PD Dr. Dr. med. Udo Holtick
Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln
Multiples Myelom
Therapieoptionen im Rezidiv
für Immunmodulator vortherapierte/refraktäre Patienten
Offenlegung von Interessenskonflikten
1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition - keine
2. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit
AMGEN, BMS/Celgene, GlaxoSmithKline, Janssen, Novartis, Oncopeptides, Pfizer, Sanofi-Aventis, Takeda
3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder Fonds - keine
4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz - keine
5. Honorare
AMGEN, BMS/Celgene, Janssen, Kite/Gilead, Miltenyi-Biotech, Novartis, Oncopeptides, Pfizer, Sanofi-Aventis, Takeda
6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen
Novartis
7. Andere finanzielle Beziehungen - keine
8. Immaterielle Interessenkonflikte -keine
2
3
Einführung
› Das Multiple Myelom ist mittlerweile die zweihäufigste hämatologische Neoplasie
› Zahlreiche neue Therapieansätze haben das Myelom in eine in vielen Fällen zunächst gut behandelbare, aber weiter unheilbare Erkrankung gewandelt
› Die normale Lebenserwartung erreichen nur 10 - 15 % der Patienten
› Lenalidomid ist inzwischen wichtige Säule der Erstlinientherapie sowohl bei Hochdosis- fähigen wie auch nicht Hochdosis-fähigen Patienten
› Nach Lenalidomid-Versagen gibt es verschiedene therapeutische Optionen, die hier im
Weiteren dargestellt werden
4
Säulen der Therapie des Myeloms
Antikörper
• Daratumumab
• Isatuximab
• Elotuzumab
• Belamaf (ADC)
Chemotherapie
• Melphalan
• Cyclophophamid
• Doxorubicin
• Bendamustin
• Etoposid
• Melflufen
iMIDs
• Lenalidomid
• Pomalidomid
• Thalidomid
Proteasom- Inhibitoren
• Bortezomib
• Carfilzomib
• Ixazomib
andere
• Selinexor
• Panobinostat
Vor Beginn der Erstlinientherapie wird die Hochdosisfähigkeit geprüft
iMIDs: immunmodulierenden Substanzen
5
Therapie Erstlinie - Transplant eligible
EHA/ESMO Guideline 2021
› Patienten bis 70 Jahre ohne relevante Komorbiditäten wird die Hochdosistherapie mit Melphalan angeboten
› Es erfolgt zunächst eine Induktionstherapie (VRd, VCD, DaraVTD)
› Das Ansprechen wird mit der HD-Melphalan-Therapie konsolidiert
› Es schließt sich Erhaltungstherapie mit Lenalidomid geplant bis zum Progress an
Geeignet für autologe Stammzelltransplantation (ASZT)?
Induktion Erste Wahl:
VRd [II, B]
DaraVTD [I, A]
Falls erste Wahl nicht möglich:
VTD [I, A]
VCD [II, B]
Nein
200 mg/m
2Melphalan [I, A]
gefolgt von ASZT [I, A]
Lenalidomid-Erhaltungstherapie [I, A]
Erste Wahl:
DaraRd [I, A]
DaraVMP [I, A]
VRd [I, A]
Falls erste Wahl nicht möglich:
VMP [I, A]
Rd [I, A]
Ja
ASZT: autologe Stammzelltransplantation; DaraRd: Daratumumab, Lenalidomid, Dexamethason; DaraVMP: Daratumumab, Bortezomib, Melphalan, Prednison; DaraVTD: Daratumumab, Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason;
Rd: Lenalidomid, Dexamethason; VCD: Bortezomib, Cyclophosphamid, Dexamethason; VMP: Bortezomib, Melphalan, Prednison; VRd: Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason; VTD: Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason.
6
Therapie Erstlinie - Non Transplant eligible
› Wichtige Therapieoptionen Dara-Rd
VRd, gefolgt von Lena-Erhaltung Dara-VMP
Rd
› Die Therapien werden in der Regel bis zum Progress unter Lenalidomid verabreicht
› in der Zweitlinie ist der überwiegende Teil der Patienten also intensiv Lenalidomid-vorbehandelt oder refraktär
EHA/ESMO Guideline 2021
Geeignet für autologe Stammzelltransplantation (ASZT)?
Induktion Erste Wahl:
VRd [II, B]
DaraVTD [I, A]
Falls erste Wahl nicht möglich:
VTD [I, A]
VCD [II, B]
Nein
200 mg/m
2Melphalan [I, A]
gefolgt von ASZT [I, A]
Lenalidomid-Erhaltungstherapie [I, A]
Erste Wahl:
DaraRd [I, A]
DaraVMP [I, A]
VRd [I, A]
Falls erste Wahl nicht möglich:
VMP [I, A]
Rd [I, A]
Ja
ASZT: autologe Stammzelltransplantation; DaraRd: Daratumumab, Lenalidomid, Dexamethason; DaraVMP: Daratumumab, Bortezomib, Melphalan, Prednison; DaraVTD: Daratumumab, Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason;
Rd: Lenalidomid, Dexamethason; VCD: Bortezomib, Cyclophosphamid, Dexamethason; VMP: Bortezomib, Melphalan, Prednison; VRd: Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason; VTD: Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason.
7
› Nach Progress in der Erstlinie ist der überwiegende Teil der Patienten also intensiv Lenalidomid-vorbehandelt oder refraktär
› In dieser Situation stellt sich die Frage nach der besten nächsten Option
?
Therapieoptionen?
8
› In der Kombination mit dem CD38-Antikörper Daratumumab liegt das 4 Jahres-PFS von DRd bei 60 %
› Geht dieses Ergebnis der 3-fach-Kombination auf Kosten des Ansprechens in der Zweitlinie (PFS2)?
Kumar et al. ASH 2020
MAIA-Studie DaraRd versus Rd Erstlinie, nicht hochdosis-fähig
Progressions-freies Überleben (PFS) DRd vs. Rd
Therapieverlauf in den ersten beiden Linien am Beispiel der MAIA-Studie
DaraRd, DRd: Daratumumab, Lenalidomid, Dexamethason; Rd: Lenalidomid, Dexamethason
0 20 40 60 80 100
60%
38%
48-month PFS
D-Rd: NR
Rd: 34.4 months
HR, 0.54; 95% CI, 0.43-0.67; P <0.0001
% survivingwithoutprogression
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
No. at risk
Rd 369 333 307 280 255 237 220 205 196 179 172 155 145 132 114 79 53 22 9 2 1 0 D-Rd 368 347 335 320 309 300 290 276 266 256 246 237 232 221 201 153 111 63 26 7 1 0
Months
9
PFS2 = Ansprechen auf die nächste Linie, in diesem Fall die Zweitlinie
› Auch in der nächsten Linie bleibt der Vorteil für den DRd Arm erhalten
› Beide Arme zeigen bereits mit den „älteren“ Rezidivoptionen (hier v.a. VCD, Vd, VMP) gute Ergebnisse
› Neue potente Substanzen könnten den langfristigen Therapieerfolg weiter verbessern
Therapieverlauf in den ersten beiden Linien am Beispiel der MAIA-Studie
Kumar et al. ASH 2020
DaraRd, DRd: Daratumumab, Lenalidomid, Dexamethason; Rd: Lenalidomid, Dexamethason
0
20 40 60 80 100
D-Rd: NR Rd: 51.3 months
HR, 0.65; 95% CI, 0.52-0.83; P = 0.0005
% survivingwithoutprogression
0
No. at risk
Rd 369 344 335 320 303 293 284 270 259 246 235 215 201 190 170 117 73 30 14 4 1 0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Months
D-Rd 368 350 344 340 328 320 311 301 293 289 280 269 260 247 228 170 119 69 28 7 1 0
› Daratumumab-Kombos (DVd, DRd, KdD) 2020 (KdD)
› Carfilzomib + Lenalidmid + Dexa = K(R)d
› Elotuzumab + Lenalidomid + Dexa =ERd
› Elotuzumab + Pomalidomid + Dexa =EPd 2019
› Bortezomib + Pomalidomid + Dexa = PVd 2019
› Isatuximab + Pomalidomid + Dexa = IsaPd 2020
› Isatuximab + Carfilzomib + Dexa = IsaKd 2021
› Len + Dexa, Bort + Dexa, Pom + Dexa
› Bortezomib + Panobinostat + Dexa
› Belantamab Mafodotin 2020
› Selinexor + Dexamethason 2021
› Chemotherapien: z.B. Bendamustin, erneute HD-Therapie, Polychemotherapie
› Autologe HSCT, Allogene HSCT, 2021 BCMA-CART (Zulassung für Ide-Cel Mitte 2021 erwartet ab 4. Linie)
Neue Zulassungen ab 2. Linie Neue Zulassungen ab 3. Linie Neue Zulassungen ab 5. Linie
Zugelassene Therapiemöglichkeiten im Rezidiv
10
11
Therapie Zweitlinie - Rolle der erneuten HD-Therapie
EHA/ESMSO Guideline 2021
› Eine Hochdosis-Therapie in der Zweitlinie ist eine Option für Patienten, die
nach Hochdosis-Therapie und Lenalidomid-Erhaltung in der Erstlinie eine
Remission von mindestens 36 Monaten erreicht haben (Expertenkonsens)
12
Therapie Zweitlinie nach der EHA/ESMO Guideline 2021
› Aufgrund der zahlreichen neuen Kombinationen richtet sich die Wahl der Zweitlinientherapie nach der individuellen Vorbehandlung
Zweitlinienoptionen nach VRd
KRd [I, A]
DaraRd [I, A]
EloRd [I, A]
PomVd [I, A]
DaraKd [I, A]
IsaKd [I, A]
IxaRd [I, A]
SVd [I, A]
PomVd [I, A]
DaraKd [I, A]
IsaKd [I, A]
SVd [I, A]
KRd [I, A]
DaraRd [I, A]
EloRd [I, A]
PomVd [I, A]
DaraKd [I, A]
DaraVd [I, A]
IsaKd [I, A]
SVd [I, A]
VenVd* [I, A]
DaraKd [I, A]
IsaKd [I, A]
Lenalidomid- sensitiv
Lenalidomid- refraktär
Bortezomib- sensitiv
Lenalidomid- und Bortezomib-
refraktär
Zweitlinienoptionen nach DaraRd
a,bZweitlinienoptionen nach DaraVMP
a,boder DaraVTD
a,bPomVd Kd EloRd
KRd IxaRd
SVd VenVd*
PomVd Kd SVd VenVd*
EloRd KRd IxaRd
VRd SVd Kd VenVd*
EloRd Lenalidomid-
sensitiv
Lenalidomid- refraktär
Bortezomib- sensitiv
Bortezomib- refraktär
*Patienten mit t(11;14); aDara-refraktär definiert als Progress unter monatlicher Dara-Therapie; balle Empfehlungen zu Therapieoptionen nach Dara-Vorbehandlung beruhen auf Expertenkonsens, da es keine Studien zu Zweitlinientherapien mit Dara-refraktären oder Dara-vorbehandelten Patienten gibt.
Dara: Daratumumab; Elo: Elotuzumab; Isa: Isatuximab; Ixa: Ixazomib; K: Carfilzomib, Kd: Carfilzomib, Dexamethason; KRd: Carfilzomib, Lenalidomid, Dexamethason; PomVd: Pomalidomid, Bortezomib, Dexamethason;
Rd: Lenalidomid, Dexamethason; S: Selinexor; Vd: Bortezomib, Dexamethason; VMP: Bortezomib, Melphalan, Prednison; VRd: Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason; Ven: Venetoclax; VTD: Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason.
EHA/ESMO Guideline 2021
13
Zweitlinie Len-refraktär - mögliche Therapieoptionen
(DVd) Daratumumab Bortezomib Dexamethason (PVd) Pomalidomid Bortezomib Dexamethason (KdD) Daratumumab Carfilzomib Dexamethason
(IsaKd) Isatuximab Carfilzomib Dexamethason (Kd) Carfilzomib Dexamethason
(Vd) Bortezomib Dexamethason
(VCd) Bortezomib Cyclophosphamid Dexamethason
CASTOR (Palumbo et al. NEJM 2016) OPTIMISMM (Richardson et al. 2019) CANDOR (Dimopoulos et al. 2020) IKEMA (Moreau et al. ASH 2020)
ENDEAVOR (Dimopoulos et al. 2016)
Phase III - Studien
14
Endeavor-Studie bei RRMM
› Carfilzomib verdoppelt das PFS im Vergleich zu Bortezomib bei Patienten mit 1-3 Vortherapien
› Das Gesamtüberleben ist signifikant verbessert im Carfilzomib-Arm
Carfilzomib 20/56mg/m2 d1, 2, 8, 9, 15, 16 versus Bortezomib 1,3mg/m2 d1, 4, 8, 11 + Dexa 20mg RRMM, 1-3 Vortherapien
50 % eine Vortherapie, 50 % 2-3 Vortherapien 38 % Lena-vorbehandelt
45 % Thalidomid-vorbehandelt PFS 18,7 versus 9,4 Monate
Dimopoulos et al. Lancet Oncol 2016; Dimopoulos et al. Lancet Oncol 2017
No. at risk:
(no. censored)
Kd 464 (0) 423 (7) 373 (16) 335 (21) 308 (25) 270 (35) 162 (121) 66 (215) 10 (266) Vd 465 (0) 402 (28) 351 (40) 293 (50) 256 (56) 228 (58) 140 (130) 39 (221) 5 (251)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
Prop or tion Surv iving
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Kd
Vd Median follow-up: 37.5 months for Kd and 36.9 months for Vd Months Since Randomisation
Kd: Carfilzomib, Dexamethason; Vd: Bortezomib, Dexamethason; RRMM: rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom
15
CASTOR-Studie bei RRMM
› Die Hinzunahme des CD38-Antikörpers Daratumumab verbessert das PFS bei RRMM-Patienten mit 1-3 Vortherapien
Daratumumab Bortezomib Dexamethason (DVd) versus Bortezomib Dexamethason (Vd) RRMM, mind. eine Vortherapie
Spencer et al. Haematologica 2018 Dez; 103(12): 2079-2087
PFS Gesamtkohorte PFS 1 Vortherapie PFS >1 Vortherapie
DVd: Daratumumab, Bortezomib, Dexamethason; Vd: Bortezomib Dexamethason; RRMM: rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom
16
CASTOR-Studie bei RRMM
› Der Vorteil von DVd erstreckt sich über alle analysierten Subgruppen inklusive Lena-refraktäre Patienten
Daratumumab Bortezomib Dexamethason (DVd) versus Bortezomib Dexamethason (Vd) RRMM, mind. eine Vortherapie
Spencer et al. Haematologica 2018
DVd: Daratumumab, Bortezomib, Dexamethason; Vd: Bortezomib Dexamethason; RRMM: rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom
OPTIMISMM: PVd versus Vd in RRMM
a Patients with PD during therapy or within 60 days of the last dose of a BORT-containing therapy under the approved dosing schedule of 1.3 mg/m2twice weekly were excluded. bEfficacy evaluated every 21 days (± 3 days) until PD.
PVd: Pomalidomid, Bortezomib, Dexamethason; Vd: Bortezomib, Dexamethason; RRMM: rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom Richardson P, et al. Oral presentation at ASCO 2018; Richardson et al. Lancet Oncol 2019
Vd (n = 278)
BORT 1.3 mg/m
2SC
Cycles 1-8: days 1, 4, 8, 11 Cycle 9+: days 1 and 8
LoDEX 20 mg (≤ 75 y) or 10 mg (> 75 y) day of and day after BORT
PD, subsequent anti-myeloma
Tx, and survival PD or
unacceptable toxicity PVd (n = 281)
POM 4 mg days 1-14
BORT 1.3 mg/m
2SC
Cycles 1-8: days 1, 4, 8, 11 Cycles 9+: days 1 and 8
LoDEX 20 mg (≤ 75 y) or 10 mg (> 75 y) day of and day after BORT RRMM
• 1-3 prior regimens, ≥ 2 cycles of LEN
• ECOG PS ≤ 2
• Prior BORT Tx allowed (PD with 1.3 mg/m
2twice- weekly dose excluded)
aN = 559
R 1:1
LT follow-up
Tx discontinued due to PD
Tx discontinued prior to PD Follow-up visit 28 days after Tx
discontinuation
Enter PFS follow-up period
b21-day cycles
• NCT01734928
• Stratification
• Age (≤ 75 vs > 75 years)
• No. of prior anti-myeloma regimens (1 vs > 1)
• β
2-microglobulin levels at screening
(< 3.5 vs ≥ 3.5 mg/L to ≤ 5.5 vs > 5.5 mg/L
• Study endpoints
• Primary: PFS
• Secondary: OS, ORR by IMWG criteria, DOR, safety
• Key exploratory: TTR, PFS2, efficacy analysis in subgroups
• Data cutoff: October 26, 2017
17
Richardson et al. Lancet Oncol 2019
Pr obabilit y of Pr ogr essi on -Fr ee Sur viv al
278 176 112 66 42 30 20 14 4 4 3 2 2 0
281 233 182 128 94 67 47 28 13 7 4 2 1 0
0 1 0 1 No. at Risk
PVd Vd
0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Months
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
49%
32%
36%
22%
Median 2 Vortherapien 100 % Lena-vorbehandelt 71 % Lena-refraktär
PFS 11,2 versus 7,1 Monate
PFS 1 Vortherapie 20 versus 12 Monate
› PVd ist aufgrund der Daten der Studie eine zugelassene Option ab der zweiten Linie für Patienten mit Lenalidomid-Vorbehandlung
OPTIMISMM: PVd versus Vd in RRMM
PVd: Pomalidomid, Bortezomib, Dexamethason; Vd: Bortezomib, Dexamethason; RRMM: rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom
18
CANDOR KdD versus Kd bei RRMM
Arm 1: KdD Carfilzomib at 56mg/m 2*
Dexamethasone 40 mg Daratumumab 16mg/kg ‡
Arm 2: Kd Carfilzomib at 56mg/m 2*
Dexamethasone 40 mg
Primary Endpoint:
PFS Key Secondary:
ORR, MRD,
28-day OS
cycles 0 4 8 12 16 20 24 28 32
MRD sample:
Landmark analysis Sustained MRD[-]CR
rate months
N=312
N=154
2:1
Patients N=466
Key Eligibility Criteria:
• RRMM
• 1-3 prior
therapies with
≥PR to ≥1 prior therapy
• ECOG PS 0-2
• CrCl ≥20mL/min
• LVEF ≥40%
*Carfilzomib at 56 mg/m2administered twice weekly; 20 mg/m2administered on days 1 and 2 of cycle 1 only
‡The first dose of daratumumab is split over two days (8 mg/kg each).
CR: vollständige Remission; CrCl: Kreatinin-Clearance; ECOG PS: Performance Status gemäß Eastern Cooperative Oncology Group; Kd: Carfilzomib, Dexamethasone; KdD: Carfilzomib, Dexamethasone, Daratumumab;
LVEF: linksventrikuläre Ejektionsfraktion; MRD: minimale Resterkrankung; ORR: Gesamtansprechrate; OS: Gesamtüberleben; PFS: progressionsfreies Überleben; PR: Teilremission; R: Randomisierung; RRMM: rezidiviertes und/oder refraktäres multiples Myelom
MRD sample:
Landmark analysis MRD[-]CR rate MRD sample:
Baseline
Trea tment Unti l Disease Progression
Dimopoulos et al. Lancet 2020
19
KdD versus Kd 45 % 1 Vortherapie
54 % 2 oder 3 Vortherapien
39 % bzw. 48 % Lena-vorbehandelt 32 % bzw. 36 % Lena-refraktär
Medianes PFS KdD 28,6 versus 15,2 Monate
› KdD ist Kd überlegen und aufgrund der Daten der CANDOR-Studie zugelassene Option ab der zweiten Linie
Dimopoulos et al. ASH 2020
312 279 210 189 159 146 105 6 0
154 120 83 69 47 44 28 1 0
KdD Kd
30 4 136
39 178
57 235
99
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Kd Median PFS 15.2 months
Kd KdD
KdD Median PFS 28.6 months
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 Proportion Surviving without Progression
Months Since Randomization No. at Risk
CANDOR KdD versus Kd bei RRMM
20
Kd: Carfilzomib, Dexamethason; KdD: Carfilzomib, Dexamethasone, Daratumumab, RRMM: rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom
PFS Hazard-Ratios in der Subgruppen-Analyse
› Der PFS-Vorteil zeigt sich auch in der Subgruppe der Lena-vorbehandelten oder refraktären Patienten
*Bortezomib und Ixazomib; Kd: Carfilzomib, Dexamethason; KdD: Carfilzomib, Dexamethasone, Daratumumab; KI, Konfidenzintervall; NE, nicht schätzbar; PFS, progressionsfreies Überleben; PI: Proteasominhibitor Dimopoulos et al. ASH 2020
2,0 0,0 0,5 1,0 1,5 Subgruppe
KdD (n=312) Kd (n=154) Hazard ratio
(KdD/Kd) (95 % KI) Ereignisse/
Patienten
Medianes PFS, Monate
Ereignisse/
Patienten
Medianes PFS , Monate Vortherapien
1 52/133 NE 30/67 21,3 0,66 (0,42; 1,04)
≥2
88/179 24,2 55/87 12,5 0,55 (0,39; 0,78)
Refraktär gegenüber PI*
Nein 86/212 NE 50/99 16,6 0,58 (0,40; 0,82)
Ja 54/100 13,1 35/55 8,7 0,65 (0,42; 1,00)
Lenalidomid-vorbehandelt
Nein 83/189 NE 38/80 21,3 0,64 (0,43; 0,95)
Ja 57/123 25,9 47/74 11,1 0,49 (0,33; 0,74)
Lenalidomid-refraktär
Nein 94/213 28,6 50/99 19,9 0,63 (0,44; 0,90)
Ja 46/99 28,1 35/55 11,1 0,46 (0,28; 0,73)
KdD besser Kd besser
21
Gesamtüberleben CANDOR
› Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ca. 17 Monaten wurde das mediane Gesamtüberleben in beiden Behandlungsarmen nicht erreicht. Das Auftreten von Todesfällen war tendenziell im KdD-Arm niedriger als im Kd-Arm
Dimopoulos et al. Lancet 2020
Months Since Randomization
Proportion Surviving
0.6
0.4
0.2 0.8 1.0
0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
312 294 276 262 249 227 93 19 0
154 143 136 126 123 102 34 3 0
KdD Kd No. at Risk
Kd KdD
22
Kd: Carfilzomib, Dexamethason; KdD: Carfilzomib, Dexamethasone, Daratumumab
MYRIAM
q4w bis Progress oder Unverträglichkeit
q4w bis Progress oder Unverträglichkeit Isatuximab
10 mg/kg an Tag 1, 8, 15, 22 in Zyklus 1 10 mg/kg an Tag 1, 15 ab Zyklus 2
Carfilzomib
20/56 mg/m
2an Tag 1, 2, 8, 9, 15, 16 Dexamethason
20 mg an Tag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 RRMM
1-3 Vortherapien
n=302
R 3:2
Carfilzomib
20/56 mg/m
2an Tag 1, 2, 8, 9, 15, 16 Dexamethason
20 mg an Tag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23
Isa-Kd (n=179)
Kd (n=123)
› Die IKEMA-Studie testet den CD38-Antikörper Isatuximab zusammen mit Carfilzomib und Dexamethason
Moreau P et al. ASH 2020, Abstract 2316
IKEMA-Studie Isa-Kd versus Kd IN RRMM
23
Kd: Carfilzomib, Dexamethason; IsaKd: Isatuximab, Carfilzomib, Dexamethason; RRMM: rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom
IM: Immunmodulator; Kd: Carfilzomib, Dexamethason; IsaKd: Isatuximab, Carfilzomib, Dexamethason; R-ISS: Revised International Staging System; RRMM: rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom
Patientencharakteristika Interimsanalyse
Parameter Randomisierte Patienten
(n=302)
Medianes Alter 64 (33 -90) Jahre
R-ISS (%) I
II III
25,8 59,6 7,9 Anzahl der Vortherapien (%)
1 2
≥3
44 33 23 Art der Vortherapie (%)
Proteasominhibitor IMID
90 78 Zytogenetisches Hoch-Risiko-
Profil (%)
24
IKEMA-Studie Isa-Kd versus Kd IN RRMM
Moreau P et al. ASH 2020, Abstract 2316
24
0 20 40 60 80 100
ORR ≥ VGPR CR MRD-negativ
Therapieansprechen
Isa-Kd Kd
72,6
56,1
39,7
27,6 29,6
13,0
Med. Nachbeobachtungszeit
20,7 Monate Isa-Kd Kd
Medianes PFS, Monate NR 19,15
Hazard Ratio [99 %-KI] 0,531 [0,318-0,889]
p=0,0007
ORR ( PR), % 86,6 82,9
VGPR, % 72,6 56,1
CR, % 39,7 27,6
MRD neg (10 -5 ), % 29,6 13,0
p=0,0004
(10
-5)
OS noch nicht auswertbar. Zum Datenschnitt 17,3 % vs.
20,3% Ereignisse in den Gruppen mit Isa-Kd vs. Kd
86,6
82,9
Interimsanalyse Phase 3-Studie Wirksamkeit
P atien ten (%)
IKEMA-Studie Isa-Kd versus Kd IN RRMM
Moreau P et al. ASH 2020, Abstract 2316
25
CR: vollständige Remission; Kd: Carfilzomib, Dexamethason; IsaKd: Isatuximab, Carfilzomib, Dexamethason; MRD: minimale Resterkrankung; ORR: Gesamtansprechrate; OS: Gesamtüberleben; RRMM: rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom; VGPR: Sehr gute partielle Remission
› In der zweiten Therapienlinie nach Lenalidomid-Vorbehandlung oder Refraktärität ist ein Substanzklassenwechsel oder die Hinzunahme eines Proteasom-Inhibitors sinnvoll
› Die zugelassenen Triplet-Therapien (DVd, KdD, IKd, PVd) erzielen bei guter Verträglichkeit ein besseres Progressions-freies Überleben als die jeweiligen Doublets
› Eine erneute Hochdosis-Melphalan Therapie kann bei langer Remission in der Erstlinie (mind. 3 Jahre) diskutiert werden
Fazit Therapie ab zweiter Linie
26
DVd: Daratumumab, Bortezomib, Dexamethason; IKd: Isatuximab, Carfilzomib, Dexamethason; KdD: Carfilzomib, Dexamethasone, Daratumumab; PVd: Pomalidomid, Bortezomib, Dexamethason
Optionen ab der 3. Linie - EHA/ESMO Guideline 2021
27
Zweites oder späteres Rezidiv
DaraKd [I, A]
IsaPomd [I, A]
EloPomd [II, B]
IsaKd [I, A]
DaraPomd [II, B]*
DaraKd [I, A]
IsaPomd [I, A]
EloPomd [II, B]
IsaKd [I, A]
DaraPomd [II, B]
DaraVd [I, A]
SVd [I, A]
VenVd [I, A]
†PomCd [II, B]
Dara [I, A]
Sd [II, B]
Belantamab mafodotin [II, B]
Lenalidomid- und Bortezomib-
refraktär
Lenalidomid- refraktär und PI-sensitiv
Dreifach refraktäre Patienten
(PI, IMiD und mAK gegen CD38)
Klinische Studien Alternative
(weniger bevorzugte) Optionen
*Bislang nur Daten aus einer Phase IB-Studie für DaraPomd publiziert, Daten einer Phase III-Studie werden für 2021 erwartet; †für Patienten mit t(11;14) oder hohen BCL2-Spiegeln.
Dara: Daratumumab; Elo: Elotuzumab; IMiD: immunmodulatorische Substanz; Isa: Isatuximab; Kd: Carfilzomib, Dexamethason; mAK: monoklonaler Antikörper; PomCd: Pomalidomid, Cyclophosphamid, Dexamethason; Pomd: Pomalidomid, Dexamethason; PI: Proteasominhibitor; S: Selinexor; Sd: Selinexor, Dexamethason; Vd: Bortezomib, Dexamethason; Ven: Venetoclax.
EHA/ESMO Guideline 2021
28
Ab 3. Linie Len-refraktär - mögliche Therapieoptionen
(EPd) Elotuzumab Pomalidomid Dexamethason (PCd) Pomalidomid Cyclophosphamid Dexamethason
(KdD) Daratumumab Carfilzomib Dexamethason (IsaKd) Isatuximab Carfilzomib Dexamethason (IsaPd) Isatuximab Pomalidomid Dexamethason Belantamab Mafodotin (Zulassung D ab 5. Linie) (Sd) Selinexor Dexamethason (Zulassung D ab 5. Linie)
ELOQUENT-3 (Dimopoulos et al. 2018) Phase III - Studien
ICARIA (Attal et al. 2019)
CANDOR (Dimopoulos et al. 2020)
IKEMA (Moreau et al. 2020)
Week 1 Week 2 Week 3 Week 4
Cycle 1 Subsequent cycles Week 1 Week 2 Week 3 Week 4
D8
D22
D22
D15 Isatuximab 10 mg/kg
D1
D8
D15 Pomalidomid 4 mg
Dexamethason 40 mg
D1
Days 1–21
Isatuximab 10 mg/kg
D1
D15
D8
D22
D15 Pomalidomid 4 mg
Dexamethason 40 mg
D1
Days 1–21
Disease progression, unacceptable toxicities,
patient withdrawal
RRMM 1:1
Isa-Pd N=154
Ra nd omization
Pd N=153
Richardson PG, et al. Future Oncol 2018;14:1035–47; Attal M, et al. Lancet 2019;394:2096–107
› Die ICARIA-Studie testet den CD38-Antikörper Isatuximab zusammen mit Pomalidomid und Dexamethason
ICARIA-Studie Isa-Pd versus Pd IN RRMM ab 2 Vortherapien
29
IsaPd: Isatuximab, Pomalidomid, Dexamethason; Pd: Pomalidomid, Dexamethason; RRMM: rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
154 153
14 5 Isa-Pd
Pd
129 105
106 80
89 63
81 51
52 33
30 17
1 0 No. at risk
11.53 mos 6.47 mos
PFS (proba b ility)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Months
Isa-Pd
HR: 0.596 (95% CI, 0.436–0.814) Pd P=0.001
Attal M, et al. Lancet 2019;394:2096–107
Isa-Pd versus Pd
Median 3 Vortherapien 100 % Lena-vorbehandelt 90 % Lena-refraktär
etwa 60 % Lena-refraktär in letzter Linie PFS Isa-Pd 11,53 versus 6,47 Monate
› Isa-Pd ist Pd überlegen und aufgrund der Daten der ICARIA-Studie zugelassene Option ab der dritten Linie
ICARIA-Studie Isa-Pd versus Pd IN RRMM ab 2 Vortherapien
30
IsaPd: Isatuximab, Pomalidomid, Dexamethason; Pd: Pomalidomid, Dexamethason; RRMM: rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom
Subgroup Number of patients Hazard ratio (95% CI)
Isa-Pd Pd
Refractory to lenalidomide
Yes 144 140 0.59 (0.43–0.82)
No 10 13 0.18 (0.02–1.49)
Refractory to a proteasome inhibitor
Yes 118 115 0.58 (0.41–0.82)
No 36 38 0.67 (0.35–1.28)
Refractory to lenalidomide and a proteasome inhibitor
Yes 111 107 0.58 (0.40–0.84)
No 43 46 0.60 (0.33–1.11)
Refractory to lenalidomide at last previous line
Yes 93 88 0.50 (0.34–0.76)
No 61 65 0.77 (0.47–1.25)
R-ISS disease stage at study entry
I 39 31 0.58 (0.28–1.21)
II 99 98 0.59 (0.40–0.87)
III 16 24 0.61 (0.28–1.31)
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
Favors Isa-Pd Favors Pd
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
Favors Isa-Pd Favors Pd
Subgroup Number of patients Hazard ratio
(95% CI)
Isa-Pd Pd
Age
<65 years 54 70 0.66 (0.40–1.07)
65–75 years 68 54 0.64 (0.39–1.06)
≥75 years 32 29 0.48 (0.24–0.95)
Baseline eGFR (MDRD)
≥60 mL/min/1.73m
287 96 0.58 (0.38–0.88)
<60 mL/min/1.73m
255 49 0.50 (0.30–0.85)
No. of prior lines of therapy
2–3 102 101 0.59 (0.40–0.88)
>3 52 52 0.59 (0.36–0.98)
Previous autologous stem cell transplant
Yes 83 90 0.60 (0.40–0.90)
No 71 63 0.62 (0.38–1.00)
Cytogenetic risk
Standard 103 78 0.62 (0.42–0.93)
High 24 36 0.66 (0.33–1.28)
› Der PFS-Vorteil zeigt sich auch in der Subgruppe der Lena-vorbehandelten oder refraktären Patienten
ICARIA-Studie Isa-Pd versus Pd: Subgruppen-Analyse
Attal M, et al. Lancet 2019;394:2096–107
31
IsaPd: Isatuximab, Pomalidomid, Dexamethason; Pd: Pomalidomid, Dexamethason
ELOQUENT-3: EPd versus Pd in RRMM
PD or unacceptable
toxicity c RRMM
• ≥ 2 prior lines of therapy
• Refractory to last therapy
• Refractory or relapsed and refractory to LEN and a PI
• Prior POM not allowed N = 117
R 1:1
EPd
Pd
Elotuzumab 10 mg/kg IV
qw
Elotuzumab 20 mg/kg IV
q4w Pomalidomide 4 mg PO; days 1-21
Dexamethasone 40 mg a equivalent b ; qw
Pomalidomide 4 mg PO; days 1-21
Dexamethasone 40 mg a PO; qw
28-day cycles Cycles 1-2 Cycles 3+
International, open-label, randomized, phase 2 trial (NCT02654132)
› Die Eloquent-3-Studie testet den SLAMF7-Antikörper Elotuzumab zusammen mit Pomalidomid und Dexamethason
Dimopoulos et al. NEJM 2018
• Data cutoff: February 21, 2018
• Study endpoints
• Primary: investigator-assessed PFS
• Secondary: OS, ORR
• Exploratory: safety, DOR
32
DOR: Dauer des Ansprechens; EPd: Elotuzumab, Pomalidomid, Dexamethason; Pd: Pomalidomid, Dexamethason; ORR: Gesamtansprechrate; OS: Gesamtüberleben; PFS: progressionsfreies Überleben; PI: Proteasominhibitor;
R: Randomisierung RRMM: rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom
Dimopoulos et al. NEJM 2018
60 54 48 46 43 41 37 33 32 27 25 15 7 4 1 1 1 1 1 1 1 1 0
57 51 42 33 31 24 22 20 16 14 10 8 6 3 2 1 1 0 0 0 0 0 0
EPd No. of patients at risk Pd
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Time (months)
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
Pd
EPd
Prob abili ty of PF S
EPd n = 60
Pd n = 57 Median PFS
(95% CI)
10.3 mos (5.6-NE)
4.7 mos (2.8-7.2) HR (95% CI) 0.54 (0.34-0.86)
P = .0078
Elo-Pd versus Pd
Median 3 Vortherapien
98 % bzw. 100 % Lena-vorbehandelt 90 % bzw. 84 % Lena-refraktär
PFS Elo-Pd 10,3 versus 4,7 Monate
› Elo-Pd ist Pd überlegen und aufgrund der Daten der ELOQUENT-3-Studie zugelassene Option ab der dritten Linie
ELOQUENT-3: EPd versus Pd in RRMM
33
EPd: Elotuzumab, Pomalidomid, Dexamethason; Pd: Pomalidomid, Dexamethason; RRMM: rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom
Belantamab Mafodotin (Belamaf) 2,5mg/kg alle 3 Wochen i.v.
Median OS 14,9 M
› Belamaf ist ein gegen BCMA
gerichtetes Antikörper-Drug-Konjugat
› In der DREAMM-2 Studie wurde die Substanz als steroid-freie
Monotherapie bei stark
vorbehandelten RRMM getestet
› Das Gesamtansprechen lag bei etwas über 30 %
› Die Dauer des Ansprechens lag bei 11 Monaten
› Substanzspezifische Nebenwirkung ist eine, nach aktuellem Wissen,
reversible Keratopathie, die eine
ophthalmologische Mitbetreuung nötig macht
Lonial S et al. Lancet Oncol 2020; Volume 21, Issue 2, P207-221
DREAMM-2-Studie
2,5 mg/kg (n=97)
a3,4 mg/kg (n=99)
bMedian number of cycles (range) 3 (1-15) 3 (1-14)
ORR (97,5 % CI), % 31 (20,8 - 42,6) 35 (24,8 - 47,0)
DoR
c, m 11 (4,2 - NR) 6,2 (4,8 - NR)
Probability of DoR ≥ 6 m, % (95 % CI) 70 (48 - 84) 58 (39 - 72)
PFS
c, m 2,8 (1,6 - 3,6) 3,9 (2,0 - 5,8)
PFS: patients with ≥ minimal response
c, % NR (7,5 - NR) 8,4 (6,9 - 13,8) Probability of OS at 12 m, % (95 % CI) 53 (38 - 66) 53 (41 - 63)
a
41 on study; 17/41 on treatment;
b47 on study; 18/47 on treatment;
cmedian (95 % CI estimates);
m: months
PR or better 30 (0) 30 (0) 30 (0) 25 (3) 23 (4) 22 (5) 19 (5) 13 (6) 4 (7) 1 (7) 0 (7) MR or better 33 (0) 33 (0) 33 (0) 28 (3) 26 (4) 25 (5) 21 (6) 14 (7) 5 (8) 1 (8) 0 (8) SD 30 (0) 20 (0) 21 (7) 6 (18) 3 (21) 2 (22) 1 (22) 0 (22)
PD or NE 34 (0) 2 (24) 0 (26)
Number at risk (number of events) Months
Proportion aliveand progressionfreeProgression-free survival according to response (2,5 mg/kg Cohort)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
1,0
0,4 0,8 0,6
0,0 0,2
PR or better - (7.1, -) MR or better - (7.1, -) SD 2.9 (2.1, 3.0) PD or NE 0.8 (0.7, 0.8) Median progression-free survival (95 % CI), month
1,0 1,0 1,0 0,08
0,9 0,91
0,28 0,82
0,80 0,09
34
Selinexor 80 mg + Dexamethason 20 mg p.o. 2x / Woche Median 7 Vortherapien (3-18)
Patienten im Wesentlichen Penta-refraktär
› Selinexor ist ein Inhibitor von Exportin 1 (XPO-Transporter), der zur Akkumulation und Aktivierung von Tumorsuppressor- Proteinen führt
› In der Storm-Studie wurde die
Kombination mit Dexamethason bei stark vorbehandelten RRMM-Patienten geprüft
› Mindestens eine partielle oder minimale Response erreichten 26 % bzw. 39 % der Patienten
› Diese Patienten profitierten in Blick auf das Gesamtüberleben
Chari A et al. N Engl J Med 2019; 381:727-738
STORM-Studie
Gesamtüberleben nach Ansprechen
PR or better MR or better Best response, SD Best response, PD or NE
32 48 48 26
13 19 13 4
12 17 11 3
10 13 10 2
8 10 6 1
8 10 4 0
6 6 3
4 4 3
3 3 1
2 2 1
1 1 0 29
42 33 9
27 40 30 8
24 36 24 8
22 33 19 7
19 27 15 6 32
48 45 17
31 46 42 11
No. at Risk Monate
Überlebenswahrscheinlichkeit
Modified Intention-to-Treat Population PR or better MR or better Best response, SD Best response, PD or NE
8,6 (6,2 - 11,3) 15,6 (15,6 - NE) 15,6 (12,9 - NE) 5,9 (4,3 - 10,4)
1,7 (1,2 - NE) Medianes Gesamtüberleben
(95 % CI) Monate
Best response, PD or NE
Best response, SD MR or better
PR or better
Months
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
1,00
0,25 0,75
0,50
0,00
35
› Die Therapiesequenz erfolgt mit Blick auf die Vortherapien
› Kombinationen von Pomalidomid mit Isatuximab oder Elotuzumab zeigen Effektivität
› Der Einsatz von klassischen Chemotherapeutika wie Cyclophosphamid (z.B. PomCyDex, KCd) oder Bendamustin kann in späteren Linien zu guten Ansprechraten führen
› Für Penta-refraktäre Patienten gibt es mit Belamaf und Selinexor neue Optionen
Fazit Therapie ab dritter Linie
36
Das multiple Myelom wird in der Regel als unheilbare Erkrankung gesehen.
Studien mit neuen Substanzen und autologer Stammzelltransplantation ergeben eine statistische Heilungsrate von bis zu 15 %. Die Addition weitere Substanzen, z.B. in Form von 4-fach Kombinationen oder neuen immuntherapeutischen Strategien kann diese scheinbare Heilungsrate weiter anheben.
EHA/ESMO Guideline 2021; Usmani SZ et al. Blood Cancer J. 2018 Nov 23;8(12):123. licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
