstritten war, ob genetische Poly- morphismen am Vitamin-D-Rezeptor wirklich eine Vorhersage des Osteo- A-284 (58) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 5, 3. Februar 1995
MEDIZIN
KONGRESSBERICHT / FÜR SIE REFERIERT
porose-Risikos ermöglichen, wie vor kurzem behauptet wurde.
Durch
Glukokortikoid induzierte Osteoporose
Hierzu wurden Untersuchungen bei Patienten mit einer Therapie von 7,5 mg Prednisolon/Tag vorgelegt. Ei- ne durch Glukokortikoid induzierte Osteoporose kann durch tägliche Ga- be von 40 pg 25-OH-D + 0,5 pg Kalzi- um deutlich reduziert werden (kein Abfall des Mineralgehaltes in der Lendenwirbelsäule), (siehe auch die Arbeit von Hahn et al., J. Clin. Invest.
1979; 64: 655). Eine andere Gruppe untersuchte den Mineralverlust des Knochens während Kortikostero- idtherapie. Bei einer Kalziumgabe (1 g/Tag) wurde ein Verlust an Knochen- mineralgehalt von 4,3 Prozent pro Jahr beobachtet, bei Gabe von Kalzi- um + Calcitriol (2 x 0,25 pg/Tag) wur- de ein Verlust von 1,3 Prozent gemes- sen, und durch Gabe von Kalzium + Calcitriol + Lachs-Calcitonin (400 IE/Tag) konnte der Knochenmineral- gehalt vollständig erhalten werden.
Onkologie
Ausgiebig wurden die antiproli- ferativen Effekte von Vitamin-D-Me- taboliten untersucht. So fand man in vitro bei einer Mammakarzinom- Zellinie (MCF-7), die vom Menschen stammt und östrogenabhängig wächst, eine Wachstumshemmung durch Calcitriol, die durch Tamoxifen noch potenziert wurde. Auch eine Kolonkarzinom-Zellinie wurde durch ein Calcitriol-Analogon im Wachs- tum gehemmt Ein neues Calcitriol- Analogon mit der Bezeichnung CB 1093 hemmte die Tumorinvasion in vitro von einer Mammakarzinom- Zellinie Die aufgeführten Calcitriol- Analoga waren weniger hyperkalz- ämie-erzeugend als Calcitriol selbst.
Auch bei einem Plattenepithelkarzi- nom wurde ein antiproliferativer Ef- fekt durch neue Analoga gefunden.
Für den therapeutischen Einsatz ist es noch zu früh, aber die vorgestellten Daten waren vielversprechend, zum Teil waren die Analoga 100fach stär- ker wachstumshemmend als die Ori-
ginalwirkform Calcitriol. Bei drei Prostatakarzinom-Zellinien hemmte Calcitriol die Proliferation, und eine Interaktion zwischen Androgenen und Calcitriol wurde festgestellt. In einer Zellinie war die Wachstums- hemmung von einer besseren Zelldif- ferenzierung begleitet.
In einigen Fällen können Tumo- ren Calcitriol bilden und zu Tumorhy- perkalzämien führen. An einer Leuk- ämie-Zellinie wurde gezeigt, daß ein Calcitriol-Analogon zur Ausdifferen- zierung der Zellen führen kann.
Psoriasis
Das Calcitriol-Analogon Calci- potriol wird jetzt mit Erfolg zur Be- handlung der Psoriasis eingesetzt.
Auch Calcitriol ist hier gut wirksam, aber die nötigen Dosen führen in eini- gen Fällen zu Hyperkalzämien. Calci- potriol ist etwa 100fach weniger kalzämisch wirksam als Calcitriol bei guter Wirkung auf die Haut (es hemmt die erhöhte Teilungsrate bei Psoriasis und fördert die Dif- ferenzierung der Keratinozyten).
Stoffwechseluntersuchungen in der Haut zeigten, daß Calcipotriol in der Haut nur sehr langsam verstoffwech- selt wird. Dieses erklärt zum Teil die gute Wirksamkeit
Eine Klimatherapie am Toten Meer hat bekanntlich gute Effekte auf Psoriasis. Die Serumspiegel an 25- OH-D, 24,25(OH) 2D3 und Calcitriol ebenso wie Kalzium, Phosphor und Parathormon wurden vor und nach vier Wochen Klimatherapie unter- sucht. Während die Spiegel von 25- OH-D und 24,25(OH) 2D3 sich fast verdoppelten, blieben die Spiegel an Calcitriol, Kalzium und Phosphor im Serum unverändert. Parathormon fiel geringfügig ab. Der gute Effekt der Klimatherapie ist also nicht über einen Anstieg der Serumspiegel an Calcitriol zu erklären. Über sieben Jahre Erfahrung mit der lokalen Anwendung von Calcipotriolsalbe (50 lig/g Salbe) und Rocaltrol-Salbe (3 pg/g) wurde aus England berichtet.
Bei schwerer Psoriasis muß bei bei- den Therapieformen das Serumkal- zium kontrolliert werden, um eine Hyperkalzämie rechtzeitig zu ent- decken.
Autoimmunerkrankung, Organtransplantation
Calcitriol hat immunmodulatori- sche Eigenschaften. Ein neues Calci- triol-Analogon (KH 1060) konnte im Versuchstier die Entwicklung eines Autoimmundiabetes (Typ-I-Diabe- tes) verhindern. Möglicherweise kann durch Kombinationstherapie von Ciclosporin A und Vitamin-D-Meta- boliten oder -Analoga eine Dosisre- duktion der jeweiligen Substanzen er- zielt werden, jedenfalls gelang dieses im Tierversuch bei Inselzelltransplan- tationen.
Niedrige Serumspiegel an Calci- triol wurden bei einem Teil der HIV- Infizierten gefunden. Dabei waren niedrigere Calcitriol-Spiegel mit ver- kürzter Überlebenszeit assoziiert.
Prof. Dr. med.
Heinrich Schmidt-Gayk Im Breitspiel 15
69126 Heidelberg
Ramadan bei Ulkus
Kennzeichen des Ulkus duode- ni ist der Nüchternschmerz. Deshalb wird Ulkus-Patienten empfohlen, den Magen praktisch nie leer wer- den zu lassen und durch häufige kleine Mahlzeiten die Pufferkapa- zität des Nahrungseiweißes zu nut- zen. Die Autoren aus Ankara unter- suchten in einer retrospektiven Analyse die Krankengeschichte von Patienten, die von 1987 bis 1992 we- gen eines peptischen Geschwürs hospitalisiert werden mußten. Die Rate an Ulkuskomplikationen lag in jedem Jahr während des Ramadan- Fastenmonats signifikant höher als in den anderen Monaten. Insbeson- dere weibliche Patienten entwickel- ten häufiger Ulkusblutungen und Perforationen.
Dönderici, Ö, Temizhan, A, Kücükbas, T, Eskioglu, E: Effect of Ramadan an peptic ulcer complications. Scand. J. Gastroente- rol. 1994; 29: 603-606.
Second and Third Internal Disease Cli- nics, Ankara Numune Hospital, Ankara, Turkey
Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 5, 3. Februar 1995 (59) A-285
