In einer Übersichtsarbeit über das Prostatakarzinom (PC), in die die Ergebnisse einer Metaanalyse aller 1992 bis 1996 publizierten kontrollier- ten Studien sowie die Ergebnisse von Kongressen, Symposien und Work- shops einflossen, berichten die Auto- ren über neueste Entwicklungen auf dem Gebiet der Diagnostik und The- rapie des Prostatakarzinoms.
Tumormarker PSA: Screening.
Beim Tumormarker PSA (Prostata- spezifisches Antigen) kann durch volumenbezogene PSA-Quotienten (Serum-PSA in Relation zum trans- rektal-sonographisch ermittelten Prostatavolumen) eine höhere Sensi- tivität für das PC erreicht werden als durch die alleinige Festlegung eines Grenzwertes von zum Beispiel 4 ng/ml. Auch zeitbezogene PSA-Pro- file geben bei kontinuierlich steigen- den Werten einen klareren Hinweis für Malignität als stabil erhöhte Wer- te. Hier konnte ein Schwellenwert von > 0,8 ng/ml PSA-Anstieg pro Jahr als sehr sensitiv für das PC erarbeitet werden.
Des weiteren scheinen altersbe- zogene PSA-Normwerte bei bekann- termaßen im Alter ansteigenden PSA-Werten die Spezifität der Be- stimmung zu erhöhen. Unabhängig von der absoluten PSA-Serumkon- zentration scheint auch die Relation von freiem zu proteingebundenem PSA bedeutsam zu sein, da beim PC das PSA zunehmend proteingebun- den auftritt.
Die Bestimmung des freien PSA- Anteils erhöht die Spezifität im dia- gnostischen „Graubereich“ PSA 4 bis 10 ng/ml zur Unterscheidung zwi- schen einem PCAund einer benignen Prostatahypertrophie (BPH). Diese Therapieform ist in der Regel zur Zeit kontrollierten Studien vorbehalten.
PSA: Einfluß auf Tumor-Staging.
Zahlreiche Studien konnten unter Einbeziehung des PSA-Wertes zum klinischen Staging und zur Biopsie- Histologie einen besseren Voraus- sagewert bezüglich der kurativen Operabilität erarbeiten. Hierdurch lassen sich teilweise überflüssige Ope- rationen vermeiden, manche Patien-
ten können aber auch hierdurch als kurativ resektabel eingestuft werden.
Einige Studien aus Schweden vergli- chen das Konzept „watchful waiting“
mit einem mehr aggressiven Vorge- hen und konnten bei einer Vielzahl von Patienten Vorteile für dieses Vorgehen nachweisen. Höheres Alter (> 65 Jahre), Begleiterkrankungen, lokal begrenztes Tumorwachstum und langsame PSA-Anstiege weisen in diese Richtung.
PSA: Bedeutung beim follow-up.
Steigende PSA-Werte im ersten Jahr nach einer radikalen Prostatektomie weisen nach allgemeinem Konsens häufiger auf ein systemisches Rezidiv hin, wogegen ein PSA-Anstieg mehr als ein Jahr postoperativ eher auf ein Lokalrezidiv hindeutet. Als konkur- rierende Therapieverfahren werden in dieser Situation die externe lokale Bestrahlung oder die systemische Hormontherapie gesehen. Da der postoperative PSA-Anstieg dem kli- nisch nachweisbaren Rezidiv oft um Monate bis Jahre vorangeht und die Mehrzahl der Patienten asymptoma- tisch bleibt, sollte die Indikation zur Therapie zunächst zurückhaltend ge- stellt werden.
Hormontherapie: Seit Jahren im Handel verfügbare Androgen-Rezep- tor-blockende Medikamente (Fluta- mid, Finasterid) haben gegenüber den bislang erhältlichen Hormonpräpara- ten den Vorteil, nur den Androgen- Rezeptor zu blockieren und die Kon- version von Testosteron zu Dihydro- testosteron zu inhibieren. Der Serum- Testosteronspiegel bleibt dagegen un- verändert (hohe Nebenwirkungsraten bei Flutamid!). Auch der intermit- tierende, an PSA-Werten orientier- te medikamentöse Androgenentzug scheint bei gleicher Wirksamkeit ge- ringere Nebenwirkungen aufzuweisen als ein konventioneller Dauerhormon- entzug. Diese Therapieform ist zur Zeit in der Regel kontrollierten Studi- en vorbehalten. Das Antiandrogen Flutamid wird bei metastasierendem PC in Kombination mit LH-RH-Ana- loga oder der Orchiektomie einge- setzt. Bei Therapieresistenz läßt sich eine temporäre Remission oftmals
durch Antiandrogen-Entzug errei- chen. Dieser Effekt wird auf Verände- rungen am Androgen-Rezeptor durch Mutationen zurückgeführt, wodurch das Antiandrogen zunehmend agoni- stische statt antagonistische Wirkun- gen entfaltet. Das erst kürzlich zur Therapie zugelassene neue Antian- drogen Bicalutamid wird derzeit in kli- nischen Studien geprüft.
Neoadjuvante Hormontherapie:
Eine Verbesserung der Ergebnisse der Resektion oder der lokalen Strah- lentherapie wird auch bei neoadju- vanter Hormontherapie gesehen. Bei mehreren Studien, die LH-RH-Ana- loge und Antiandrogene einsetzten, konnte eine höhere Rate an tumor- freien Absetzungsrändern erreicht werden; die Tumorgröße, der PSA- Wert, das histopathologische Staging konnten positiv beeinflußt werden.
Ob durch die Zeit zur erneuten Tu- morprogression schließlich die tu- morfreie Überlebenszeit verlängert wird, ist noch offen. Welche klini- schen Stadien am meisten von der neoadjuvanten Hormontherapie pro- fitieren und wie lange diese erfolgen soll, muß weiter geprüft werden.
Präoperatives Staging: Eine Verbesserung des präoperativen Sta- gings läßt sich durch den Einsatz der endorektalen Magnet-Resonanz-To- mographie erzielen; zusammen mit dem PSA-Wert und dem histopatho- logischen Staging können dann recht exakte Voraussagewerte für das Auf- treten von Rezidiven ermittelt wer- den.
Mikrometastasen: Zirkulierende Mikrometastasen können mit Hilfe der hochsensitiven Polymerase-Ket- ten-Redaktion (PCR) nachgewiesen werden. Als Antigen dienen das Prostata-spezifische Antigen sowie das Prostata-spezifische Membran- Antigen. Die klinische Relevanz die- ser Nachweismöglichkeiten muß noch in Studien geprüft werden, Therapie- empfehlungen lassen sich bisher noch nicht ableiten.
Brachytherapie: Die externe Strahlentherapie kann durch den Einsatz computergestützter, drei- dimensionaler Bestrahlungspläne A-388
M E D I Z I N FÜR SIE REFERIERT
(56) Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 7, 14. Februar 1997
Neueste Erkenntnisse und Entwicklungen auf dem Gebiet
der Therapie und Diagnostik des Prostatakarzinoms
höhere Tumorherddosen bei ver- gleichbaren oder sogar geringeren Nebenwirkungen erzielen. Nach ex- terner Radiatio ist das Serum-PSA kein zuverlässiger Parameter zur Kontrolle, da auch bei Residual- oder Rezidivtumor häufig niedrige PSA-Werte gefunden werden. Die Nachsorge muß in diesen Fällen die Biopsie einschließen, andernfalls müssen niedrigere Schwellenwerte für das PSA (zum Beispiel 0,5 ng/ml) bei Patienten nach Radiatio herange- zogen werden. Eine Neubewertung erfährt die Brachytherapie mit der Implantation radioaktiver Seeds.
Durch Computertomographie, Ma- gnet-Resonanz-Tomographie und Endosonographie lassen sich exakte- re Darstellungen der Prostata errei- chen und die Plazierung der ,Seeds‘
verbessern. Für diese Verfahren kommen hauptsächlich die nicht- palpablen T1-Tumoren bei sexuell aktiven Männern in Betracht, die mittels PSA-Screening entdeckt wur- den.
Kryochirurgie: Eine weitere Möglichkeit der Tumortherapie ist die Kryotherapie mit flüssigem Stick- stoff. Hierbei wird unter transrektal- sonograpischer Kontrolle eine Erfrie- rung des Tumorgewebes durch peri- neal eingebrachte Sonden erreicht, die Harnröhre wird durch warme Spülflüssigkeit vor Erfrierungen ge- schützt. Der Vorteil der Methode liegt in der geringen Nebenwirkungsrate und der Möglichkeit der wiederholten Anwendbarkeit. Insgesamt sind die Ergebnisse denen der Strahlenthera- pie vergleichbar.
Erektile Dysfunktion: Mittels Vakuum-Pumpen, Injektionstherapie mit vasoaktiven Substanzen oder Im- plantation von Schwellkörperprothe- sen lassen sich erektile Dysfunktio- nen nach Prostatektomie beziehungs- weise Radiatio bessern. Mittel der er- sten Wahl ist wegen der geringen In- vasivität die Vakuum-Methode; ob sich die Applikation von Pharmaka (Prostaglandinen) durch neuere Dar- reichungsformen, zum Beispiel als
Creme oder Suppositorium via Harn- röhre, gegenüber der Injektionsme- thode vereinfachen läßt, wird erprobt.
Zukünftige Forschung: Eine Hauptzielrichtung der Forschung wird im genetischen Bereich liegen, wo man bereits heute beim PC Dele- tionen und Mutationen an den Chro- mosomen 8p, 10q, und 16p nachwei- sen konnte. Ein mögliches Prostata- Karzinom-Suppressor-Gen ist auf Chromosom 11q identifiziert worden, vom Nachweis erhofft man sich Aus- sagen über die Invasivität und die Me- tastasierungsneigung der Tumorzel- len. Eine Relevanz dieser For- schungsergebnisse hinsichtlich einer Gentherapie wird jedoch aufgrund der multiplen chromosomalen De- fekte nicht erwartet. acc
Garnick, MB, Fair, WR: Prostate cancer:
emerging concepts. (Part I and II). Ann.
Intern. Med. 1996; 125: 118-125 und 205- 212
Dr. Garnick, Beth Israel Hospital, 330 Brookline Avenue, Boston, MA 02215, USA
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M E D I Z I N FÜR SIE REFERIERT
Deutsches Ärzteblatt 94,Heft 7, 14. Februar 1997 (57) Während der späten achtziger
Jahre war die Arbeitslosenquote in Finnland mit fünf Prozent sehr ge- ring. In den neunziger Jahren stieg sie bis 1994 stark an. Der Anstieg der Arbeitslosigkeit innerhalb dieses Zeitraumes war in Finnland deutli- cher ausgeprägt als in anderen eu- ropäischen Staaten.
Mehrere Studien weisen nach, daß ein Zusammenhang zwischen er- höhter Sterberate und Arbeitslosig- keit besteht. Der Verlust der Arbeits- stelle sowie längere Arbeitslosig- keit beeinträchtigen möglicherweise durch psychischen Streß die Gesund- heit und führen folglich zu einer er- höhten Sterblichkeit.
Ein ansteigender Alkohol- und Nikotinkonsum könnte als Versuch zur Bewältigung dieser Belastung ge- deutet werden. Weitgehend unbe- kannt war bisher, in welcher Weise sich eine Änderung der nationalen Arbeitslosenquote auf die Sterblich- keit auswirkt.
Eine finnische Arbeitsgruppe untersuchte diese Fragestellung.
Hierzu wurde in einer Prospektivstu-
die die Sterblichkeit der finnischen Bevölkerung im Alter zwischen 25 und 59 Jahren ermittelt. Es wurden 2,5 Millionen Personen in die Studie einbezogen. Die soziodemographi- schen Daten dieser Personen wurden anhand der Ergebnisse einer Volks- zählung aus dem Jahre 1990 erhoben.
Informationen zur Arbeitslosigkeit für den Zeitraum von 1987 bis 1992 entstammen einer Statistik der finni- schen Arbeiterschaft.
Zwischen 1987 und 1992 wiesen Arbeitslose eine höhere Sterblichkeit auf als beschäftigte Arbeitnehmer. Bei dieser Auswertung wurden Alter, Bil- dung, Berufsgruppe und Familien- stand der Arbeitslosen berücksichtigt.
Im Vergleich zur arbeitenden Bevöl- kerung war die Sterblichkeit von Män- nern, die erstmals erwerbslos wurden, jeweils um 111 Prozent (1990), 72 Pro- zent (1991) und 35 Prozent (1992) er- höht. Bei Frauen, die zum ersten Mal arbeitslos waren, war die Sterblichkeit während dieser drei Jahre im Ver- gleich zu den Erwerbstätigen um 61 Prozent (1990), 56 Prozent (1991) und 30 Prozent (1992) erhöht.
Während somit die Sterblichkeit der Arbeitslosen zwischen 1990 und 1992 sank, stieg in diesem Zeitraum die Arbeitslosenquote für Männer von 7,6 Prozent auf 22 Prozent und für Frauen von 6 Prozent auf 15,3 Prozent.
Eine mögliche Ursache dieser unterschiedlichen Entwicklungen se- hen die Autoren in der Tatsache, daß bei steigender Arbeitslosenquote nicht nur Arbeitnehmer mit einge- schränkter Gesundheit, sondern auch vermehrt leistungsfähige sowie gesun- de Personen entlassen werden.
Ähnliche Beobachtungen sind aus England und Wales bekannt. Fer- ner weisen erneut eingestellte Ar- beitslose im Vergleich zu kontinuier- lich arbeitenden Personen weiterhin eine erhöhte Sterblichkeit auf. Die Mortalität dieser Personen ist jedoch nicht so hoch wie bei Langzeitarbeits-
losen. mll
Martikainen PT et al.: Excess mortality of unemployed men and women during a period of rapidly increasing unemploy- ment. Lancet 1996; 348: 909–912 Dr. Martikainen, Population Research Unit, Department of Sociology, Univer- sity of Helsinki, PO Box 18, FIN-00014, Helsinki, Finnland
