Archiv "Neuroblastom-Früherkennung im Alter von einem Jahr in Deutschland" (20.06.2003)

(1)

E

in einfacher Urintest zur Krebs- früherkennung ist der Traum eines jeden Onkologen. Mit Früherken- nung, besonders der Früherkennung von Krebs, verbindet die Öffentlichkeit in der Regel Positives. Bisher bezogen sich alle Programme auf die erwachsene Bevölkerung. Es soll im Folgenden bei- spielhaft gezeigt werden, dass eine epidemiologische Evaluation eines Mas- senscreenings auch in der Pädiatrie möglich und sinnvoll ist. Diese Art von Studien ist nicht nur ethisch akzeptabel, sondern, unter den Aspekten der er- strebten Verminderung der Tumormor- talität und beim Neuroblastom auch der möglichen Spontanregression geboten.

Gerade vor dem Hintergrund der vor- handenen Ressourcen erscheint es zu- dem sinnvoll, aufwendige Früherken- nungsprogramme zunächst wissen- schaftlich auf ihre Wirksamkeit zu über- prüfen (9, 26).

Das Neuroblastom

Das Neuroblastom ist der zweithäufig- ste Tumor nach den Hirntumoren bei Kindern unter 15 Jahren. Jährlich er- kranken in Deutschland ohne Früher- kennung etwa 130 Kinder neu an ei-

nem Neuroblastom, einem Tumor des sympathischen Nervensystems. Die Rate der Neuerkrankungen (Inzi- denz) lag vor Beginn des Modellpro- jekts pro Jahr bei durchschnittlich 1,0 Fällen/100 000 Kinder unter 15 Le- bensjahren pro Jahr, wobei 90 Prozent der Fälle in den ersten fünf Lebensjah- ren diagnostiziert wurden (12). 65 Pro- zent aller betroffenen Kinder (aus den Diagnosejahren 1992 bis 1994) über- lebten die nächsten fünf Jahre, jedoch nur knapp jedes zweite Kind bei dem der Tumor nach dem Säuglingsalter (1.

Lebensjahr) entdeckt wird (44 Pro- zent).

Die Prognose hängt außerdem stark vom Stadium bei Diagnosestel- lung ab. Während die 5-Jahres-Überle- benswahrscheinlichkeit von Kindern (0 bis 14 Jahre) mit lokalisiertem Tu- mor (Stadium 1 bis 3) bei 85 Prozent liegt, sinkt sie im metastasierten Stadi-

Neuroblastom-

Früherkennung im Alter von einem Jahr in

Deutschland

Eine kontrollierte populationsbezogene Studie mit unerwartetem Ausgang

Zusammenfassung

Es war bislang offen, ob ein Neuroblastom-Scree- ning im Alter von einem Jahr die Inzidenz der metastasierten Neuroblastome beziehungswei- se die krankheitsbedingte Sterblichkeit senken kann. Ein einfacher Windeltest auf Neurobla- stom wurde circa 2,6 Millionen Kindern im Alter von einem Jahr in sechs von 16 Bundesländern von 1995 bis 2000 angeboten (Screeningregion).

Im gleichen Zeitraum dienten gut 2,1 Millionen Kinder in den anderen zehn Ländern als Kon- trollgruppe. Es wurden anschließend die Inzi- denz von metastasierten Neuroblastomen und die Rate von Neuroblastom-Sterbefällen der Ge- burtsjahrgänge 1994 bis 1999 in der Screening- und Kontrollregion verglichen. Insgesamt nah- men rund 1,5 Millionen Kinder an der Untersu- chung teil. Die Screening- und die Kontrollgrup- pe zeigten keinen relevanten Unterschied bei

der Stadium-4-Inzidenz und der Sterblichkeitsra- te. Ein Vergleich der beiden Gruppen kam zu dem Schluss, dass durch das Screening Tumoren diagnostiziert wurden, die sonst nicht klinisch auffällig geworden wären. Die Ergebnisse unter- streichen, dass die Einführung einer generellen Neuroblastom-Früherkennungsuntersuchung im Alter von einem Jahr nicht empfehlenswert ist.

Schlüsselwörter: Neuroblastom, Früherkennung, Screening, Epidemiologie, Krebsregister

Summary

Neuroblastoma Screening at One Year of Age in Germany — A Population-Based and Controlled Trial with Unexpected Results Until now the question whether neuroblastoma screening at one year of age reduces the inci-

dence or mortality of stage 4 disease has not been answered. A urine test was offered as screening to 2.6 million children at one year of age in six of 16 German states from 1995 to 2000. The 2.1 million children in the remain- ing states acted as contemporary controls.

We compared the incidence of metastasized neuroblastoma and neuroblastoma related mortality. About 1.5 million children participat- ed in the screening area. The screening and control areas showed no difference neither in stage 4 incidence nor in mortality. Substantial

„overdiagnosis“ was observed in the screened group compared to the control group. The find- ings do not support a recommendation to im- plement neuroblastoma screening at one year of age.

Key words: neuroblastoma, screening, early detection, epidemiology cancer registration

Freimut H. Schilling

¹

Claudia Spix

²

Frank Berthold

³

Rudolf Erttmann

⁴

Gisela Klein

²

Johannes Sander

⁵

Jörn Treuner

¹

Jörg Michaelis

⁶

1Klinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Pädiatrie 5 (Direktor: Prof. Dr. med. Jörn Treuner), Klinikum Stuttgart, Olgahospital

2Deutsches Kinderkrebsregister (Leiter: Dr. rer. physiol. Pe- ter Kaatsch), Johannes Gutenberg-Universität Mainz

3Klinik und Poliklinik für Allgemeine Kinderheilkunde, Zen- trum für Kinderonkologie und -hämatologie (Direktor: Prof.

Dr. med. Dietrich Michalk), Universität zu Köln

4Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin,Abtei- lung für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Hamburg (Direktor: Prof. Dr. med. Reinhard Schneppenheim), Univer- sität Hamburg, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

5Niedersächsisches Landesgesundheitsamt (Direktor: Prof.

Dr. med. Adolf Windörfer), Hannover

6Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und In- formatik (komm. Leitung: Prof. Dr. rer. nat. Gerhard Hom- mel), Klinikum der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

(2)

um 4 nach dem Säuglingsalter auf 26 Prozent (7). Die Prognose der Stadi- um-4-Patienten hat sich unter Einsatz von multimodaler Therapie in den letzten 15 Jahren verbessert, ist jedoch noch lange nicht zufrieden stellend.

Früherkennung galt deshalb als viel versprechender Ansatz, um die Hei- lungschancen der betroffenen Kinder zu verbessern.

Dabei muss berücksichtigt werden, dass immer wieder bei Säuglingen mit einem Neuroblastom eine spontane Regression des Tumors beobachtet wurde (4, 10). Über die genauen bio- logischen Mechanismen wird zurzeit noch spekuliert (13, 14). Es wurde jedoch angenommen, dass dieses Phäno- men sowohl selten als auch ausschließ- lich auf das erste Lebensjahr be- schränkt sei (8). Bisher gibt es keine nichtinvasive Methode um Tumoren, die sich spontan zurückbilden, von bösartigen Neuroblastomen zu unter- scheiden.

Neuroblastom-Therapie

In Deutschland werden Kinder mit einem Neuroblastom nach einem ein- heitlichen Therapieprotokoll behan- delt (Studienleiter: Prof. Dr. Frank Berthold, Universitätskinderklinik Köln). Die aktuelle Fassung NB97 sieht für die lokalisierten Stadien 1 und 2 jeden Alters sowie für Stadium- 3-Patienten unter einem Jahr, soweit keine Amplifikation des Onkogens MYCN vorliegt, keine obligate Che- motherapie vor. Diese Patienten werden nach einer Tumorbiopsie engma- schig beobachtet (Sonographie, Urin- katecholaminmetabolite) um gegebe- nenfalls eine spontane Regression zu ermöglichen.

Nur Kinder mit einem Neurobla- stom im disseminierten Stadium 4, einem Stadium 3 im Alter > 1 Jahr, beziehungsweise in jedem Stadium mit einer nachgewiesenen MYCN- Amplifikation in den biopsierten Tu- morzellen, erhalten obligat eine Che- motherapie. Ohne Screening sind dies etwa 70 Prozent aller ab dem ersten Geburtstag diagnostizierten Patien- ten, also etwa 90 Kinder in Deutsch- land pro Jahr. Die einheitliche Neuro-

blastom-Behandlung ist eine wichti- ge Voraussetzung für eine vergleichen- de Untersuchung, der Neuroblastom- Früherkennung.

Neuroblastom-Screening

Fast alle Neuroblastome produzieren Katecholamine (Dopa, Dopamin, beziehungsweise Noradrenalin), deren Metabolite mit dem Urin ausgeschie- den werden. Die Katecholaminmeta- bolite Homovanillinsäure (HVA) und Vanillinmandelsäure (VMA) können quantitativ, chromatographisch im Urin gemessen werden (20).

Die Idee, mittels Bestimmung der Katecholaminmetabolite im Urin, ein Neuroblastom-Screening durchzufüh- ren, stammt ursprünglich aus Japan.

1972 begann man dort in einem groß angelegten Versuch, Säuglinge im Al- ter von sechs Lebensmonaten mittels eines Urintests auf Neuroblastome hin zu screenen (19). Seit dem Jahr 1984 wird dort landesweit der Urin von Kindern auf Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure untersucht (18).

Die Effektivität wurde unter klini- schen Gesichtspunkten bewertet, in- dem man die Prognose der durch Screening entdeckten Fälle mit den symptomatischen Fällen verglich. Erst später erfolgten Evaluationen auf Be- völkerungsebene (5, 11)

Um die Fragestellung eines positiven Effekts auf die Neuroblastom- Mortalität kontrolliert zu untersuchen, wurde 1989 in Quebec, Kanada, eine Studie durch das National Cancer Institute (NCI), Bethesda, MD, USA, finanziert. Dabei waren Kinder im Al- ter von drei Wochen und sechs Mona- ten die Zielgruppen, da der Zugangs- weg über ein etabliertes Screeningpro- gramm auf hereditäre Aminoazidopa- thien im Neugeborenenalter gewählt wurde (16).

In Deutschland wurde eine erste Pi- lotstudie zur Neuroblastom-Früher- kennung im Alter von sechs Monaten in den Regionen Stuttgart und Ham- burg durchgeführt. Es wurden zwischen 1991 und 1995 unter 1391 untersuchten Kindern insgesamt 17 Neuro- blastome entdeckt (21). Eine zweite Pilotstudie im Raum Niedersachsen

und Nordrhein-Westfalen prüfte das Screeningalter von 12 Monaten (2). Im Rahmen dieser Studie wurden bei 200 054 untersuchten Kindern neun Neuroblastome entdeckt. Bei zehn weiteren Kindern wurde nach einem negativen Screeningtest ein Neurobla- stom zu einem späteren Zeitpunkt klinisch entdeckt. Beide Pilotstudien waren reine Machbarkeitsstudien zur Prüfung der infrastrukturellen beziehungsweise methodischen Vorausset- zungen und verfolgten keinen epide- miologischen Ansatz.

Eine internationale Konsensuskon- ferenz in Lyon/Frankreich kam 1998 zu dem Ergebnis, dass nach Auswer- tung der bis dahin vorliegenden Daten ein Neuroblastom-Screening mit sechs Monaten nicht empfehlenswert sei.

Die Frage eines Screening nach dem ersten Lebensjahr blieb offen (1).

Auf Basis der Vorergebnisse und der Tatsache, dass in Deutschland die Grundvoraussetzungen (relativ große Population, Behandlung nach einheit- lichen Richtlinien, vollzähliges Krebs- register, gesicherter Zugangsweg über die Kindervorsorgeuntersuchungen) gegeben sind, wurde das Modellpro- jekt Neuroblastom-Früherkennung im Alter von einem Jahr initiiert. Das Stu- diendesign war so angelegt, dass die Frage nach einem 50-prozentigen Mortalitätsrückgang durch das Neuro- blastom-Screening nach einer ausrei- chenden Nachbeobachtungszeit mit hoher statistischer Sicherheit beant- wortet werden kann.

Bewertungskriterien für Screeningmaßnahmen

Um den Nutzen einer Screeningmaß- nahme zu beurteilen, gibt es versc- hiedene mögliche Zielgrößen. Das valideste Kriterium ist der Vergleich der populationsbezogenen, krankheits- spezifischen Mortalität in einer Studi- engruppe mit einer bis auf das Scree- ning in jeder Hinsicht vergleichbaren Referenzgruppe. Dabei wurden alle Todesfälle bei Kindern mit einem Neuroblastom unabhängig von ihrer Todesursache, also insbesondere inklusive der mit der Behandlung in Zu- sammenhang stehenden Todesfälle ge- A

A1740 Deutsches ÄrzteblattJg. 100Heft 2520. Juni 2003

(3)

zählt. Bei Kindern im Alter von einem Jahr sind nicht mit der Erkrankung in Zusammenhang stehende Todesursa- chen selten. Aufgrund von Therapie- fortschritten ist eine kontemporäre Vergleichsregion einem historischen Vergleich vorzuziehen. Den Test allen Personen anzubieten und dann die Teilnehmer mit den Nichtteilnehmern zu vergleichen ist ebenfalls nicht zu empfehlen, da sich Teilnehmer syste- matisch von Nichtteilnehmern unter- scheiden können. Eine abschließende Beurteilung der Mortalität der untersuchten Kohorten erfordert eine ge- wisse Beobachtungszeit, in diesem Fal- le rechnen wir etwa 2008 mit ausrei- chend vollständigen Zahlen.

Neben der Reduktion der Morta- litätsrate können als Kriterien auch die Reduktion der Inzidenz fortge- schrittener Stadien und eine Verbesse- rung der Überlebenszeiten in Betracht gezogen werden. Da das Krankheits- stadium beim Neuroblastom eine er- hebliche prognostische Bedeutung hat, ist es als Surrogatindikator für frühe Auswertungen geeignet. Ein Rückgang der Inzidenz fortgeschritte- ner Krankheitsstadien ist eine not- wendige Voraussetzung für den er- wünschten Screeningeffekt.

Die Überlebenswahrscheinlichkeit der diagnostizierten Fälle ist im Zu- sammenhang mit Früherkennungs- maßnahmen allerdings eine unge- eignete Größe, weil durch das Scree- ning eine möglichst frühzeitige Dia- gnose angestrebt wird und damit eine Verlängerung der beobachteten Über- lebenszeit ab Diagnose auf jeden Fall eintritt, unabhängig von einer tatsäch- lichen Lebensverlängerung („Vorzieh- effekt“, „lead-time bias“). Der nahe liegende Vergleich der Überlebenszei- ten von durch Screening entdeckten Fällen mit anderen Diagnosen (inzi- dentell, symptomatisch) ist vollkom- men ungeeignet, da zusätzlich zum Vorzieheffekt hier der so genannte

„length bias“ greift: Patienten mit eher längerer asymptomatischer Pha- se, die im Allgemeinen auch eine bes- sere Prognose haben, sind unter den durch Screening Entdeckten grund- sätzlich immer überproportional ver- treten.

Im Falle von Überdiagnose, also der Diagnose von zusätzlichen Fällen ohne krankheitsbedingtes Sterberisiko, wird die Überlebenswahrscheinlich- keit scheinbar noch weiter verbessert, auch wenn die Zahl der Sterbefälle nicht sinkt (23, 25).

Bei allen Neuroblastom-Screening- studien, bei denen eine epidemiologische Aussage möglich war, wurde ein deutlicher Inzidenzanstieg in der untersuchten Population gegenüber der Kontrollpopulation (Kanada) beziehungsweise einer historischen Kon- trolle (Japan) beobachtet. Dieses Phä- nomen wird bei jedem Früherken- nungsprogramm zunächst kurzfristig aufgrund des erwünschten Früherken- nungseffekts erwartet; tritt jedoch anschließend keine Reduktion der Fälle in höherem Alter auf, und damit also eine dauerhafte Erhöhung der Gesamtinzidenz ein, so schließt man auf eine Überdiagnose.

Eine screeningbedingte Überdia- gnose ist definiert als Diagnose von Tumoren, die ohne ein Screening nie klinisch aufgefallen wären und somit keiner Behandlung bedurft hätten.

Wie erwähnt waren Experten der Auf- fassung, dass Spontanregressionen selten und auf das erste Lebensjahr be- schränkt sind, dennoch wurde vor- sichtshalber ein Überdiagnose-Moni- toring für das Modellprojekt einge- plant.

Das Modellprojekt

Im Modellprojekt werden aufgrund der dargelegten Überlegungen eine Studien- und eine kontemporäre Kon- trollregion in Bezug auf die Mortalität und die Stadium-4-Inzidenz verglichen. Als Screeningregionen wurden die Bundesländer Baden-Württem- berg, Bremen, Hamburg, Niedersach- sen, Nordrhein-Westfalen und Schles- wig-Holstein ausgewählt, da es hier bereits erfolgreiche Vorstudien gab. In diesen Ländern leben etwa 50 Prozent der deutschen Bevölkerung. Die übri- gen Bundesländer dienten als Kon- trollregion. Das Deutsche Kinder- krebsregister der Universität Mainz erfasst das Auftreten von Neurobla- stomen in beiden Regionen weitge- hend vollzählig, unabhängig vom Mo- dellprojekt in gleicher Art und Weise.

Vor Beginn des Modellprojekts 1995 waren die Regionen hinsichtlich Stadi- enverteilung und Mortalität voll ver- gleichbar. Die einheitliche Behand- lungsstrategie der Neuroblastome, un- Grafik 1

Beteiligungshäufigkeit nach Geburtsmonaten. Senkrechte Linien: Zeitraum, der zur Berech- nung der Beteiligungshäufigkeit herangezogen wurde (1. Juli 1994 bis 31. Oktober 1999). Die U6-Untersuchung dieser Kinder fiel auf jeden Fall in den Studienzeitraum. Graue Säulen: Ge- burtskohorten 1994 bis 1999.

(4)

abhängig von der Früherkennung, wurde durch die nationale Neurobla- stom-Therapieoptimierungsstudie (zum Zeitpunkt NB 97) der Deutschen Ge- sellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) gewährlei- stet.

Untersucht werden sollten mög- lichst alle Kinder in der Screeningregi- on und möglichst kein Kind aus der Kontrollregion, wobei unvermeidbare Durchmischungen in grenznahen Re- gionen entstanden, die jedoch mini- miert werden konnten. Die Screening- untersuchung fand im Alter vom 10.

bis 18. Lebensmonat in Zusammen- hang mit der Kinderfrüherkennungs- untersuchung U6 statt. Die Teilnah- mebereitschaft an der U6 liegt bei 92 Prozent (laut Zentralinstitut der Kas- senärztlichen Versorgung). Im Rah- men der Untersuchung wurden die El- tern über die Möglichkeit der Neuro- blastom-Früherkennung informiert und bekamen das Testset für den einfachen Windeltest und Informationsmaterial ausgehändigt. Das mit Urin benetzte Testkärtchen wurde getrocknet und von den Eltern an das jeweilige Testzentrum geschickt. Das Testzen- trum für Baden-Württemberg war in Stuttgart, für Hamburg und Schleswig- Holstein in Hamburg und für Bremen, Niedersachsen und Nordrhein-West- falen in Hannover. Von 1. Mai 1995 bis 31. Dezember 2000 wurde der Test angeboten. Die Portogebühren zur Ver- sendung der Urinprobe waren die ein- zigen Kosten, die die teilnehmenden Familien selbst zu tragen hatten.

Durch die Versendung wurde von den Eltern die Zustimmung zur Daten- sammlung und anonymen Datenver-

arbeitung erteilt. Ein positives Votum der Ethikkommission der Landesärzte- kammer Baden-Württemberg (feder- führend für die anderen Studienregio- nen) lag für dieses Vorgehen vor. Die niedergelassenen Ärzte erhielten im Rahmen des Modellprojekts für ihre Leistung keine Vergütung.

In den Testzentren wurde der Urin aus den Filterpapierstreifen eluiert, das Kreatinin enzymatisch und die Kate- cholaminmetabolite VMA und HVA mittels Hochleistungsflüssigkeitschro- matographie (HPLC) bestimmt (20).

Das Ergebnis wurde dem Kinderarzt

mitgeteilt. Bei normalen Werten war das Screening damit abgeschlossen. La- gen die Werte über den definierten Grenzwerten, wurde eine Kontrollpro- be angefordert. War auch diese erhöht, wurde den Eltern eine kurzfristige am- bulante Abklärung mittels körperli- cher Untersuchung, Röntgenunter- suchung des Thorax und abdominalen Ultraschalls in einem pädiatrisch-on- kologischen Zentrum empfohlen.

Bestätigte sich der Verdacht auf ein Neuroblastom, so wurden die weitere Diagnostik und Therapie nach den standardisierten Richtlinien der Neu- roblastom-Therapieoptimierungsstu- die der GPOH eingeleitet (3), die in gleicher Form auch für anderweitig (symptomatisch oder zufällig) diagno- stizierte Kinder gelten. Alle Tumoren werden nach Resektion beziehungsweise Biopsie histologisch, immunhi- stochemisch und molekulargenetisch aufgearbeitet (noch nicht abgeschlossen).

Die Daten der untersuchten Kinder wurden in den Testzentren erhoben, validiert und gespeichert. Die Daten

wurden ständig in einer anonymi- sierten, kryptographischen Form mit dem Deutschen Kinderkrebsregister abgeglichen, um so „echtpositive“, also durch das Screening detektierte,

„falschnegative“ und nicht zur Scree- ningkohorte gehörende Fälle (zum Beispiel frühere Neuroblastom-Pati- enten), zu identifizieren. Als „falschnegativ“ bezeichnet man Ergebnisse von Kindern, die nach einem negativen Urintest später doch noch symptomatisch mit einem Neuroblastom diagnostiziert werden. Das Kinder- krebsregister arbeitet dabei eng mit der Therapieoptimierungsstudie, die bundesweit Therapiedaten über Neu- roblastom-Patienten erhebt, zusammen. Die Therapiestudie führt ein aktives Follow-up ihrer Patienten durch.

Zusätzlich führt das Kinderkrebsregi- ster für Nicht-Studienpatienten und für Lost-to-Follow-up-Patienten der Therapiestudie ein aktives Follow-up durch (Klinikrecherche, persönliche Briefe, Einwohnermeldeamtsrecher- chen). Über diese enge Zusammenar- beit kann, unabhängig vom Modell- projekt, eine hohe Vollzähligkeit der Erfassung von Fällen und Todesfällen in Studien- und Kontrollregion ge- währleistet werden.

Ergebnisse

Eine erste Auswertung erfolgte sofort nach dem Ende der Feldphase im Sommer 2001(22). Die hier präsentier- ten Ergebnisse berücksichtigen ein weiteres Jahr Follow-up der Unter- suchungskohorten (Stichtag 30. Juni 2002), die Schlussfolgerungen bleiben jedoch unverändert.

Deskriptive Ergebnisse

Die Untersuchung wurde allen Eltern angeboten, die vom 1. Mai 1995 bis 31. Dezember 2000 ihr Kind zur U6 brachten. Die letzten Proben wurden am 30. Mai 2001 angenommen. In den Jahren 1994 bis 1999 wurden 2 581 188 Kinder in der Screeningregion und 2 117 600 in der Kontrollregion gebo- ren. Insgesamt 1 517 885 Kinder, davon 1 477 630 der Geburtskohorten A

´ Tabelle ^´

Stadium-4-Inzidenz und Mortalität bei Neuroblastomen in Screening- und Kontrollregion*¹

Kontrollregion Screeningregion

Alle Alle Teilnehmer Nichtteilnehmer

Stadium-4-Inzidenz 4,1 4,6 3,9*² 5,6

n = 86 n = 117 n = 57 n = 60

Mortalität 1,9 1,8*² 1,6*² 2,0

n = 41 n = 46 n = 24 n = 22

*¹Diagnostiziert im zweiten bis fünften Lebensjahr in den Geburtskohorten 1994 bis 1999 (kumulative Inzidenz pro 100 000 Kinder)

*²statistisch nicht signifikant niedriger als in der Kontrollregion

(5)

1994 bis 1999, nahmen an der Untersu- chung teil. Die Beteiligungshäufigkeit betrug 61,2 Prozent in der Gruppe der im Zeitraum 1. Juli 1994 bis 31. Okto- ber 1999 geborenen Kinder, deren U6- Untersuchungszeitpunkt auf jeden Fall in den Zeitrahmen des Modell- projekts fiel (Grafik 1). In den Ge- burtskohorten 1994 bis 1999 wurden 150 Kinder mit einem Neuroblastom durch Früherkennung diagnostiziert, so genannte „echtpositive“. Die Sen- sitivität (Anteil der als krank erkannten an den tatsächlich Kranken) des Tests war 68,8 Prozent, die Spezifität (Anteil der als gesund erkannten an den tatsächlich Gesunden) des Tests 99,8 Prozent und der positiv prädikti- ve Wert (Anteil der tatsächlichen Neu- roblastom-Fälle an den Kindern mit zwei positiven Urinproben) betrug 8,4 Prozent. Die Nachbeobachtungszeit dieser Kinder liegt zum Stichtag 30.

Juni 2002 zwischen 22 und 80 Mona- ten. Bislang wurde bei 68 Kindern mit einem normalen Testergebnis zum Screeningzeitpunkt zu einem späteren Zeitpunkt ein Neuroblastom diagnostiziert (falschnegativ).

Bislang starben vier Patienten aus der durch Screening diagnostizierten Gruppe. Drei Kinder starben im Ver- lauf der Therapie, davon zwei an einer chirurgischen Komplikation (Sta- dium 3 und Stadium-2B-Neuroblastom), und ein Kind an einer Infektion (Sta- dium 2B). Ein Kind starb an einem Rückfall nach beendeter Therapie sei- ner Neuroblastom-Erkrankung. Bis- her erlitten 11 dieser Patienten ein lo- kales Rezidiv beziehungsweise einen Tumorprogress. Bei einem Kind kam es zu einer Ausbreitung von Metasta- sen. Von den 68 später diagnostizierten Neuroblastomen starben inzwi- schen 20 Kinder. Der aktuelle Vitalsta- tus aller Kinder ist bekannt und wird weiterverfolgt.

Epidemiologische Ergebnisse

Die Ergebnisse beziehen sich, soweit nicht anders vermerkt, auf die Ge- burtskohorten 1994 bis 1999 und ba- sieren auf dem Vergleich von Scree- ning- und Kontrollregion zum Stichtag

30. Juni 2002 (22). Die Auswertung zeigt, dass durch die Neuroblastom- Früherkennung im Alter von einem Jahr die Zahl der Patienten mit einem metastasierten Stadium-4-Neurobla- stom nicht gesenkt werden kann (Ta- belle 1). Als Folge kann eine Ver- ringerung der Neuroblastom-Morta- lität nicht erwartet werden. Dies be- stätigen die bisherigen Ergebnisse. Mit endgültigen Ergebnissen wird nach Abschluss des kompletten Follow-up etwa im Jahre 2008 gerechnet. Die Zahl der bei älteren Kindern (ab dem zweiten Lebensjahr) auftretenden, prognostisch ungünstigen Neurobla- stome wird also nicht wesentlich ver- ringert. Das Screening erzeugt somit keinen nachhaltigen Früherkennungs- effekt bei den prognostisch ungünsti- gen Neuroblastomen.

Die Neuroblastom-Früherkennung im Alter von einem Jahr führte ande- rerseits jedoch zu einer erheblichen Zunahme der Neuroblastom-Fallzah- len unter den Screeningteilnehmern (so genannte Überdiagnose). Im zweiten Lebensjahr ist auf Basis der Kontrollregion mit gut drei Fällen pro 100 000 Kindern auf jeden Fall zu rechnen, beobachtet wurden jedoch 11 Kinder, von denen nur etwa ein Fall durch den Vorzieheffekt der Früher- kennungsmaßnahme erklärt werden kann. Damit lässt sich abschätzen, dass der überwiegende Teil (etwa zwei Drittel) der durch das Screening gefundenen Tumoren zusätzliche Fälle

sind. Hochgerechnet auf die gesamte Bundesrepublik und unter der Annahme einer Teilnahmebereitschaft am Screening von etwa 70 bis 80 Prozent würde eine Ein- führung des Screening im Al- ter von einem Jahr auf Basis dieser Abschätzung zu etwa 40 bis 50 zusätzlichen Fällen pro Jahr führen. In der ge- screenten Gruppe wurden mehr Neuroblastome in lokalisierten Stadien (1, 2, 3) als in der entsprechenden Al- tersgruppe der Kontrollregi- on gefunden (Grafik 2). Zu- sammen mit der Beobach- tung der unveränderten Inzi- denz des Stadiums 4 kann ge- schlossen werden, dass praktisch alle zusätzlich diagnostizierten Tumoren zu den lokalisierten Stadien zählen.

Die in der Screeningregion zusätzlich gefundenen Neuroblastom-Fälle muss es in der Kontrollregion auch geben, sie werden jedoch dort nicht entdeckt, weil sie im Laufe der Zeit spontan und undiagnostiziert verschwinden (Spon- tanregression).

Zusammenfassung und Schlussfolgerung

Das deutsche Modellprojekt Neuro- blastom-Früherkennung wurde initiiert, um die Frage zu untersuchen, ob eine Urinuntersuchung auf Katechol- aminmetabolite im Alter von 12 Mo- naten die Zahl der Sterbefälle am Neu- roblastom in der kindlichen Bevölke- rung um 50 Prozent reduzieren kann.

Dabei kam erstmalig in Deutschland für eine derartige Fragestellung ein epidemiologisch orientierter Prüfplan zum Einsatz, um evidenzbasierte Er- gebnisse zu erhalten. Das Modellpro- jekt sollte nach Abschluss in der Lage sein, die Frage, ob ein Neuroblastom- Screening im Alter von einem Jahr sinnvoll ist, endgültig zu klären.

Die vorliegenden Daten erlauben eine klare Bewertung der Fragestel- lung. Die Tragfähigkeit in methodi- scher Hinsicht wurde von mehreren nationalen und internationalen Ex- perten überprüft. Sie bestätigten die Grafik 2

Stadienverteilung nach „international neuroblastoma staging system“ (6) der gefundenen Fälle in der Kon- trollregion und bei den durch Screening entdeckten Fäl- len in der Screeningregion.

(6)

Eignung der Vorgehensweise und die Eindeutigkeit der Ergebnisse.

Es wurden aus etwa 1,5 Millionen Untersuchungen 150 Kinder durch das Screening in einem klinisch unauffälli- gen Stadium entdeckt. Vier Patienten sind bisher aus dieser Gruppe gestorben. 68 Kinder wurden bis zum 30. Juni 2002 trotz einer unauffälligen Scree- ninguntersuchung später als Neurobla- stom diagnostiziert, davon sind zwischenzeitlich 20 Patienten gestorben.

Zurzeit gibt es keine Anhaltspunkte dafür, dass die Stadium-4-Inzidenz oder die Mortalität durch das Scree- ning im Alter von einem Jahr reduziert werden. Die Gesamtkohorte wird durch das Kinderkrebsregister in Mainz sowie die Therapieoptimie- rungsstudie NB97 in Köln weiterhin beobachtet. Endgültige Ergebnisse sind 2008 zu erwarten, wenn alle Kin- der, inklusive der meisten nach Ende der Feldphase der Studie entdeckten und behandelten Neuroblastome (falschnegative), ein posttherapeuti- sches Follow-up von fünf Jahren haben werden.

Bisher konnte die Wirksamkeit eines Neuroblastom-Screenings im Al- ter von unter einem Jahr, im Sinne einer Senkung der Neuroblastom- Mortalität, auch von keiner der anderen weltweit durchgeführten Studien belegt werden. Die Autoren der kana- dischen Studie sind zwischenzeitlich zu dem Schluss gekommen, dass Scree- ning, zumindest mit sechs Monaten und darunter, keine positiven Ergeb- nisse liefert (27).

Die japanische Studiengruppe ist trotz der hohen Zahl untersuchter Kinder bisher nicht in der Lage, die Frage der Mortalitätssenkung für ein Neuroblastom-Screening mit sechs Monaten schlüssig zu beantworten, vor allem weil eine zentrale Registrie- rung aller kindlichen Krebserkran- kungen nicht existiert und damit keine Vergleichsmöglichkeiten auf Bevölke- rungsebene gegeben sind. Außerdem fehlt eine landesweit einheitliche Be- handlung der Neuroblastom-Patien- ten. Dennoch häufen sich Hinweise, dass eine mit dem Screening in Zu- sammenhang stehende Mortalitäts- senkung nicht nachgewiesen werden kann (24, 28).

Ein weiteres Ergebnis des deutschen Modellprojekts ist die Beobach- tung einer relevanten Inzidenzsteige- rung (Überdiagnose) in der Screening- region im Vergleich zur Kontrollre- gion.

Auch sowohl die japanische als auch die kanadische Studiengruppe registrierten eine Steigerung der Neu- roblastom-Inzidenz (16, 28) unter den Screeningteilnehmern. Diese Beob- achtung wird dem bekannten Phäno- men der Spontanregression im Säug- lingsalter zugeschrieben. Erst das Screening hat gezeigt, wie häufig dieses Phänomen ist. Die unerwartet hohe Zahl von überdiagnostizierten Neuroblastomen bei Screening im Al- ter vom 10. bis 18. Monaten, die offen- sichtlich durch die Früherkennung erzeugt wird, deutet darauf hin, dass eine spontane Regression beim Neurobla- stom nicht nur auf das Säuglingsalter beschränkt ist, wie bisher angenommen.

Die Mehrzahl der bei den Screening- teilnehmern diagnostizierten Neuro- blastome sind lokalisierte Tumoren.

Der Vergleich der stadienspezifi- schen Inzidenzen lässt vermuten, dass die überdiagnostizierten Tumo- ren sich nur aus lokalisierten Stadien zusammensetzen. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese einiger Autoren, die von zwei unterschiedli- chen Neuroblastom-Typen ausgehen – einem prognostisch günstigen Typ mit der Tendenz zur spontanen Rückbil- dung und einem prognostisch ungün- stigen, klinisch aggressiven Typ (15, 17). Dieses Phänomen ist hier erstmals in seinem Ausmaß für das untersuchte Lebensalter beschrieben, es ist einzig- artig für ansonsten bösartige Tumoren und in dieser Form nur für das Neuro- blastom bekannt. Bisher gibt es keine nichtinvasive In-vivo-Methodik zur Unterscheidung von klinisch aggressiven Neuroblastomen und Tumoren, die auf dem Weg zur spontanen Rück- bildung sind.

Neben den Ergebnissen zur eigent- lichen Studienfrage können zusätzlich neue Erkenntnisse über Biologie und Ätiologie des Neuroblastoms durch die wissenschaftliche Aufarbeitung des Tumormaterials gewonnen werden, die in der Zukunft Auswirkungen

auf Diagnostik und Therapie insbesondere lokalisierter Neuroblastome haben.

Unsere Daten sprechen eindeutig dagegen, eine bundesweite Neurobla- stom-Früherkennung einzuführen. Der epidemiologische Vergleich der Er- gebnisse aus dem Screening- beziehungsweise Kontrollgebiet deutet darauf hin, dass es Kinder mit einem durch Screening überdiagnostizierten Neuroblastom geben müsste, die wahrscheinlich keiner Therapie be- dürfen. Es ist zu hoffen, dass in der Zu- kunft diagnostische Methoden ent- wickelt werden können, die auf indivi- dueller Ebene eine sichere Identifizie- rung dieser epidemiologisch ermittel- ten Gruppe ermöglichen.

Das Modellprojekt wurde gefördert durch die Deutsche Krebshilfe, Bonn (70/365), die Arbeitsgemeinschaft der Spitzenverbände der Gesetzlichen Krankenkassen, den Verband der privaten Krankenversicherung, den Gesund- heitsministerien der Länder Baden-Württemberg, Bre- men, Hamburg, Niedersachsen, Nordrhein-Westfalen und Schleswig-Holstein und durch das Bundesministeri- um für Gesundheit, Bonn (IDF 239.08)

Manuskript eingereicht: 16. 7. 2002, revidierte Fassung angenommen: 7. 4. 2003

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2003; 100: A 1739–1746 [Heft 25]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit2503 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Dr. med. Freimut H. Schilling Sekretär des Modellprojekts Neuroblastom-Früherkennung Klinikum Stuttgart, Olgahospital Pädiatrie 5 (Onko-/Hämato-/Immunologie) Bismarckstraße 8

70176 Stuttgart

E-Mail: f.schilling@olgahospital.de

A