Einfluß von Dexamethason auf die perioperative Volumenkonstellation koronarchirurgischer Patienten

Aus der Abteilung Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie (Prof. Dr. med. H. Dalichau)

im Zentrum Chirurgie

der Medizinischen Fakultät der Universität Göttingen

Einfluß von Dexamethason auf die perioperative Volumenkonstellation koronarchirurgischer Patienten

Anwendung optimierter Indikatordilutionsmethoden zur quantitativen Erfassung verschiedener Flüssigkeitskompartimente

INAUGURAL - DISSERTATION

der Medizinischen Fakultät

der Georg-August-Universität zu Göttingen

vorgelegt von

Savvas Giannaris

aus Korinthos/Griechenland

Göttingen 1999

II. Berichterstatter/in:

III. Berichterstatter/in:

Tag der mündlichen Prüfung:

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Abkürzungen

E_λ^lw Plasmaeigenextinktion einer Plasmaprobe bei λ nm (Leerwertprobe)

E_λ korrigierte Extinktion einer ICG-haltigen Plasmaprobe bei λ ^nm 1h Meßzeitpunkt „eine Stunde nach Operationsende“

6h Meßzeitpunkt „sechs Stunden nach Operationsende“

20h Meßzeitpunkt „zwanzig Stunden nach Operationsende“

APd Diastolischer arterieller Druck APs Systolischer arterieller Druck

ARDS Adult respiratory distress syndrome

AUC Fläche unter einer Indikatordilutionskurve („area under curve“) CI Herzzeitvolumenindex („cardiac index“)

CPB Kardiopulmonaler Bypass unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine DXM Dexamethason-Gruppe der Studienpatienten

EKZ Extrakorporale Zirkulation EVGW „Extravaskuläres Gesamtwasser“

EVLW „Extravaskuläres Lungenwasser“

Hb Hämoglobin-Konzentration

Hf Herzfrequenz

Hkt Hämatokrit

HLM Herz-Lungen-Maschine

HZV Herzzeitvolumen

ICG Indocyaningrün

IL Interleukin

KOF Körperoberfläche

LPS Lipopolysaccharide

MAP Arterieller Mitteldruck

MPAP Pulmonalarterieller Mitteldruck MW, x Arithmetisches Mittel

n.N. Meßpunkt „nach Einleitung der Narkose“

OpA Operationsanfang, entspricht dem n.N. Meßzeitpunkt

OpE Operationsende

PAPd Diastolischer pulmonalarterieller Druck PAPs Systolischer pulmonalarterieller Druck PCWP Pulmonalkapillärer Verschlußdruck

PLC Placebo-Gruppe der Studienpatienten (Kontrollgruppe) PVRI Pulmonaler Gefäßwiderstandsindex

Abkürzungen II

sd Standardabweichung des Mittelwertes sem Standardfehler des Mittelwertes

SVI Schlagvolumenindex

SVRI Peripherer Gefäßwiderstandsindex

TP Gesamteiweiß-Konzentration

v.N. Meßpunkt „vor Einleitung der Narkose“

V_d-ges „Gesamtes“ Blutvolumen

V_d-plasma „Gesamtes“ Plasmavolumen

V_d-zent „Zentrales“ Blutvolumen

V_d-zirk „Zirkulierendes“ Blutvolumen

ZTV „Zentrales thermoakzessibles“ Volumen

ZVD Zentraler Venendruck

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung... ... ... ... 1

2 Theoretische Grundlagen der Indikatordilution ... ... 3

2.1 Indikatoren und Auswertungsprinzipien in der Dilutionstechnik ... 3

2.1.1 Das Prinzip der Massenerhaltung... ... 4

2.1.2 Das Prinzip der Indikatordispersion... ... 6

2.1.3 Die stochastische Systemanalyse ... ... 7

2.2 Ermittlung des Herzzeitvolumens ... ... ... 9

2.3 „Zentrales thermoakzessibles“ Volumen... ... 11

2.4 „Zentrales“ Blutvolumen... ... ... 13

2.5 „Extravaskuläres Lungenwasser“ ... ... .... 14

2.6 „In vivo“-Bestimmung des „zirkulierenden“ Blutvolumens ... 15

2.6.1 Die Kreislauf-Transportfunktion und der rekursive Faltungsalgorithmus... 15

2.6.2 Das zweikompartimentelle Modell für die Kreislauf-Transportfunktion ... 17

2.6.3 Verteilungsvolumina auf der Basis des mathematischen Rezirkulationsmodells ... 18

3 Material und Methoden... ... ... 20

3.1 Patienten... ... ... ... 20

3.2 Ablauf der Untersuchungen... ... ... 20

3.2.1 Kathetherisierung der Patienten und Narkoseeinleitung ... 21

3.2.2 Operationsablauf unter Einsatz der extrakorporalen Zirkulation ... 22

3.3 Bilanzierung ... ... ... ... 23

3.4 Meßmethoden ... ... ... ... 24

3.4.1 Laborchemische Untersuchungen ... ... 24

3.4.2 Hämodynamische Kreislaufparameter ... ... 25

3.4.3 Doppelindikatorverdünnung ... ... .... 26

3.4.4 „In vitro“-Bestimmung des „gesamten“ Blutvolumens ... 29

3.5 Statistische Datenanalyse ... ... ... 33

4 Ergebnisse ... ... ... ... 35

4.1 Biometrische Daten der Patienten... ... .... 35

4.2 Laborchemische Parameter... ... ... 35

4.3 Hämodynamische Kreislaufparameter ... ... 36

4.4 Postoperativ applizierte Medikamente ... ... 39

Inhaltsverzeichnis IV

4.5 Flüssigkeitsverteilung im intrathorakalen Raum... ... 40

4.6 „Zirkulierendes“ und „gesamtes“ Blutvolumen ... ... 41

4.7 Verteilung vom Fluß und Volumen im großen Kreislauf ... .. 43

4.8 Kumulative Flüssigkeitsbilanzen ... ... ... 44

5 Diskussion der Methodik ... ... ... 46

5.1 Das mathematische Rezirkulationsmodell ... ... 46

5.2 Kompartimentelle Analyse der Farbstoffdilutionskurven ... . 48

5.3 Ermittlung des „extravaskulären Lungenwassers“ ... ... 49

5.4 Optimierte Algorithmen zur Bestimmung des „gesamten“ Blutvolumens ... 50

5.4.1 Korrektur der Extinktionsspektren gegenüber dem Leerwertspektrum ... 51

5.4.2 Kompartimentelle Analyse der Indikatorelimination ... 53

5.4.3 Rückextrapolation auf dem Zeitpunkt der ersten Leberpassage ... 56

5.4.4 Validierung der erhobenen Daten für das „gesamte“ Blutvolumen... 57

6 Diskussion der klinischen Ergebnisse ... ... 59

6.1 Kausale Pathogenese des „systemic inflammatory response syndrome“... 59

6.1.1 Ätiologisch wirksame inflammatorische Faktoren ... ... 59

6.1.2 Medikamentöse therapeutische Intervention ... ... 63

6.2 Intravaskuläre Flüssigkeitvolumina ... ... . 63

6.2.1 „Gesamtes“ und „zirkulierendes“ Blutvolumen ... ... 63

6.2.2 Blutvolumen im „zentralen“ und „peripheren“ Kreislauf... 68

6.2.3 Flüssigkeitskompartimente des großen Kreislaufs ... ... 71

6.3 Flüssigkeitsbilanzen und Volumenaustritt in den extravaskulären Raum ... 73

6.4 Klinische Bedeutung der Ergebnisse ... ... 78

7 Zusammenfassung ... ... ... 80

8 Anhang ... ... ... ... 82

8.1 Parameter der berechneten Kreislauf-Transportfunktionen... 82

8.2 Narkoseeinleitung mittels Sufentanil ... ... 83

9 Literaturverzeichnis... ... ... 85

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 2-1. Strukturformel und Extinktionsspektrum des Farbstoffs Indocyaningrün (ICG)... 3

Abbildung 2-2. Registrierte Thermodilutionskurve und Extrapolation an den abfallenden Schenkel der Primärkurve... ... ... 10

Abbildung 2-3. Registrierte Thermodilutionskurve, bei der durch spontane Temperaturschwankungen des Patienten eine Temperaturdrift auftrat ... ... 11

Abbildung 2-4. Mathematisches Rezirkulationsmodell und aortale Farbstoffverdünnungskurve... 16

Abbildung 2-5. Kreislauf-Transportfunktion: g_f(t) = g₁(t) + g₂(t)... 18

Abbildung 3-1. Zentralvenöse Bolusapplikation des Indikators in das proximale Lumen des Pulmonaliskatheters und Lage des aortalen Fiberoptik-Katheters... 26

Abbildung 3-2. Aufbau des verwendeten Hämoreflektometers zur Erfassung der Farbstoffdilutionskurven (nach Wietasch 1995, S. 26)... 27

Abbildung 3-3. Pulmonal und aortal registrierte Thermodilutionskurven ... 28

Abbildung 3-4. Aortal registrierte Farbstoffdilutionskurve ... ... 28

Abbildung 3-5. Die Extinktionen der abgenommenen Plasmaproben im Spektrumbereich zwischen 600 und 900 nm gegen bidestilliertes Wasser ... ... 30

Abbildung 3-6. Beispiel eines Extinktionskoeffizientenspektrums, das als Kalibrationsspektrum zur Berechnung der ICG-Konzentration der Blutproben zu jedem Meßzeitpunkt diente... 31

Abbildung 3-7. Konzentrations-Zeitverlauf von ICG; Darstellung der angepaßten Modellfunktionen auf der Basis von ein- und zweikompartimentellem Eliminationsmodell... 32

Abbildung 4-1. Zeitlicher Verlauf des „zentralen“ Blutvolumens (x± sem) ... 40

Abbildung 4-2. „Extravaskuläres Lungenwasser“ bei den Patientengruppen (x± sem) ... 41

Abbildung 4-3. Zeitlicher Verlauf des „zirkulierenden“ Blutvolumens (x± sem) ... 42

Abbildung 4-4. Zeitlicher Verlauf des „gesamten“ Blutvolumens (x± sem) ... 43

Abbildung 5-5. Vergleich der Methoden zur Ermittlung der Plasmavolumina mittels ein- oder zweikompartimenteller Analyse (n=60) ... ... 55

Abbildung 5-6. Vergleich der Methoden zur Ermittlung der Plasmavolumina mittels spektralphotometrischer oder Einwellenlänge-Analyse (n=80)... 56

Abbildung 5-7. Vergleich der Methoden zur Ermittlung der Plasmavolumina mittels Rückextrapolation auf den Nullzeitpunkt oder auf den Zeitpunkt der ersten Leberpassage (n=82) ... 57

Abbildung 6-1. Korrelation von „gesamtem“ und „zirkulierendem“ Blutvolumen ... 65

Abbildung 6-2. Vergleich der zeitlichen Verläufe vom „gesamten“ und „zirkulierenden“ Blutvolumen (x± sem) ... ... ... 66

Abbildung 6-3. Relative prozentuale Änderungen vom „gesamten“ und „zirkulierenden“ Blutvolumen gegenüber dem Ausgangspunkt (n.N.), x± sem... 67

Abbildung 6-4. Relative prozentuale Änderungen von „zentralem“ und „peripherem“ Blutvolumen gegenüber dem Ausgangspunkt (n.N.) sowie Anteil des „zentralen“ am „zirkulierenden“ Blutvolumen (x± sem) ... ... .. 70

Abbildung 6-5. Relative prozentuale Änderungen von Volumen (V_d) und Fluß (CI) der Einzelkompartimente gegenüber dem Ausgangspunkt (n.N.), x± sem... 73

Abbildung 6-6. Kumulative Flüssigkeitsbilanzen der Patientengruppen (x± sem)... 75

Abbildung 6-7. Absolute Änderungen des „extravaskulären Gesamtwassers“ (EVGW) gegenüber dem Ausgangspunkt (n.N.), x± sem... ... 76

Abbildung 6-8. Absolute Änderungen des „extravaskulären Lungenwassers“ (EVLW) gegenüber dem Ausgangspunkt (n.N.), x± sem... ... 77

Tabellenverzeichnis VI

Tabellenverzeichnis

Tabelle 4-1. Biometrische Daten der Patienten (x± sd) ... ... 35

Tabelle 4-2. Laborchemische Parameter (x± sd)... ... 36

Tabelle 4-3. Hämodynamische Kreislaufparameter der Patienten (x± sd) ... 38

Tabelle 4-4. Kumulative Dosen applizierter Medikamente (x± sd) ... 39

Tabelle 4-5. Ausdehnung und Durchblutung der von den Kreislauf-Transportfunktionen ermittelten Blutkompartimente und ihre Relation zum „peripheren“ Blutvolumen (x± sem) ... 44

Tabelle 4-6. Kumulative Flüssigkeitsbilanzen der Patientengruppen (x± sd) ... 45

Tabelle 8-1. Parameter der ermittelten Kreislauf-Transportfunktionen (x± sd) ... 82

Tabelle 8-2. Einfluß der Narkoseeinleitung mit Sufentanil auf die hämodynamischen Parameter und die Flüssigkeitsverteilung... ... ... 84

1 Einleitung

Im Rahmen der intensivmedizinischen Betreuung chirurgischer Patienten kommt der peri- operativen Flüssigkeitstherapie eine entscheidende Bedeutung zu. Ziel der therapeutischen Maßnahmen ist, trotz teilweise großer Flüssigkeitsverluste und -verschiebungen einen adäquaten Füllungszustand des Kreislaufsystems zu gewährleisten. Insbesondere nach großen Eingriffen, wie zum Beispiel nach Operationen unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine, ist bei oft älteren und multimorbiden Patienten oder bei komplizierten Verläufen die körpereigene Kompensations- breite deutlich eingeschränkt.

Während einer Operation sind die physiologischen Regulationsmechanismen zur Aufrechterhaltung der intravasalen Volumenhomöostase durch pharmakologische Einflüsse im Rahmen der Narkose beeinträchtigt (Moos und Craigo 1994; Schwinn et al. 1994). Zusätzlich wird durch den Blutkontakt mit Fremdoberflächen eine mediator-vermittelte „allgemeine unspezifische Entzündungsreaktion“ induziert (Chenoweth et al. 1981; Kirklin et al. 1983; Boldt et al. 1986; Westaby 1987; Haeffner-Cavaillon et al. 1989; Jansen et al. 1991a; Jansen et al. 1991b; Schorn et al. 1992; Butler et al. 1993; Elliott und Finn 1993; Schorn 1995), die durch die Wirkung der aktivierten Mediatoren mit einer Störung der Integrität des Kapillarendothels und unkontrollierter Extravasation von Flüssigkeit aus dem intravaskulären in den extravaskulären Raum einhergeht (Blomqvist et al. 1990;

Frostell et al. 1990; Wiener-Kronish und Broaddus 1993). Das auf dieser Weise entstandene

„Ganzkörperödem“ kann sowohl indirekt durch Beeinträchtigung der nutritiven Versorgung als auch direkt durch spezifische Funktionsbeeinträchtigung schädigend wirken. Auch nach Reetablierung normaler intravasaler Volumenverhältnisse können aufgrund einer bereits erfolgten Veränderung der interstitiellen Matrix pathologische Zustände persistieren (Comper 1984). Dies kann durch eine negative Beeinflussung des Verhältnisses zwischen Sauerstoffzufuhr und -verbrauch zu einer Störung der Gewebsoxygenierung und zu einer konsekutiven Organfunktions- störung (Chenoweth et al. 1981; Kirklin et al. 1983; Westaby 1987; Butler et al. 1993) führen.

Somit können Maßnahmen, die der Entstehung und Ausprägung des interstitiellen Ödems entgegenwirken, eine Bedeutung zukommen. In diesem Sinne ergeben sich auf folgenden unterschiedlichen Ebenen Ansätze für eine präoperative Applikation von Glucocorticoiden ^(Boldt

et al. 1986; Westaby 1987; Butler et al. 1993; Miranda et al. 1982):

1. Verbesserung der Makro- bzw. Mikrozirkulation durch prä- und postkapilläre Vasodilatation mit Verhinderung kapillärer Stase und Thrombozytenaggregation (Piepenbrock et al. 1977;

Sellevold und Jynge 1985).

2. Begrenzung der Komplement-induzierten Granulozytenaggregation (Westaby 1987; Butler et al.

1993).

3. Direkte Abdichtung der Kapillarendothelien und damit Bekämpfung einer deletären Überflutung des Interstitiums mit Flüssigkeit (Sibbald et al. 1981; Wilson 1972).

4. Verhinderung der Freisetzung aktiver biogener Amine durch Stabilisierung der Leukozyten-, Thrombozyten- und lysosomalen Membranen (Wilson 1972).

Einleitung 2

5. Supprimierung der Interleukinproduktion und insbesondere der TNF-α- und LTB4-Freisetzung sowie der t-PA-Aktivität während der Reperfusionsphase des Herzens und der Lunge (Jansen et al. 1991a).

Ziel der vorliegenden Studie war zu ermitteln, inwieweit durch eine präoperative Applikation von Glucocorticoiden die mediator-vermittelte unspezifische Entzündungsreaktion supprimiert und dadurch die generalisierte Ödembildung günstig beeinflußt werden kann. Zur Bearbeitung dieses Fragenkomplexes wurden in der vorliegenden Studie koronarchirurgische Patienten doppelblind in zwei Gruppen randomisiert. Patienten der ersten Gruppe (Placebo-Gruppe) erhielten keine Glucocorticoide, die der zweiten Gruppe (Dexamethason-Gruppe) 1 mg⋅kg^-1 Körpergewicht Dexamethason intravenös nach Einleitung der Narkose. Beide Gruppen wurden mit Hilfe der Indikatordilutionsmethoden hinsichtlich ihres Volumenstatus nach der Narkoseeinleitung sowie in der frühen postoperativen Phase untersucht.

2 Theoretische Grundlagen der Indikatordilution

Der Blutkreislauf stellt das wichtigste intrakorporale Transportsystem der Menschen dar. Die Blutströmung ermöglicht den Tansportvorgang, der in vitro und in vivo mittels verschiedener Indikatoren untersucht werden kann. Beim Indikatordilutionsverfahren werden dem strömenden Blut an einer bestimmten Stelle in möglichst kurzer Zeit definierte Indikatormengen in Form von Kälte, Wärme, Farbstoffen oder radioaktiven und leitfähigkeitsändernden Substanzen zugeführt und in „stromabwärts“ gelegenen Abschnitten die zeitlichen Konzentrationsverläufe der Indikatoren bestimmt. An der Meßstelle ergeben sich unterschiedliche Ankunftszeiten der einzelnen Indikator-Partikel abhängig von den Eigenschaften der Indikatoren, dem Gefäßsystem und dem Blutfluß. Demzufolge resultiert eine zunehmende Verdünnung und zeitliche Dispersion der Indikatoren, die am Meßort zur Registrierung der typischen Indikatordilutionskurven (vgl.

Abbildung 3-3 und Abbildung 3-4) mit asymmetrischen Formen führt (Lassen und Perl 1979; Zierler 1962a; Zierler 1962b).

2.1 Indikatoren und Auswertungsprinzipien in der Dilutionstechnik

Bei gleichzeitiger Anwendung von Indikatoren mit unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften können aus den registrierten Indikatorverdünnungskurven verschiedene Verteilungsräume erfaßt werden. Zur Ermittlung dieser Körpervolumina und Kreislauf- kompartimente, die in erster Linie durch die Diffusion der Indikatoren bestimmt werden, wurden in der vorliegenden Studie ein intravasal verbleibender (der Farbstoff Indocyaningrün, ICG) und ein diffusiver Indikator (die Kälte) gewählt.

N+(CH2)4SO2O-

CH CHCH CHCH CHCH

CH3 CH3 NaO3S(CH2)4N CH3

CH3

λ ^!

" # $ % &

Abbildung 2-1. Strukturformel und Extinktionsspektrum des Farbstoffs Indocyaningrün (ICG) λ = Wellenlänge in nm; Extinktionsmaximum bei 805 nm

Theoretische Grundlagen der Indikatordilution 4

Die klinische Anwendung von Indocyaningrün (ICG) als Indikator bei Dilutionstechniken wurde erstmals von Fox und Mitarbeitern (Fox et al. 1957) vor allem zur Herzzeitvolumenmessung und zur Abschätzung der Leberdurchblutung beschrieben. 1968 setzten Bradley und Barr ICG zur Blutvolumenbestimmung ein (Bradley und Barr 1968). Es handelt sich dabei um einen anionischen Tricarbocyanin-Farbstoff (s. Abbildung 2-1), der infolge seiner Wasserlöslichkeit und guten Verträglichkeit für sterile intravasale Injektionen geeignet ist. ICG ist nicht toxisch und kann nur in äußerst seltenen Fällen anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen (Benya et al. 1989; Speich et al.

1988). Der in vivo inerte Farbstoff wird nach der Injektion nahezu vollständig an die Plasmaproteine gebunden und wird daher zu den streng intravasalen Indikatoren gerechnet ^(Fox

und Wood 1960). Die Elimination von ICG erfolgt mit einer Halbwertzeit von 5 bis 10 Minuten ausschließlich über die Leber (Paumgartner 1975).

Das Absorptionsmaximum des in Wasser gelösten ICGs liegt bei der Wellenlänge 780 nm, verschiebt sich jedoch nach intravasaler Injektion und Bindung an die Plasmaeiweißfraktion (hauptsächlich an α1-Lipoproteine) bis auf 810 nm (Baker 1966). Bei dem verwendeten ICG¹ lag das Absorptionsmaximum bei der Wellenlänge 805 nm (s. Abbildung 2-1), bei der auch ein isosbestischer Punkt² für das Hämoglobin vorliegt (Landsman et al. 1976).

Der nichtmolekulare Indikator Kälte ist hochdiffusiv und verläßt nach der Applikation den Intravasalraum. Er verteilt sich im umliegenden Gewebe und eignet sich somit zur Erfassung der intra- samt extravaskulären Flüssigkeitsräume.

Die Analyse der Indikatordilutionskinetiken zur Bestimmung von Blutflüssen und Messung von Flüssigkeitsräumen unterliegt je nach Fragestellung unterschiedlichen Prinzipien (Lassen und Perl 1979; Grodins 1962; Zierler 1962a; Zierler 1962b), die in den folgenden Kapiteln 2.1.1 und 2.1.2 erläutert werden.

2.1.1 Das Prinzip der Massenerhaltung

2.1.1.1 Flußmessungen nach dem Prinzip der Massenerhaltung

Nach dem Massenerhaltungsprinzip muß eine bestimmte Indikatormenge (m₀), die in den Blutstrom appliziert wird (m_rein), mengenmäßig stromabwärts wieder erscheinen (m_raus).

m₀ =m_rein =m_raus

Nach einer Bolusapplikation des Indikators in die Blutbahn resultiert am Meßort eine Indikator- dilutionskurve mit der typischen linksschiefen Form (s. z.B. Abbildung 3-3). Betrachtet man die am Meßort pro Zeiteinheit vorbeifließende Indikatormenge, kann die sogenannte Indikator- flußdichte (m^' _raus( )t ) definiert werden. Sie ergibt sich aus dem Produkt vom Fluß (Q t^' ( )) und

1 ICG-Pulsion^®, Pulsion Medical Systems, München, BRD oder Cardiogreen^®, Paesel+Lorei GmbH & Co, Frankfurt, BRD

2 Bei dieser Wellenlänge ist die Lichtabsorption des Hämoglobins unabhängig von der Sauerstoffbindung.

Konzentration des Indikators (c t( )) zum jeweiligen Zeitpunkt:

(

( )

(

( ) ( ) m_raus t =Q t ⋅c t

Demnach kann die Gesamtindikatormenge m_raus, die nach der Bolusapplikation den Meßort passiert, aus dem Zeitintegral der Indikatorflußdichte bestimmt werden:

m_raus m_raus t dt Q t c t dt

t t

= = ⋅

=

∞

=

∫

∫

0 0

Unter der Annahme, daß der Fluß über die Zeit als konstant angesehen werden kann, kann der Fluß vor das Integral geschrieben und aus dem Verhältnis der zugeführten Indikatormenge zur Fläche unter der Indikatorverdünnungskurve (wird als AUC³ bezeichnet und entspricht dem Integral c t dt

t

( )

=

∞

∫

0

, s. Abbildung 3-3) berechnet werden:

Gleichung 2-1. Stewart-Henriques-Hamilton-Verfahren:

m m Q c t dt Q m

c t dt

0 raus

t

0

t

= = ⋅ ⇒ =

=

∞

=

∫

∫

(

( )

(

0 ( )

0

2.1.1.2 Messung des Verteilungsvolumens nach dem Prinzip der Massenerhaltung Nach seiner Definition ist das Verteilungsvolumen („volume of distribution“,Vd) eines Indikators ein Proportionalitätsfaktor zwischen der im Organismus applizierten Menge m₀ des Indikators und seiner Plasmakonzentration c₀. Es gilt die Beziehung

Gleichung 2-2

m V c V m

d d c

0 0

0 0

= ⋅ ⇒ =

m₀ = applizierte Indikatormenge

V_d = Proportionalitätsfaktor, entspricht dem Veteilungsvolumen („volume of distribution“)

c₀ = virtuelle Indikatorkonzentration zum Zeitpunkt t=0

Dieser Proportionalitätsfaktor zwischen der Menge (in mg) und der Konzentration (in mg⋅l^-1) hat die Dimension eines Volumens, nämlich Liter. Basierend auf diesem einfachen Zusammenhang der Gleichung 2-2 kann ein unbekanntes Verteilungsvolumen mit Hilfe einer bekannten Indikatormenge durch Konzentrationsmessungen bestimmt werden.

3 AUC ist die Abkürzung von „area under curve“ und entspricht der Fläche unter der Indikator- verdünnungskurve.

Theoretische Grundlagen der Indikatordilution 6

2.1.2 Das Prinzip der Indikatordispersion

Zu unterscheiden vom Prinzip der Massenerhaltung und dem Stewart-Henriques-Hamilton- Verfahren ist die Messung der Verteilungvolumina auf der Basis der Transitzeiten (mtt’s) eines Indikators. Aufgrund makrodispersiver Mechanismen durchlaufen die einzelnen Partikel des an einer Stelle des Gefäßsystems eingebrachten Indikators einen bestimmten Gefäßabschnitt in unterschiedlichen Zeiten (Meier und Zierler 1954). Wenn man die am Meßort resultierende Konzentrationszeitkurve (oder Indikatorverdünnungskurve) auch als Transitzeitenverteilung der einzelnen Indikator-Partikel betrachtet, entspricht die Indikatorkonzentration zu einem bestimmten Zeitpunkt der Anzahl der Partikel zu diesem Zeitpunkt (Lassen und Perl 1979). Die mittlere Transitzeit des Indikators durch den betrachteten Gefäßabschnitt (mtt) berechnet sich demzufolge nach der Formel:

mtt c t c t c t

c c c

c t

c

n n

n

i i i

n

i i

= ⋅ + ⋅ + + ⋅ n

+ + + =

⋅

=

=

∑

∑

1 1 2 2

1 2

1

1

...

...

c_i = Indikatorkonzentration zum Zeitpunkt t_i

Unter Berücksichtigung der gesamten Dilutionskurve ergibt sich aus dem Zeitintegral:

Gleichung 2-3

mtt

c t t dt

c t dt

t

t

=

⋅

=

∞

=

∞

∫

∫

( )

( )

0

0

c(t) = Indikatorkonzentration zum Zeitpunkt t

Wenn der Fluß (Q⁾ ) und die mittlere Transitzeit des Indikators (mtt) als Meßgrößen vorliegen, kann die folgende grundlegende Beziehung zur Bestimmung von Verteilungsvolumina genutzt werden (Lassen und Perl 1979):

Gleichung 2-4

) )

Q V

mtt^d V_d Q mtt

= ⇒ = ⋅

)Q = Fluß des Tranportmediums

V_d = Verteilungsvolumen des Indikators

mtt = mittlere Transitzeit des Indikators

2.1.3 Die stochastische Systemanalyse

Die theoretischen Grundlagen der „stochastischen Systemanalyse“, die im Bereich der Elektrotechnik breite Anwendung findet, wurden erstmals von Stephenson (1948) zur Beschreibung von Indikatorverdünnungskurven und später von Meier und Zierler (1954) zur Untersuchung des organspezifischen Dispersionvorganges ausgeführt. Ähnlich wie Strom- Spannungskurven bei der Passage eines elektronischen Filters, ergibt sich der Konzentrations- Zeitverlauf, mit dem ein Indikator nach Durchgang eines Kreislaufabschnittes oder -organs am Registrierort erscheint, aus dem Konzentrations-Zeitverlauf am Eingang sowie aus der spezifischen Dispersion, der der Indikator beim Durchwandern der Gefäße unterworfen wurde.

2.1.3.1 Grundlagen

Charakteristische Eigenschaften eines unbekannten Systems („black box“) können mittels der stochastischen Systemanalyse aus der Kenntnis der Eingangs- und Ausgangsfunktion abgeleitet werden. Notwendige Voraussetzung für die Anwendbarkeit dieses Ansatzes ist, daß sich das untersuchte System stationär und linear verhält.

Ein stationäres System liegt vor, wenn während des Untersuchungszeitraumes eine Wiederholung der gleichen Eingangsfunktion, zumindest beim Vorliegen eines Fließgleich- gewichtes im Sinne eines „steady state“, zur gleichen Systemantwort führt. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchungen darf annäherungsweise trotz der rhythmischen Herzaktivität von stationären Verhältnissen ausgegangen werden, denn die zeitliche Dispersion des Indikators überdauert mehrere Herzschläge und somit wird die resultierende Indikatorverdünnungskurve bezüglich des Herzzyklus unabhängig vom Applikationszeitpunkt des Indikators (Bassingthwaighte et al. 1966a; Bassingthwaighte et al. 1966b; Knopp et al. 1976; Meier und Zierler 1954; Zierler 1962b). Wenn die Überlagerung und Superposition von Eingangsfunktionen zu einer Überlagerung und Superposition der zugehörigen Ausgangsfunktionen führt, liegt ein lineares Systemverhalten vor.

Die Bedingung der Linearität wird auch von solchen Indikatoren erfüllt, die innerhalb eines untersuchten Kreislaufsystems zum Teil eliminiert werden, da der lineare Zusammenhang zwischen Eingangs- und Ausgangssignal erhalten bleibt, sofern der Indikatorverlust proportional zur Indikatorkonzentration ist. Daraus folgt, daß für die Anwendung der stochastischen Systemanalyse nicht die gesamte Indikatormenge erfaßt werden muß. Die Registrierung des Konzentrations-Zeitverlaufs in einer repräsentativen zuführenden Arterie und in einer repräsentativen abführenden Vene ist dementsprechend ausreichend (Lassen und Perl 1979). 2.1.3.2 Das Faltungsintegral

Wenn sich ein System ausreichend stationär und linear verhält, läßt sich der Zusammenhang zwischen dem Signal am Eingang des untersuchten Systems und an seinem Ausgang durch ein sog. Faltungsintegral beschreiben:

Theoretische Grundlagen der Indikatordilution 8

Gleichung 2-5

c_out t c_in t u g u du

t

( )=

∫

0

cout(t) = Ausgangssignal cin(t) = Eingangssignal g(t) = Transportfunktion

u = Integrationsvariable der Zeit

Die Funktion g(t), die als Gewichtsfunktion bezeichnet wird, drückt die charakteristischen Eigenschaften des unbekannten untersuchten Systems aus. Bei Kenntnis dieser Funktion und einer beliebigen Eingangsfunktion cin(t) läßt sich die am Organausgang zu erwartende Systemantwort cout(t) durch Faltung (*) nach Gleichung 2-5 berechnen. Vereinfacht ist

c_out( )t =c_in( )t ∗g t( ).

Für den Sonderfall einer Dirac’schen Impulsfunktion i(t) am Organeingang resultiert am Organausgang eine Impulsantwort, die in idealer Weise die charakteristischen Eigenschaften des Organs beschreiben würde und mit der Gewichtsfunktion des Systems identisch wäre:

c_out( )t =i t( )∗g t( )=g t( )

i t für t i t für t

i t dt

Dirac ( )

( ) ( )

= ≠

≠ =

=











−∞ 

∫

0 0

0 0

1

' sche Impulsfunktion

Bassingthwaighte führte 1967 den Begriff der „Transportfunktion“ ein, der inhaltlich mit dem vorgenannten Begriff „Gewichtsfunktion“ identisch ist. Bei der Indikatordilution entspricht die Transportfunktion eines Systems derjenigen Funktion, die bei Applikation des Indikators auf der arteriellen Seite in Form einer idealen Dirac-Anregung als venöse Antwort resultieren würde.

Demzufolge kann die Transportfunktion auch als Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion der Indikatorpassagezeiten interpretiert werden und wird auch als Transitzeitenverteilung bezeichnet

(Bassingthwaighte und Ackerman 1967). Die mittlere Transitzeit entspricht dann dem Erwartungs- wert dieser Transitzeitenverteilung und ergibt sich aus der Formel:

Gleichung 2-6

( )

∫

2.1.3.3 Die Entfaltung von Indikatorverdünnungskurven

Eine impulsartige Applikation des Indikators und damit eine direkte Bestimmung der organ- spezifischen Transportfunktion ist jedoch in vivo nicht realisierbar. Bei Kenntnis des Eingangs- und Ausgangs-Konzentrations-Zeitverlaufes ist es jedoch möglich, durch eine Umkehrung des

Faltungsintegrals der Gleichung 2-5 (sog. „Entfaltung“) die für den Dispersionsvorgang charakteristische Transportfunktion zu berechnen.

Zur Entfaltung wird ein nicht-lineares Anpassungsverfahren eingesetzt, welches auf dem Prinzip der kleinsten Abstandsquadrate (Deuflhard und Apostolescu 1980) basiert. Unter der Voraussetzung, daß die gesuchte Transportfunktion durch eine mathematische Modellfunktion beschreibar ist, werden initiale Schätzwerte der Parameter dieser für das untersuchte System geeigneten Modellfunktion solange iterativ verändert, bis eine optimale Übereinstimmung zwischen der gemessenen Organausgangsfunktion und der durch Faltung (Gleichung 2-5) mathematisch simulierten Ausgangsfunktion erreicht wurde.

2.2 Ermittlung des Herzzeitvolumens

Auf der Basis des Massenerhaltungsprinzips wurde das Herzzeitvolumen (HZV) nach dem klassischen Stewart-Henriques-Hamilton-Verfahren (vgl. Gleichung 2-1) bestimmt, jedoch erfolgte seine Berechnung nur aus den pulmonal und aortal registrierten Thermodilutionskurven.

Das HZV könnte theoretisch auf ähnlicher Weise aus den Farbstoffdilutionskurven bestimmt werden, eine exakte Kalibration der Farbstoffkurven zeigte sich aber in der Praxis problematisch, trotz der hohen Linearität der fiberoptischen Farbstoffmessungen (Wietasch 1995). Die applizierte Indikator-Kältemenge (m0) berechnet sich in Abhängigkeit von der Differenz der Blut- und Injektattemperatur (TBlut - TInj) und vom tatsächlichen Injektatvolumen (VInj-VT) nach der folgenden Formel:

m₀ =(T_Blut −T_Inj) (⋅ V_Inj −V_T)

Für das HZV ergibt sich dann anhand der Gleichung 2-1 folgende Formel:

Gleichung 2-7

HZV m

T t dt

k T T V V

T t dt

0 k

spez

Blut Inj Inj T

= spez

−

⋅ = − ⋅ −

−

∞ ∞ ⋅

∫

∫

( ) ( )

( )

0 0

T_Blut, T_Inj = Blut- und Injektattemperatur

VInj, VT = Injektat- und Kathetertotraumvolumen -∆T(t) = Temperatur-Zeitverlauf

kspez = Konstante

Die Unterschiede von Dichte und spezifischer Wärmekapazität zwischen Injektat und Blut müssen berücksichtigt werden und werden durch die Kalibrationskonstante (kspez) in die Berechnung des HZVs einbezogen. Für 0,9 %ige NaCl-Lösung beträgt sie 1,102 und ist über einen weiten Bereich Hämatokrit-unabhängig.

Die Abgrenzung der Primärkurve und die Berechnung der Fläche unter der Thermodilutionskurve (oder AUC, entspricht dem Integral in der Gleichung 2-7) stellt bei der HZV-Bestimmung mittels Indikatordilution ein grundsätzliches Problem dar (s. Abbildung 2-2). Ursächlich sind nach Bolusapplikation intravasaler Indikatoren am Registrierort zusätzlich erscheinende rezirkulations-

Theoretische Grundlagen der Indikatordilution 10

bedingte Indikatoranteile. Zur korrekten Ermittlung der AUC ist jedoch unter Berücksichtigung des Prinzips der Indikatormassenerhaltung zu fordern, daß keine rezirkulierenden Indikatoranteile miterfaßt werden, da dies eine Überschätzung des Temperaturzeitintegrals und somit eine Unterschätzung des resultierenden Stromzeitvolumens zur Folge hätte. Hamilton et al. stellten bereits 1928 fest, daß dies durch eine monoexponentielle Extrapolation des abfallenden Schenkels der Thermodilutionskurve gewährleistet wird, wobei man davon ausgeht, daß die Kurve in Abwesenheit einer Rezirkulation einen exponentiellen Abfall aufweisen würde. Die klassische monoexponentielle Extrapolation wird an den abfallenden Kurvenschenkel meist zwischen 70 % und 33 % des jeweiligen Kältemaximums angelegt (Wessel et al. 1971; Pearce und Beazell 1966). Bei den vorliegenden Untersuchungen erfolgte die Extrapolation der Thermodilutionskurve jedoch nicht zwischen zwei festgelegten Grenzen (vgl. Abbildung 2-2), sondern es wurde eine Extrapolation durch individuelle nichtlineare Anpassung der abfallenden Schenkel der Thermodilutionskurven an Modellfunktionen vorgenommen, die imstande sind, die charakteristische Form von Verdünnungskurven nachzubilden (Weyland et al. 1995; Mehlhorn et al.

1990). Im Vergleich zur üblichen Extrapolation weist die Anpassung an Modellfunktionen den Vorteil auf, daß die gesamte Kurve und damit mehr Informationen der individuellen Verdünnungskurve ausgenutzt werden.

* + , - . / 0 1 2 3 4 5 6

6 78

8 79

8 7:

;

∆

AUC

Extrapolation

A BC D

Abbildung 2-2. Registrierte Thermodilutionskurve und Extrapolation an den abfallenden Schenkel der Primärkurve

AUC = Fläche unter der Primärkurve („area under curve“)

Eine weitere Fehlerquelle zur Bestimmung des Herzzeitvolumens stellen spontane Temperatur- schwankungen des Patienten dar, wie sie zum Beispiel bei Situationen mit hämodynamischer Kreislaufinstabilität oder iatrogen durch während der Aufzeichnung rasch einlaufende Infusionen verursacht werden. Diese Temperaturschwankungen machen sich als Neigung der Basislinie („drift“) der aufgezeichneten Thermodilutionskurven bemerkbar (s. Abbildung 2-3). Bei den

vorliegenden Messungen wurden Thermodilutionskurven mit erkennbarer Abweichung entsprechend korrigiert (vgl. Abbildung 2-2 und Abbildung 2-3), unter der Voraussetzung, daß eine Temperaturabweichung über den Meßzeitraum von vier Minuten linear verläuft (Wietasch 1995). Andernfalls wird bei der Abgrenzung der Primärkurve die Fläche unter der Kurve durch die aufgetretene Neigung der Temperatur-Basislinie zu klein eingeschätzt, wodurch eine Überschätzung des HZVs resultiert. Hierzu ist jedoch anzumerken, daß eine Messung unter stabilen Bedingungen „steady state“ günstiger ist als eine nachträgliche mathematische Korrektur der Dilutionskurven.

E ∆^{F G H I J}

K L M N O P Q R S T U V W

W XY

Y XZ

Y X[

AUC'

Extrapolation Driftkorrektur

\ ]^ _

Abbildung 2-3. Registrierte Thermodilutionskurve, bei der durch spontane Temperaturschwankungen des Patienten eine Temperaturdrift auftrat

AUC´ = Fläche unter der Dilutionskurve mit drift („area under curve“)

Für die weiteren Berechnungen wurde zu jeder Messung der Mittelwert aus pulmonal und aortal registriertem HZV benutzt (Wessel et al. 1971).

2.3 „Zentrales thermoakzessibles“ Volumen

Aufgrund seiner ausgeprägten Neigung zur Diffusion äquilibriert sich der Indikator Kälte nach zentralvenöser Applikation im rechten Vorhof während der Lungenpassage rasch und vollständig mit dem Lungengewebe. Somit wird der zugehörige intra- und extravaskuläre Raum zusammen zwischen Injektions- und Registrierort erfaßt und als Verteilungsvolumen des Indikators Kälte oder „zentrales thermoakzessibles“ Volumen (ZTV) bezeichnet.

Nach der konventionellen Methode errechnet sich das ZTV aus dem Produkt von HZV (Gleichung 2-7) und der mittleren Transitzeit des Indikators Kälte (mttk), die sich aus der monoexponentiell extrapolierten aortalen Thermodilutionskurve gemäß Gleichung 2-3 berechnen läßt (Kreuzfelder

Theoretische Grundlagen der Indikatordilution 12

et al. 1988; Lewis et al. 1979; Lewis et al. 1982; Pearce und Beazell 1966). Aufgrund aber einer durch diese Methode inkompletten Elimination der rezirkulierenden Kälteanteile wird das ZTV und demzufolge das EVLW (Gleichung 2-13) erheblich überschätzt (Mehlhorn et al. 1990; Böck et al.

1988).

Damit das berechnete ZTV unabhängig von Indikatorrezirkulation und Injektionsdauer ist, wurde im Rahmen der vorliegenden Studie eine modifizierte Meßtechnik zur Berechnung der Transitzeiten angewendet (Mehlhorn et al. 1990; Böck et al. 1988). Hierbei werden die Konzentrations-Zeitverläufe der Kälte nicht nur in der Aorta, sondern simultan zusätzlich in der Arteria pulmonalis aufgezeichnet. Unter Annahme, daß die Bedingungen der Stationarität und Linearität als ausreichend erfüllt sind (vgl. Abschnitt 2.1.3.1), läßt sich der Zusammenhang zwischen Konzentrations-Zeitverlauf am Eingang (Arteria pulmonalis, ck-ap(t)) des untersuchten Kreislaufabschnittes, hier der pulmonalen Strombahn, und an seinem Ausgang (Aorta, ck-ao(t)) durch ein Faltungsintegral beschreiben (Bassingthwaighte et al. 1966b; Bassingthwaighte und Ackerman 1967; Knopp et al. 1976; Lassen und Perl 1979; Zierler 1962b):

Gleichung 2-8

( ) ( ) ( )

c_{k ao} t h t_k u c u du

t

− =

∫

0

ck-ao(t) = Konzentrations-Zeitverlauf der Kälte in der Aorta

ck-ap(t) = Konzentrations-Zeitverlauf der Kälte in der Arteria pulmonalis hk(t) = Kältetransportfunktion der Lunge

u = Integrationsvariable

Nach einer impulsartigen Indikatorapplikation am Lungeneingang, würde am Organausgang durch Faltung nach Gleichung 2-8 eine Impulsantwort resultieren, die in idealer Weise die Indikatorpassage durch die Lunge beschreiben würde und mit der spezifischen pulmonalen Kältetransportfunktion hk(t) identisch wäre. Eine solche impulsartige Applikation des Indikators und damit eine direkte Bestimmung der Kältetransportfunktion ist jedoch in vivo nicht realisierbar. Damit hk(t) berechnet werden kann, muß zusätzlich der Konzentrations-Zeitverlauf der Kälte am Organeingang (ck-ap(t)) gemessen werden und das inverse Problem der Gleichung 2-8 durch Entfaltung der registrierten Dilutionskurven gelöst werden (vgl. Abschnitt 2.1.3.3).

Zur Entfaltung wurde ein nicht-lineares Anpassungsverfahren eingesetzt, welches auf dem Prinzip der kleinsten Abstandsquadrate (Deuflhard und Apostolescu 1980) basiert und die Parameter einer für die pulmonalen Transportfunktionen geeigneten Modellfunktion ermittelt. Initiale Schätzwerte dieser Parameter wurden solange iterativ verändert, bis eine optimale Übereinstimmung zwischen der gemessenen Organausgangsfunktion und der durch Faltung (Gleichung 2-8) mathematisch simulierten aortalen Indikatorkinetik erreicht wurde.

Bei den vorliegenden Messungen konnte die von Bassingthwaighte dargestellte „lagged normal density“-Modellfunktion f(t), die ihrerseits durch Faltung (*) einer Gauß-Normalverteilung h1(t)

mit einer Exponentialfunktion h2(t) resultiert, am besten die pulmonale Transportfunktion simulieren (Bassingthwaighte et al. 1966a). Dementsprechend ergibt sich f(t) aus:

Gleichung 2-9

( ) ( ) ( )

f t, ,µ σ τ, =h t₁ , ,µ σ ∗h t₂ ,τ

( ) ^{( )}

h t t

1

2 2

1

2 2

, ,µ σ exp

σ π

µ

= σ

⋅ ⋅ − −











µ = Erwartungswert der Gauß-Normalverteilung σ = Standardabweichung der Gauß-Normalverteilung

( )

h t t

2

,τ = ⋅τ1 exp−τ

 



τ = Zeitkonstante der Exponentialfunktion

Die mittlere Transitzeit der „lagged normal density“-Funktion berechnet sich zu (Bassingthwaighte et al. 1966a):

mtt_{k zent}′₋ = +µ τ

ZTV ergibt sich dann gemäß Gleichung 2-4 aus dem Produkt der mittleren Transitzeit der Modellfunktion und dem HZV (Gleichung 2-7):

Gleichung 2-10

ZTV = HZV mtt⋅ _{k zent}′₋

mtt´_k-zent = mittlere Transitzeit der „lagged normal density"-Modellfunktion

2.4 „Zentrales“ Blutvolumen

Nach der Definition von Gauer (1972) entspricht das „zentrale“ Blutvolumen (Vd-zent) dem Blutvolumen im kleinen Kreislauf, das sich zwischen der Pulmonal- und Aortenklappe befindet.

Eine Registrierung der Farbstoffdilutionskurve in der Arteria pulmonalis wurde im Rahmen der vorliegenden Studie nicht durchgeführt. Anders als bei der Bestimmung vom ZTV (vgl. Abschnitt 2.3) konnte von Böck et al. (1988) und Mehlhorn et al. (1990) in früheren Untersuchungen gezeigt werden, daß eine sehr gute Übereinstimmung zwischen den mittels monoexponentieller Extrapolation versus Entfaltung der Farbstoffdilutionskurven berechneten Werten für das Vd-zent

bestand. Durch die konventionelle Extrapolation können die Rezirkulationseffekte offenbar nahezu vollständig eliminiert werden, da eine Rezirkulation von ICG erst sehr spät erfolgt.

Zur Berechnung von Vd-zent erfolgte eine logarithmische Darstellung der abfallenden Schenkel zwischen 70 % und 33 % des Konzentrationsmaximums der Dilutionskurven von Kälte in der Arteria pulmonalis und von ICG in der Aorta. Durch Extrapolation der dabei entstehenden Geraden ergaben sich die Primärkurven, d.h. die Kurven, die ohne Rezirkulationseffekte

Theoretische Grundlagen der Indikatordilution 14

entstehen würden. Aus der extrapolierten pulmonalen Thermodilutionskurve und aortalen Farbstoffverdünnungskurve konnten dann gemäß Gleichung 2-3 die mittleren Transitzeiten für Kälte (mttk-ap) und ICG (mttf-ao) berechnet werden.

Die mittlere Transitzeit des Farbstoffindikators zwischen Arteria pulmonalis und Aorta (mttf-zent) berechnet sich anschließend nach der Formel:

Gleichung 2-11

( ) ( )

( ) ( )

mtt t mtt t mtt

t mtt t mtt

f zent f ao f ap

f ao k ap

f ao f ap

f ao k ap

− − −

− −

= + − +

≅ + − +

− −

− −

0 0

0 0

mttf-zent = mittlere Transitzeit von ICG zwischen Art. pulmonalis und Aorta

t0 f-ao, t0 f-ap, t0 k-ap = Erscheinungszeitpunkte der Indikatordilutionskurven

mttf-ao, mttf-ap, mttk-ap = mittlere Transitzeiten aus den verschiedenen Indikatordilutionskurven

Böck et al. (1988) und Mehlhorn et al. (1990) stellten fest, daß das zeitliche Versetzen der pulmonalen Thermodilutionskurven gegenüber den korrespondierenden Farbstoffverdünnungskurven als Ausdruck eines größeren präpulmonalen Verteilungsvolumens des Indikators Kälte als das von ICG bestand. Dies erklärt sich dadurch, daß ein Wärmeaustausch des diffusiven Indikators mit Wandstrukturen des rechten Herzens stattfindet. Nach Subtraktion der Transitzeiten der beiden Indikatoren zwischen Injektionsort und Arteria pulmonalis ließ sich dieses „thermoakzessible“

Verteilungsvolumen (TVk-prä) des rechten Herzens berechnen und betrug ca. 1,36 ml⋅kg^-1 Körpergewicht.

Das „zentrale“ Blutvolumen läßt sich unter Berücksichtigung des TVk-prä anhand der Gleichung 2-4 berechnen:

Gleichung 2-12

V_{d zent−} =HZV mtt⋅ _f−zent −TV_k−prä

mttf-zent = mittlere Transitzeit von ICG zwischen A. pulmonalis und Aorta aus Gleichung 2-11 TV_k-prä = Präpulmonales „thermoakzessibles“ Verteilungsvolumen der Kälte

2.5 „Extravaskuläres Lungenwasser“

Das „extravaskuläre Lungenwasser“ (EVLW) entspricht der Differenz aus dem Verteilungsraum des Indikators Kälte, der dem gesamten intra- und extravasalen Raum des kleinen Kreislaufs entspricht (ZTV, Gleichung 2-10), und dem Verteilungsraum des Indikators Indocyaningrün (Vd-zent, Gleichung 2-12) und ergibt sich zu:

Gleichung 2-13

( )

( )

EVLW ZTV V

HZV mtt HZV mtt TV

HZV mtt mtt TV

d zent

k zent f zent k prä

k zent f zent k prä

= −

= ⋅ ′ − ⋅ −

= ⋅ ′ − +

−

− − −

− − −

2.6 „In vivo“-Bestimmung des „zirkulierenden“ Blutvolumens

Unter Verwendung etwas aufwendigerer pharmakokinetischer Modelle (Cutler 1979; Hoeft et al.

1994) ist es möglich geworden, den gesamten Informationsgehalt einer Indikatorverdünnungs- kurve zu nutzen. Dementsprechend kann mit Hilfe der stochastischen Systemanalyse aus der Rezirkulationskinetik des ICGs eine sogenannte Kreislauf-Transportfunktion gf(t) berechnet werden, die sowohl die Verteilungs- als auch die Eliminationsphase des Farbstoffs beschreibt und dadurch zusätzliche Parameter zur Beschreibung des Flüssigkeitsstatus des Patienten ermittelt.

2.6.1 Die Kreislauf-Transportfunktion und der rekursive Faltungsalgorithmus Nach zentralvenöser Bolusapplikation des Indikators ICG in den rechten Vorhof läßt sich am Meßort in der absteigenden Aorta eine typische Farbstoffverdünnungskurve (cf-ao(t), s. Abbildung 2-4) registrieren. Dieser Konzentrations-Zeitverlauf des Indikators stellt die Summe der Konzentrations-Zeitsignale des durch Dispersionsmechanismen während der Lungenpassage transformierten initialen Farbstoff-Bolus („first pass“, cf-fp(t)) und des rezirkulierenden Anteils des Indikators (cf-rez(t)) dar, der nach Passage eines Körperkompartimentes und erneutem Lungendurchfluß wiederum am Meßort erscheint (Abbildung 2-4):

Gleichung 2-14

( ) ( ) ( )

c_f−ao t =c_f−fp t +c_f−rez t

Mit Hilfe der stochastischen Systemanalyse kann der Transportprozeß des Indikators ICG durch den Körperkreislauf durch ein Faltungsintegral beschrieben werden (vgl. Abschnitt 2.1.3.2). Als Eingangsfunktion dient hier die aortale Farbstoffverdünnungskurve cf-ao(t), die durch Faltung mit einer Transportfunktion gf(t), die die spezifischen Dispersionsmechanismen des Indikators während seiner Kreislaufpassage beschreibt, den Konzentrations-Zeitverlauf des rezirkulierenden Indikatoranteils (cf-rez(t)) als Ausgangsfunktion ermittelt. Unter Berücksichtigung des Indikatorverlustes im Sinne einer konzentrationsabhängigen Elimination des ICGs (vgl. Abschnitt 2.1.3.1) durch die Leber, rezirkuliert nur ein Anteil R des Farbstoffs und die Ausgangsfunktion ergibt sich zu:

Gleichung 2-15

( ) ( ) ( )

c_{f rez} t R g_f t u c u du

t

f ao

− = ⋅

∫

0

c_f-rez(t) = Konzentrations-Zeitverlauf des rezirkulierenden Farbstoffes cf-ao(t) = Konzentrations-Zeitverlauf von ICG in der Aorta

gf(t) = Kreislauf-Transportfunktion für ICG u = Integrationsvariable der Zeit

R = Rezirkulationsfraktion, wobei 0<R=(1-E)<1; E entspricht der Eliminationsfraktion

Theoretische Grundlagen der Indikatordilution 16

Durch Substitution von cf-rez in die Gleichung 2-14 resultiert die cf-ao als:

Gleichung 2-16

( ) ( ) ( ) ( )

c_{f ao} t c_{f fp} t R g_f t u c u du

t

f ao

− = − + ⋅

∫

0

Anhand des Zusammenhangs in Gleichung 2-16 kann somit cf-ao(t) durch einen sogenannten rekursiven Faltungsalgorithmus, der die Verteilung, Rezirkulation und Elimination des Indikators simuliert, beschrieben werden (Cutler 1979; van Rossum et al. 1989; Hoeft et al. 1994). Die Ausgangs- funktion dieser Faltung, die das Ergebnis des spezifischen Transportprozesses durch den Körperkreislauf darstellt, erscheint wieder als Eingangsfunktion (s. Abbildung 2-4).

` ab cd ef

fg hi

hj

ki

kj

c_ICG lm nopq r stu

c_f-fp(t) c_f-rez(t)

c_f-ao(t)

Abbildung 2-4. Mathematisches Rezirkulationsmodell und aortale Farbstoffverdünnungskurve

Nach zentralvenöser, bolusförmiger ICG-Applikation in den rechten Vorhof läßt sich am Meßort eine typische Farbstoffverdünnungskurve als Summe der Konzentrations-Zeitsignale des initialen Farbstoff-Bolus („first pass“) nach Lungenpassage (cf-fp(t)) und des rezirkulierenden Indikatoranteils (cf-rez(t)) registrieren. Unter Verwendung eines mathematischen Rezirkulationsmodells und Zugrundelegens einer zweikompartimentellen Kreislaufanalyse läßt sich der Transportprozeß des Indikators während seiner Kreislaufpassage durch ein Faltungsintegral, bestehend aus einer Transportfunktion und einem Eingangssignal in das System, beschreiben. Das Ausgangssignal, das den Konzentrations-Zeitverlauf des rezirkulierenden Indikatoranteils darstellt, resultiert entsprechend aus der Faltung des aortalen Eingangssignals cf-ao(t) mit der Transportfunktion gf(t).

In der Abbildung Darstellung der Meßdaten (°), der Primärkurve (···), der Indikator- rezirkulation (– –) und der angepaßten Modellfunktion (—).

gLunge (t): Transportfunktion der Lunge; gschnell (t): Transportfunktion des schnellen Kreislauf- kompartimentes; glangsam (t): Transportfunktion des langsamen Kreislaufkompartimentes.

Durch ein nichtlineares Verfahren auf der Basis der kleinsten Abstandsquadrate (Deuflhard und Apostolescu 1980) erfolgte die Abgrenzung der Primärkurve cf-fp(t) von dem rezirkulierenden Anteil cf-rez(t) des Indikators, indem es an die aortal registrierte ICG-Verdünnungskurve vom Beginn des Konzentrationsanstiegs bis zu 33 % des Maximums auf dem abfallenden