Hämatokrit, % 39-
35- 31- 27- 23- 19- 15
0 3 6 9 12 Monate
Abbildung: Effekt von rekombinantem humanem Erythropoietin (r-HuEPO) auf die individu- ellen Hämatokritwerte von 15 Dialysepatienten
DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
KURZBERICHTE
Rekombinantes
humanes Erythropoietin bei renaler Anämie
Roland M. Schaefer und August Heidland
m Rahmen der chronischen Niereninsuffizienz kommt es fast regelmäßig zu einer An- ämie. Bei den meisten Patien- ten wird die Anämie manifest, so- bald die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min abfällt (1). Beson- ders ausgeprägt ist sie bei anephri- schen Patienten, während bei der polyzystischen Nierendegeneration nicht selten normale Hämoglobin- werte beobachtet werden. Bei etwa 25 Prozent der Dialysepatienten ist die Anämie so schwer, daß man ohne Bluttransfusionen nicht auskommt (2). Allerdings ist die Gabe von Transfusionen mit einer Reihe von Nachteilen und Risiken verbunden.
So können im Prinzip bei jeder Blut- gabe pathogene Viren, wie Hepatitis B und Non-A/Non-B, HIV und CMV übertragen werden. Häufige Transfusionen führen unweigerlich zur Transfusionshämosiderose (vor- ausgesetzt, es liegt kein Blutverlust- Syndrom vor), die sich klinisch in ei- ner Hepatopathie, Diabetes mellitus, Kardiomyopathie und einer gestei- gerten Infektanfälligkeit manifestie- ren kann. Ferner besteht die Mög- lichkeit der Allergisierung gegen wichtige Histokompatibilitätsantige- ne, was für eine später geplante Transplantation ungünstig ist.
Ursachen
der renalen Anämie
Die renale Anämie läßt sich als normochrom und normozytär cha- rakterisieren. Ihre Pathogenese ist komplex. Zum einen ist sie hypoge- nerativ, das heißt die Erythropoiese ist quantitativ unzureichend. Zum anderen hat die renale Anämie auch einen hämolytischen Charakter im Sinne einer verkürzten Erythrozy-
tenüberlebenszeit von etwa 60 Tagen (normal: 120 Tage). Die ungenügen- de Bildung von Erythrozyten wird in erster Linie auf einen Mangel an Erythropoietin, welches nicht mehr ausreichend von der erkrankten Nie- re gebildet werden kann (3), zurück- geführt. Daneben werden auch zir- kulierende Inhibitoren der Erythro- poiese ursächlich für die zu geringe Blutbildung verantwortlich gemacht (4). Für die gesteigerte Hämolysera- te werden Urämietoxine angeschul- digt (5). Durch Eisen- (6) und Folat- mangel (7), durch Aluminiumüberla- dung (8-10) und im Rahmen eines Hyperparathyreoidismus mit Osteitis fibrosa (11) kann die renale Anämie aggraviert werden.
1984 gelang es Eschbach et al.
(12) erstmals, die Anämie chronisch urämischer Schafe erfolgreich mit erythropoietinreichem Plasma zu be- handeln. Mit dieser Untersuchung wurde klar, daß die inadäquate Bil- dung von Erythropoietin wohl als Hauptursache der renalen Anämie angesehen werden muß, und daß die exogene Substitution mit diesem Hormon eine wirksame Behandlung
darstellt. Für den klinischen Einsatz beim Menschen stand lange Zeit nicht genügend Hormon zur Verfü- gung. Erst die Produktion von Ery- thropoietin mittels gentechnischer Verfahren ermöglichte den thera- peutischen Einsatz dieses Hormons bei der renalen Anämie des Men- schen. Entsprechend dem Herstel- lungsverfahren wird dieses Hormon als rekombinantes humanes Erythro- poietin (r-HuEPO) bezeichnet. 1986 wurden die ersten beiden klinischen Untersuchungen hierzu simultan in London (13) und Seattle (14) durch- geführt.
In den Händen beider Arbeits- gruppen erwies sich r-HuEPO als wirksames Antianämikum bei chro- nischen Hämodialysepatienten. Im Rahmen der Hormonbehandlung konnte auf weitere Bluttransfusion verzichtet werden. Es ließ sich quasi jeder beliebige Hämatokritwert ein- stellen. Stand genügend Eisen zur
Verfügung, gab es so gut wie keine
Therapieversager. Diese Beobach- tungen wurden inzwischen von einer ganzen Reihe von Autoren bestätigt (14-17).
Dt. Ärztebl. 86, Heft 11, 16. März 1989 (51) A-721
li Erfahrungen
in der Behandlung der renalen Anämie
Wir selbst behandeln in Würz- burg seit mehr als einem Jahr 15 Dialysepatienten mit r-HuEPO. Das Hormon wird nach jeder Hämodialy- se intravenös verabreicht, das heißt also dreimal pro Woche. Das Ver- halten der individuellen Hämatokrit- werte unter r-HuEPO ist in der Ab- bildung wiedergegeben. Innerhalb der ersten drei Monate kam es bei allen behandelten Patienten zum Anstieg des Hämatokrits. Im Mittel war der Hämatokritwert von 24 Pro- zent auf 32 Prozent angestiegen. Im Verlauf der weiteren Therapie lie- ßen sich die Hämatokritwerte ohne Probleme auf diesem Niveau kon- stant halten, ohne daß es zu einer Tachyphylaxie gekommen wäre.
Derzeit benötigen unsere 15 Patien- ten eine mittlere Hormondosis von 48 U/kg dreimal pro Woche.
Die klinisch bedeutsamste Ne- benwirkung im Rahmen der r-Hu- EPO-Therapie ist die Entwicklung einer Hypertonie, was bei etwa 20 Prozent der behandelten Dialysepa- tienten zu beobachten ist (13-18).
Pathogenetisch wird unter anderem eine Zunahme der Blutviskosität bei steigenden Hämatokritwerten für den Druckanstieg verantwortlich ge- macht. In einem Patientenkollektiv, welches von vornherein zu einer ak- zeleriert verlaufenden Arteriosklero- se neigt, ist das Auftreten eines wei- teren Risikofaktors natürlich nicht unproblematisch. Nebenwirkungen toxischer oder allergischer Art wur- den bislang nicht beobachtet.
Die renale Anämie kann heute kausal und effektiv behandelt wer- den, was einen erheblichen thera- peutischen Fortschritt gerade für die terminale Niereninsuffizienz bedeu- tet. In der Bundesrepublik Deutsch- land gibt es derzeit etwa 24 000 Dia- lysepatienten, von denen zirka 25 Prozent an einer transfusionsbedürf- tigen Anämie leiden. Nicht hoch ge- nug kann man den Umstand bewer- ten, daß diese Menschen in Zukunft keine Transfusionen mehr benötigen werden, daß ihnen mit r-HuEPO die Angst vor einer möglichen Infektion
(Hepatitis, AIDS) genommen wer- den kann. Aber auch für solche Pa- tienten, die an einer nichttransfu- sionsbedürftigen Anämie leiden, be- wirkt die Behandlung mit rekombi- nantem humanem Erythropoietin ei- ne entscheidende Verbesserung ih- rer körperlichen und geistigen Lei- stungskraft und damit ihrer Lebens- qualität. R-HuEPO wurde im No- vember 1988 vom Bundesgesund- heitsamt in Berlin für die Behand- lung der renalen Anämie zugelassen.
Das Hormon wird in der Bundesre-
ufgrund neuerer Veröffentli- chungen von H. Bechtold und K. Andrassy (3) sowie von M.
J. Shearer, H. Bechtold, K. Andrassy u. a. (5) hält es das Bundesgesund- heitsamt für erforderlich, bei den Cephalosporin-Antibiotika Cefazo- lin beziehungsweise Cefazedon nach dem sogenannten Stufenplan (Ab- wehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II) in die Packungsbeilage und Ge- brauchsinformation für Fachkreise Hinweise beziehungsweise Warnhin- weise aufnehmen zu lassen.
In einer früheren Stellungnah- me der Arbeitsgemeinschaft Arznei- mittelsicherheit der Paul-Ehrlich- Gesellschaft für Chemotherapie im DEUTSCHEN ÄRZTEBLATT wurde auf mögliche Blutgerinnungs- störungen bei Anwendung von Ce- phalosporinen hingewiesen (2). Sie betraf im wesentlichen solche Ce- phalosporine, die die N-Methyl-thio- tetrazolyl-(NMTT)-Seitenkette tra- gen (Latamoxef, Cefamandol, Cefo- perazon, Cefmenoxim, Cefotetan).
Zu diesem Zeitpunkt waren die Cephalosporine der ersten Genera- tion (zum Beispiel Cefazolin, Cefa- zedon) bereits über mehr als ein Jahrzehnt weltweit in breitem klini-
publik Deutschland unter dem Wa- renzeichen Erypo® vertrieben.
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonder- druck, anzufordern bei den Verfassern.
Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. August Heidland Dr. Roland M. Schaefer Abteilung Nephrologie
Medizinische Universitätsklinik Josef-Schneider-Straße 2 8700 Würzburg
schen Einsatz. Einzelfälle von Gerin- nungsstörungen und Blutungen bei Anwendung dieser Substanzen wur- den beobachtet (4). Darüber hinaus sind Blutgerinnungsstörungen bei synthetischen Penicillinen seit lan- gem bekannt (1).
Bei stark eingeschränkter Nie- renfunktion und/oder parenteraler oder partiell parenteraler Ernährung können auch Cefazolin oder Cefaze- don, die an Stelle der NMTT-Seiten- kette eine Methyl-thiadiazolyl-thiol- (MTD)-Seitenkette tragen, ebenfalls Blutgerinnungsstörungen auslösen.
(Nach Angaben eines Herstellers war dies in ca. einem auf eine Mil- lion Behandlungsfälle zwischen 1983 und 1988, also extrem selten, der Fall. Andere epidemiologische Erhe- bungen sprechen bei Cefazolin von fünf Fällen auf 400 000 bis 600 000 Anwendungen.) Nach den Untersu- chungen von Andrassy (3) greifen auch diese Substanzen in den Vit- amin-K-Stoffwechsel ein und können eine kumarinähnliche Hemmung hervorrufen.
Bei Vorliegen von Risikofakto- ren für eine erhöhte Blutungsnei- gung (zum Beispiel Niereninsuffi- zienz, parenterale Ernährung, Gabe
Cephalosporine
Antibiotikainduzierte Hämostase- störung und Blutungsneigung
Stellungnahme der
Arbeitsgemeinschaft Arzneimittelsicherheit der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V.
A-722 (52) Dt. Ärztebl. 86, Heft 11, 16. März 1989
