Das Zungenkarzinom: eine uni- und multivariate Analyse prognostischer Faktoren

AUS DER KLINIK FÜR MUND-, KIEFER- UND GESICHTSCHIRURGIE IM ZENTRUM FÜR ZAHN-, MUND- UND KIEFERHEILKUNDE

DER MEDIZINISCHEN HOCHSCHULE HANNOVER LEITER: UNIV.-PROF. DR. DR. N.-C. GELLRICH

Das Zungenkarzinom

Eine uni- und multivariate Analyse prognostischer Faktoren

Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover

vorgelegt von Jennifer Rublack aus Hannover

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Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 08.02.2011.

Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover.

Präsident: Prof. Dr. Dieter Bitter-Suermann ___________

Betreuer: PD Dr. Dr. Horst Kokemüller________________

Referent/Referentin: PD Dr. med. Martin Stieve__________

Koreferent/Koreferentin: Prof. Dr. med. Christoph Reuter___

Tag der mündlichen Prüfung: 07.02.2011_______________

Prüfungsausschussmitglieder: Prof. Dr. Dr. André Eckardt__

PD Dr. Michael Eisenburger_

Prof. Dr. Dirk Scheinichen__

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Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung ... 1

1.1 Epidemiologie ... 1

1.2 Ätiologie ... 1

1.3 TNM-Klassifikation ... 4

1.4 Histologischer Differenzierungsgrad ... 6

1.5 Therapie ... 6

1.5.1 Chirurgische Therapie ... 7

1.5.2 Strahlentherapie ...10

1.5.3 Chemotherapie ...11

1.6 Fragestellung ...12

2 Patienten, Material und Methoden ... 13

2.1 Patientengut ...13

2.2 Datenursprung ...13

2.3 Datenerfassung ...13

2.4 Ermittlung von Rezidiventstehung, weiteren Krebserkrankungen und Überlebenszeiten ...15

2.5 Vollständigkeit der Datenerhebung ...16

2.6 Erläuterung der angewandten statistischen Methoden ...16

3 Ergebnisse ... 18

3.1 Deskriptive Statistik ...18

3.1.1 Altersverteilung ...18

3.1.2 Geschlechtsverteilung ...19

3.1.3 Tumorlokalisation ...19

3.1.4 Mittellinienüberschreitung...21

3.1.5 Grading ...21

3.1.6 TNM-Klassifikation ...22

3.1.7 Kapseldurchbruch ...28

3.1.8 Neoadjuvante Therapie ...29

3.1.9 Operative Therapie und Operationsverfahren ...31

3.1.10 R-Status ...32

3.1.11 Therapie der regionären Lymphabflusswege...33

3.1.12 Postoperative Strahlentherapie ...34

3.1.13 Lokalrezidiv ...38

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3.1.14 Sekundäre Halsmetastasen ...40

3.1.15 Rezidiv insgesamt (Lokalrezidiv und/oder sekundäre Halsmetastasen) ...43

3.1.16 Rezidivtherapie ...46

3.1.17 Auftreten eines zweiten Rezidivs ...47

3.1.18 Durchschnittliche Dauer bis zum Auftreten von Rezidiven ...47

3.1.19 Auftreten einer weiteren Krebserkrankung in der Nachbeobachtungszeit ...48

3.1.20 Beobachtungszeitraum insgesamt ...49

3.2 Überlebensanalyse nach Kaplan und Meier ...50

3.2.1 Gesamtmortalität ...50

3.2.2 Geschlecht ...51

3.2.3 Operative Therapie ...52

3.2.4 Lokalisation ...53

3.2.5 Überschreiten der Mittellinie ...55

3.2.6 Grading ...56

3.2.7 pT-Status ...58

3.2.8 pN-Status ...60

3.2.9 Anzahl der Lymphknoten gesamt ...61

3.2.10 Ipsilaterale versus kontra- und bilaterale Metastasierung ...63

3.2.11 Kapseldurchbruch ...64

3.2.12 Operationsverfahren ...66

3.2.13 Neoadjuvante Therapie ...70

3.2.14 Resektionsstatus ...72

3.2.15 Postoperative Strahlentherapie ...73

3.2.16 Lokalrezidiv ...74

3.2.17 Sekundäre Halsmetastasen ...76

3.2.18 Rezidiv insgesamt (Lokalrezidiv und/oder sekundäre Halsmetastasen) ...77

3.2.19 Rezidivtherapie ...78

3.3 Regressionsanalyse ...81

3.3.1 Multiple Regressionsanalyse ...81

4 Diskussion... 83

5 Zusammenfassung ... 93

6 Literaturverzeichnis ... 95

7 Tabellenverzeichnis ... 106

8 Abbildungsverzeichnis ... 109

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9 Anhang ... 110

Danksagung ... 115

Lebenslauf ... 116

Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nr. 5 und 6 der Promotionsordnung ... 117

1 Einleitung

1.1 Epidemiologie

Die Häufigkeit von malignen Tumoren der Mundhöhle wird in westlichen Ländern mit 2- 6% (Llewellyn u. Mitarbeiter, 2001) angegeben. Dabei gilt das Zungenkarzinom weltweit als die sechsthäufigste Krebserkrankung (Zini u. Mitarbeiter, 2010). Epidemiologische Studien konnten signifikante geographische Unterschiede der Inzidenzen feststellen.

Besonders häufig treten Zungenkarzinome innerhalb Europas in Frankreich (3,6- 8,0:100000), global vor allem in Südindien sowie in einigen Bereichen Lateinamerikas auf (Llewellyn u. Mitarbeiter, 2001; Moore u. Mitarbeiter, 2000). Männer sind im Ver- gleich zu Frauen deutlich häufiger betroffen, wobei hier die letzten Jahre gezeigt haben, dass zunehmend auch das weibliche Geschlecht erkrankt.

Bösartige Tumore der Mundhöhle treten vor allem im mittleren und höheren Lebensalter auf. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 50. und 65. Lebensjahr. In den letzten Jahren verzeichnet man einen Zuwachs jüngerer Patienten. Ca. 7% aller Mundhöhlenkarzino- me betreffen Patienten mit einem Alter unter 45 Jahren (Llewellyn u. Mitarbeiter, 2001).

1.2 Ätiologie

Maligne Tumore der Mundhöhle umfassen Tumore der Lippenschleimhäute, des Mund- bodens, der Wangenschleimhaut, der Gingiva, des Gaumens sowie der Zunge. Die häu- figsten Lokalisationen sind nach klinischer Erfahrung Zunge und Mundboden.

Ein Ursachenkomplex, bestehend aus exogenen und endogenen Noxen sowie geneti- schen Determinanten, kann zur Entstehung von bösartigen Tumoren der Mundhöhle führen. Einen wesentlichen Stellenwert bei der Karzinogenese haben die exogenen Noxen. Insbesondere Tabak- und Alkoholkonsum werden für die Entstehung von Mund- höhlenkarzinomen maßgeblich verantwortlich gemacht, wobei Tabakkonsum den Hauptrisikofaktor darstellt. 80-90% der Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren konsumieren Tabak (Spitz, 1994). Die wichtigsten Karzinogene des Tabaks sind aromatische Koh- lenwasserstoffe und N-Nitrosamine (TSNA). Die TSNA werden bei der Karzinogenese des Mundhöhlenkarzinoms und der oralen Leukoplakie, die wichtigste potentiell maligne

Veränderung der Mundhöhle, als ursächliche Agenzien angesehen. Es wurden viele Analysen durchgeführt, um die Interaktion zwischen Tabak und Alkohol zu beschreiben.

Die meisten Autoren sprechen von einem multiplikativen Effekt (Blot u. Mitarbeiter, 1988; Elwood u. Mitarbeiter, 1984; Franceschi u. Mitarbeiter, 1990; Tuyns und Ray- mond, 1988). Die Rolle des Alkohols an sich wird in der Literatur kontrovers diskutiert.

Wesentlich scheint die Beeinflussung der Permeabilität zellulärer Membranen und somit eine erleichterte Passage für karzinogene Substanzen zu sein, wie sie besonders im Tabak anzutreffen sind (Tuyns und Raymond, 1988). Alleiniger Alkoholkonsum scheint nicht karzinogen zu sein (Doll und Peto, 1981).

Schlechte Mundhygiene und ein damit oft einhergehender schlechter Zustand des Ge- bisses führen zu chronischen Entzündungen der Mundschleimhaut, die eine Prämorbidi- tät bedeuten (Reichart u. Mitarbeiter, 1991).

Ein weiterer Risikofaktor für die Entstehung von Malignomen in der Mundhöhle ist das Kauen von Betel (Areca catechu), was vor allem in den asiatischen Ländern verbreitet ist (Hirayama, 1966; Jayant u. Mitarbeiter, 1977; Jussawala und Deshpande, 1971).

Ebenso scheinen diätetische Faktoren eine Rolle bei der Entstehung von Plattenepithel- karzinomen der Mundhöhle zu spielen – häufiger Konsum von Früchten und Gemüse senkt das Erkrankungsrisiko (Mackenzie u. Mitarbeiter, 2000; Sankaranarayanan u. Mit- arbeiter, 1998).

Zunehmend wird in der Literatur der Einfluss viraler Infektionen diskutiert. Besonders die Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV) steht in Zusammenhang mit der Entste- hung von bösartigen Tumoren des oberen Aerodigestivtrakts. Unter den bislang etwa 70 bekannten HPV-Typen differenziert man so genannte high risk- von low risk-Typen.

Hohes malignes Potential weisen die Typen 16 und 18 auf, die in vielen Mundhöh- lenkarzinomen nachweisbar sind (Balaram u. Mitarbeiter, 1995; Gillison u. Mitarbeiter, 2000; Mineta u. Mitarbeiter, 1998).

In den vergangenen Jahren wurden verschiedene Genmutationen mit der Entstehung von Kopf-Hals-Tumoren in Verbindung gebracht. Vor allem Mutationen des Tumorsupp- ressorgens p53 wurden nachgewiesen (Greenblatt u. Mitarbeiter, 1994). Einflussfakto-

ren wie Tabak- und Alkoholkonsum stehen in Korrelation mit Mutationen des Tumor- suppressorgens p53 (Brennan u. Mitarbeiter, 1995). Aber auch Personen mit Poly- morphismen des Cytochrom P450 (CYP1A1) und der Glutation-S-Transferase (GSTM1) haben ein genetisch höheres Risiko an Mundhöhlenkarzinomen zu erkranken - insbe- sondere im Zusammenhang mit Tabakkonsum (Katoh u. Mitarbeiter, 1999; Sato u. Mit- arbeiter, 1999; Tanimoto u. Mitarbeiter, 1999).

Karzinome der Mundhöhle können aus gesunder Mundschleimhaut hervorgehen, häufig jedoch entstehen sie auf dem Boden von so genannten Präkanzerosen (Krebsvorstu- fen). Die bekanntesten Präkanzerosen sind die Leukoplakie und die Erythroplakie. Die Leukoplakie ist die häufigste Präkanzerose. Das klinische Erscheinungsbild der Leu- koplakie kann sehr unterschiedlich sein. Sie ist klinisch durch weißliche, nicht abwisch- bare Beläge gekennzeichnet. Man unterteilt in homogene und inhomogene Leukopla- kien, was einen Einfluss auf die Prognose hat. Inhomogene Leukoplakien haben ein höheres malignes Potential (Reibel, 2003). Die maligne Transformation wird in der Lite- ratur mit 0,13% - 17,5% angegeben (Holmstrup u. Mitarbeiter, 2006). Studien haben gezeigt, dass 16% - 62% der Mundhöhlenkarzinome mit leukoplakischen Veränderun- gen assoziiert sind. Andere Untersuchungen haben im Gegensatz hierzu ergeben, dass die Mehrheit der Karzinome aus normaler Mundschleimhaut hervorgeht (Reibel, 2003).

Der Ausdruck „epitheliale Dysplasie“ bezeichnet histopathologische Veränderungen, die mit einem erhöhten Risiko der malignen Transformation einhergehen. Die Häufigkeit von epithelialen Dysplasien in Leukoplakien variiert von <1% bis >30% (Reibel, 2003).

Für die Prävention des Mundhöhlen- und somit auch des Zungenkarzinoms ist es von entscheidender Bedeutung, die auslösenden Faktoren zu kennen, darüber aufzuklären und sie zu eliminieren, um somit das Erkrankungsrisiko zu senken. Da dies jedoch nur in begrenztem Umfang möglich ist, kommt der Erkennung der Tumore in frühen Stadien eine besondere Rolle zu. Obwohl die Mundhöhle der klinischen Inspektion und Untersu- chung gut zugänglich ist, wird ein Großteil der Karzinome erst in fortgeschrittenen Sta- dien diagnostiziert. Die Überlebensrate steht in Zusammenhang mit der Ausdehnung des Tumorwachstums bei Diagnosestellung. Daher ist es wichtig, Krebsvorstufen und Tumorfrühstadien zu erkennen und zu entfernen, um betroffene Patienten heilen zu können (Burkhardt, 1980; Pindborg, 1980; WHO 1978).

1.3 TNM-Klassifikation

Die Stadieneinteilung maligner Tumore erfolgt nach dem so genannten TNM-System der UICC (Union Internationale Contre le Cancer). Hierbei handelt es sich um ein so genanntes Dualsystem, bei dem zwischen klinischer (cTNM) und histopathologischer Klassifikation (pTNM) differenziert wird. Die anatomische Ausbreitung eines Tumors wird mit drei Parametern beschrieben. T steht für die Ausdehnung des Primärtumors, N steht für das Metastasierungsverhalten in regionäre Lymphknoten, M für das Fehlen o- der Vorhandensein von Fernmetastasen. Abhängig von der Entität und der Lokali-sation des Tumors lassen sich unterschiedliche Kategorien bilden. In der vorliegenden Studie wird die Einteilung der Tumorausdehnung in T4a bzw. T4b nicht berücksichtigt.

Schema zur TNM-KLASSIFIKATION von Kopf-Hals-Tumoren (UICC, 6. Auflage)

PRIMÄRTUMOR:

Tx: Primärtumor ist nicht beurteilbar T0: kein Anhalt für Primärtumor Tis: Carcinoma in situ

T1: Tumorgröße ≤ 2 cm T2: Tumorgröße > 2 – 4 cm T3: Tumorgröße > 4 cm

T4: Tumor infiltriert benachbarte Strukturen (eine oberflächliche Erosion des Knochens berechtigt nicht zur Einstufung in einen T4-Tumor)

T4a: Infiltration durch kortikalen Knochen, in tiefe/äußere Muskulatur der Zunge, in die Kieferhöhle oder Gesichtshaut

T4b: Infiltration des Spatium masticatorum, Proc. pterygoides, Schädelbasis, A. carotis interna (Umschließung)

LYMPHKNOTEN

Nx: Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0: Keine regionären Lymphknotenmetastasen

N1: Metastase(n) in solitärem ipsilateralen Lymphknoten 1 ≤ 3 cm N2a: Metastase(n) in solitärem ipsilateralen Lymphknoten > 3-6 cm

N2b: Metastasen in multiplen ipsilateralen Lymphknoten ≤ 6 cm

N2c: Metastasen in bilateralen oder kontralateralen Lymphknoten ≤ 6 cm N3: Metastase(n) > 6 cm

In der Mittellinie gelegene Lymphknoten gelten als ipsilateral; bei in der Mittellinie gele- genen Primärtumoren gilt der Befall von Lymphknoten einer Seite als ipsilateral.

FERNMETASTASEN:

Mx: Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden M0: Keine Fernmetastasen

M1: Nachweisbare Fernmetastasen

In verschiedenen Studien wurde in den letzten Jahren der Einfluss der Tumordicke untersucht. Das Risiko der Metastasierung steigt mit zunehmender Tumordicke, auch bei sehr kleinen Tumoren (Veness u. Mitarbeiter, 2005). Daher gibt es einen Vorschlag der DÖSAK (Deutsch-Österreichisch-Schweizerischer Arbeitskreis für Tumore im Kiefer- und Gesichtsbereich), die Tumordicke künftig in die TNM-Klassifikation mit einzubezie- hen.

cT1-Karzinom cT2-Karzinom

cT3-Karzinom cT4-Karzinom

Abbildung 1.a: klinische Stadien des Zungenkarzinoms

1.4 Histologischer Differenzierungsgrad

Um den Malignitätsgrad eines Tumors zu beschreiben, wurde das so genannte Grading eingeführt. Hier werden auf histologischer Ebene die Plattenepithelkarzinome nach dem Grad der Differenzierung, der Zellpleomorphie und der Mitoseaktivität unterteilt. Weitere Beurteilungskriterien sind das Vorliegen von Nekrosen und das Verhältnis von Zellen zur Interzellularsubstanz innerhalb des Tumorgewebes (Schwenzer und Ehrenfeld, 2002).

G1: Gut differenziert; histologisch und zytologisch sehr ähnlich normalem Plattenepithel der Mundhöhle, deutliche Verhornung, spärlich Mitosen, atypische Mitosen oder vielkernige Zellen extrem selten, minimale Kern- und Zellpolymorphie

G2: Mäßig differenziert; weder Kriterien von G1 noch G3

G3: Schlecht differenziert; nur leichte Ähnlichkeit mit normalem Epithel, selten Verhornung, Interzellularbrücken extrem selten, reichlich Mitosen, auch atypische, deutliche Zell- und Kernpolymorphie, vielkernige Zellen können häufig sein

G4: Undifferenziertes Karzinom

Das biologische Verhalten, die Aggressivität eines Tumors korreliert dabei meist mit dem histologischen Differenzierungsgrad: je schlechter differenziert, desto höher ist der Malignitätsgrad (Thomas u. Mitarbeiter, 1995).

1.5 Therapie

Die Behandlung von Zungenkarzinomen stellt eine Herausforderung für Chirurgen, Strahlentherapeuten und Onkologen dar. Ziel vieler Studien ist es derzeit herauszufin- den, wie diese drei Säulen der Therapie kombiniert werden können, um bei gleichem Ergebnis hinsichtlich lokaler und regionaler Tumorkontrolle des Primärherdes und der Fernmetastasierung einen akzeptablen Funktionserhalt und damit eine bessere Le- bensqualität garantieren zu können (Burian u. Mitarbeiter, 2002). In dieser sowohl funk- tionell als auch ästhetisch sensiblen Region kann ausgedehntes Tumorwachstum, aber

auch eine radikale Operation zu wesentlichen Einschränkungen führen, die die Lebens- qualität einschneidend verändern können. Beeinträchtigung des Sprechvermögens, Stö- rungen der Nahrungsaufnahme und negative kosmetischen Folgen können zu ausge- prägten Belastungsfaktoren werden, die insbesondere die psychosoziale Integrität der betroffenen Patienten einschränken. Deshalb gewinnen multimodale Therapiekonzepte unter Abwägung von Radikalität und Funktionalität immer mehr an Bedeutung.

1.5.1

Ziel der chirurgischen Therapie ist es meist, kurativ unter den oben erwähnten Ge- sichtspunkten zu operieren. Dies gelingt vor allem bei kleineren Tumoren wie T1- und T2-Tumoren. Dennoch kann man durchaus auch Patienten mit höheren Tumorstadien kurativ operieren. Die Verbesserung der Rekonstruktionsmöglichkeiten – hier insbeson- dere die Weiterentwicklung der mikrovaskulären Chirurgie – hat dazu geführt, dass selbst große Tumore kurativ unter Erhalt der Lebensqualität operiert werden können.

Die moderne Mikrochirurgie ermöglicht eine Extension der Resektionsgrenzen und ver- bessert somit bei höherer Resektabilität die Prognose der betroffenen Patienten. In Ab- hängigkeit vom Resektionsdefekt werden sowohl faszio- bzw. septokutane Transplanta- te (z.B. Radialislappen, lateraler Oberarmlappen) als auch myokutane Transplantate (Latissimuslappen, Musculus rectus abdominis-Lappen, freier anterolateraler Ober- schenkellappen) zur Zungenrekonstruktion eingesetzt, wodurch resektionsbedingte Ver- luste des Sprech- und Schluckvermögens zumindest teilweise kompensiert werden können.

Die Mundhöhle als Operationsgebiet stellt eine Herausforderung dar. Nicht immer ist eine Operation durch die natürlich vorgegebene Mundöffnung durchführbar. Je nach Lokalisation und Tumorgröße kommen unterschiedliche Operationsverfahren bzw. Zu- gangswege zum Operationsgebiet zur Anwendung.

Bei der transoralen Operation erfolgt die Tumorresektion durch die Mundhöhle. Hier wird auf eine extraorale Schnittführung zur Tumorresektion verzichtet. Dieses Ope- rationsverfahren wird bevorzugt bei Zungenrandkarzinomen eingesetzt, die der Resek- tion gut zugänglich sind.

Bei der transmandibulären Operation erfolgt die Tumorresektion über eine temporäre Osteotomie des Unterkiefers. Hierdurch lässt sich eine gute Operationsübersicht auch im Zungengrundbereich erreichen. Nach erfolgter Tumorresektion und ggf. Rekonstruk- tion erfolgt die Wiederherstellung der knöchernen Kontinuität über Osteosyntheseplat- ten, wie sie bei der Versorgung von Unterkieferfrakturen zur Anwendung kommen.

Bei der so genannten Pull-through-Technik erfolgt die Tumorresektion nach Exkorpora- tion der Zunge aus der Mundhöhle. Lingual des Alveolarfortsatzes erfolgt die Durchtren- nung der Schleimhaut und Mundbodenmuskulatur. Anschließend kann die Zunge aus der Mundhöhle heraus nach kaudal „durchgezogen“ werden, wodurch sich eine voll- ständige Übersicht über die gesamte Zunge gewinnen lässt.

Neben der Resektion des Primärtumors und Rekonstruktion des lokalen Defekts ist die Therapie der ableitenden Lymphabflusswege (Neck dissection) ein wesentlicher Be- standteil der chirurgischen Therapie. Man differenziert hier zwischen elektiven und the- rapeutischen Verfahren. Die elektive Therapie kommt bei klinischen N0-Hälsen zum Einsatz, während man eine therapeutische Lymphknotenentfernung bei Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen durchführt. Nach Kowalski und Sanabria wird die Inzidenz von so genannten okkulten Metastasen, die der klinischen und bildgebenden Untersu- chung nicht zugänglich sind, mit über 20% angegeben. Dies ist ein wesentliches Argu- ment für die Durchführung elektiver Therapieverfahren der Lymphabflusswege (Ko- walski und Sanabria, 2007).

Die radikale Neck dissection wurde 1906 erstmals von Crile beschrieben (Rinaldo u.

Mitarbeiter, 2008). Allerdings haben die funktionellen und ästhetischen Einbußen, die eine radikale Neck dissection durch die Resektion der Vena jugularis interna, des Ner- vus accessorius und des Musculus sternocleidomastoideus mit sich bringen kann, zur Suche nach onkologisch vertretbaren Alternativen geführt (Bradley u. Mitarbeiter, 2005).

Bocca und Pignataro haben die so genannte modifizierte radikale Neck dissection be- schrieben, die aus onkologischer Sicht äquivalent zur radikalen Neck dissection scheint, jedoch eine erhebliche Verbesserung der postoperativen Morbidität durch Erhalt der oben erwähnten Strukturen bedeutet (Bocca und Pignataro, 1967).

Rouvierre hat festgestellt, dass die Level I und II hauptsächlich Manifestationsort von zervikalen Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit Zungenkarzinomen sind, während die Level IV und V eine untergeordnete Rolle zu spielen scheinen (Rouvierre, 1938).

Andere Studien weisen in den Level II und III die meisten Lymphknotenmetastasen auf (Brazilian Head and Neck Cancer Study Group, 1998). Diese Tatsache hat zur Durch- führung der so genannten selektiven Neck dissection geführt, wie sie unter anderem von Byers beschrieben wurde (Byers u. Mitarbeiter, 1999). Eine Form der selektiven Neck dissection ist die Lymphknotenentfernung der Level I-III. Diese wird im klinischen Sprachgebrauch häufig als so genannte supraomohyoidale Blockausräumung bezeich- net. In der Literatur wird kontrovers diskutiert, ob die supraomohyoidale Neck dissection eine Option bei Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen ist. Dass sich bei N0- Hälsen hinsichtlich Rezidivrate und Überlebenszeit keine signifikanten Unterschiede ge- genüber der modifiziert radikalen Neck dissection ergeben, haben verschiedene Studien gezeigt (Brazilian Head and Neck Cancer Study Group, 1998; Ferlito u. Mitarbeiter, 2006) und somit dazu geführt, dass sie heute in der Therapie der ableitenden Lymphab- flusswege ein fester Bestandteil ist.

Ein etabliertes Verfahren stellt in diesem Zusammenhang auch das so genannte „offene Staging“ dar, wonach zunächst eine selektive Neck dissection der Level I-III (supra- omohyoidale Blockausräumung) durchgeführt wird und nur im Falle einer histopatholo- gisch nachgewiesenen Lymphknotenmetastase eine Erweiterung zur umfassenden Neck dissection durchgeführt wird.

Weit verbreitet ist die Einteilung der so genannten umfassenden Neck dissection nach Robbins, welcher diese in Abhängigkeit von Resektion bzw. Erhalt der oben genannten Strukturen in vier Typen einteilt:

 Radikale Neck dissection: Lymphknotenentfernung der Level I-V, Resektion des M. sternocleidomastoideus, N. accessorius und der V. jugularis interna (RND)

 Modifizierte radikale Neck dissection Typ I: Lymphknotenentfernung der Level I-V mit Erhalt des N. accessorius (MRND I)

 Modifizierte radikale Neck dissection Typ II: Lymphknotenentfernung der Level I- V mit Erhalt des N. accessorius und der V. jugularis interna (MRND II)

 Modifizierte radikale Neck dissection Typ III: Lymphknotenentfernung der Level I- V mit Erhalt des N. accessorius, der V. jugularis interna und des M. sterno- cleidomastoideus (MRND III)

Abbildung 2.a: Lymphknotenregionen des Halses

Die Level orientieren sich an anatomischen Gegebenheiten des Halses (Daisuke und Myers, 2007):

Level I: submentale und submandibuläre Gruppe Level II: obere juguläre Gruppe

Level III: mittlere juguläre Gruppe Level IV: untere juguläre Gruppe Level V: dorsales Halsdreieck

Level VI: prälaryngeale (Delphian), prätracheale und paratracheale Gruppe

Die Level I, II und V werden in Sublevel A und B unterteilt (Robbins u. Mitarbeiter, 2008).

1.5.2

Nach der ablativen Tumorchirurgie gilt die Strahlentherapie (Radiatio) als wirksamste Behandlungskomponente bei Karzinomen des oberen Aerodigestivtraktes. Sie kann als primäre (alleinige) Strahlentherapie ohne Operation angewendet werden oder als neo- adjuvante bzw. adjuvante Strahlentherapie eine operative Behandlung ergänzen. Be- züglich der Wirksamkeit der Radiatio ist die Fraktionierung, d.h. die Verteilung der Be- strahlungsdosis über einen definierten Zeitraum, einer der bedeutendsten Faktoren für

die Wirksamkeit der Therapie (Leborgne u. Mitarbeiter, 2000). Eine Strahlentherapie kann auch mit einer Chemotherapie kombiniert werden. Zahlreiche Studien haben erge- ben, dass die Integration einer Radio- bzw. Radiochemotherapie in ein interdisziplinäres Behandlungskonzept zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens (Klug u. Mit- arbeiter, 2009; Mohr u. Mitarbeiter, 1994) sowie die Durchführung einer simultanen Ra- diochemotherapie zu signifikant höheren Raten an lokoregionaler Tumorfreiheit führen kann (Pignon u. Mitarbeiter, 2000).

1.5.3

Die Chemotherapie stellt eine weitere Therapiemodalität bei der Behandlung von Zun- genkarzinomen dar. Zu Beginn der 90er Jahre war die Chemotherapie lediglich bei pal- liativen Therapiekonzepten etabliert. Mittlerweile hat sie einen festen Platz innerhalb von Therapieregimen bei fortgeschrittenen und inoperablen Tumoren eingenommen (Dimery und Hong, 1993).

Pignon und Mitarbeiter beschreiben eine Überlegenheit der konkomitanten Radioche- motherapie. Bei nicht resektablen Tumoren wird daher die simultane Verabreichung ei- ner zytostatischen Therapie parallel zur Bestrahlung empfohlen. Dieses Konzept ist heute als Standardtherapie anzusehen, da hierdurch die lokale Kontrolle als auch das Gesamtüberleben signifikant verbessert werden konnte. Aber auch bei fortgeschrittenen operablen Tumoren hat sich dieses Therapiekonzept etabliert (Mohr u. Mitarbeiter, 1994; Pignon u. Mitarbeiter, 2000). Bei Tumoren, die primär insbesondere aus funktio- nellen Gründen nicht operabel sind, ist eine tumorverkleinernde Therapie (sog. neoad- juvantes Down-Staging) anzustreben. Hier kommt die kombinierte Radiochemotherapie ebenfalls zum Einsatz.

Eine weitere Möglichkeit der zytostatischen Therapie bei fortgeschrittenen Karzinomen ist die so genannte intraarterielle Chemotherapie mit dem Ziel der maximal möglichen Medikamentendosis am Tumorort bei geringerer Toxizität für andere chemosensible Gewebe. Verabreicht wird diese über selektive Katheter oder implantierte Port-Systeme (Eckardt und Kelber, 1994; Furutani u. Mitarbeiter, 2002).

1.6 Fragestellung

Ziel der vorliegenden retrospektiven Studie war es, das gesamte Kollektiv von Patienten mit Zungenkarzinomen von drei Jahrzehnten zu erfassen und darzustellen, die in den Jahren von 1980 bis 2009 in der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschi- rurgie der Medizinischen Hochschule Hannover behandelt wurden. Im Vordergrund der Auswertungen standen dabei die Behandlungsergebnisse eines primär chirurgisch ba- sierten Therapiekonzeptes einer großen deutschen Klinik, wobei nach Möglichkeit prog- nostische Faktoren für das Überleben ermittelt und auf ihre Wertigkeit hin überprüft werden sollten.

2 Patienten, Material und Methoden 2.1 Patientengut

Im Zeitraum von 1980 bis 2009 wurden in der Abteilung für Mund-, Kiefer- und Ge- sichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover 341 Patienten mit einem Zungenkarzinom behandelt. Einschlusskriterium waren Karzinome, die ausschließlich die Zunge betrafen bzw. bei ausgedehntem Tumorbefall Karzinome, die eindeutig der Zunge zugeordnet werden konnten.

2.2 Datenursprung

Über das Tumorzentrum der Medizinischen Hochschule Hannover wurde durch die DRG-Kodierung der Zieldiagnose „Zungenkarzinom“ nach ICD-10/OPS sowie früheren Revisionen der ICD (Internationale Klassifikation der Krankheiten und Prozeduren) erstmals eine Patientenliste erstellt, die ein weitaus größeres Kontingent an Patienten beinhaltete als letztlich in die vorliegende Studie aufgenommen wurde. Anhand dieser Patientenliste wurden über das Zentralarchiv der Medizinischen Hochschule Hannover die zugehörigen Patientendaten als verfilmte Microfiche oder bei bereits digitalisierten Akten über das hochschulinterne Datenarchivierungsprogramm „Alida“ (Arzt- und leis- tungsstellenunterstützendes Informationssystem der digitalen Archivierung; Ceyoniq syst. Healthcare) bereitgestellt. Patienten mit Karzinomen primär anderer Lokalisation, jedoch mit Infiltration der Zunge, wurden nach individueller Durchsicht der Krankenun- terlagen mit Überprüfung der Einzelkasuistiken aussortiert.

2.3 Datenerfassung

Grundlage der Datenerhebung waren sowohl die ambulanten als auch die stationären Patientenakten. Anhand eines detaillierten Datenerhebungsbogens wurden folgende Patienteninformationen erfasst:

Zunächst wurden die Namen sowie die Adresse der Patienten notiert. Des Weiteren wurden die in die Behandlung involvierten Haus- und Zahnärzte bzw. Kieferchirurgen

vermerkt, um eine Kontaktaufnahme über den postoperativen Verlauf zu ermöglichen.

Als weitere personenbezogene relevante Daten wurden das Geschlecht und das Ge- burtsdatum des Patienten festgehalten. Um das Datum der Diagnosestellung zu erhal- ten, wurde das Datum der Probeexzision ermittelt. Bevor eine definitive Therapiepla- nung erfolgt, muss zunächst die Verdachtsdiagnose durch einen histopathologischen Befund gesichert sein. Daher erfolgt nach stationärer Aufnahme zunächst eine Probe- exzision aus dem tumorverdächtigen Bezirk. In einigen Fällen wurde bereits ambulant durch einen niedergelassenen Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgen eine Probeexzision vorgenommen. In beiden Fällen wurde das Datum der Probeexzision, welches durch die OP-Berichte, den histopathologischen Befund oder auch durch Arztbriefe ermittelt wur- de, als Datum der Diagnosestellung herangezogen. Die Einteilung in die tumorspezifi- sche TNM-Klassifikation erfolgte über klinische und histopathologische Befunde. Nicht alle Patienten wurden operativ therapiert, so dass bei diesen Patienten durch sorgfältige Aktendurchsicht die palpatorischen und inspektorischen sowie radiologischen und so- nographischen Befunde für die Einteilung herangezogen wurden. Bei den Patienten, die operativ versorgt wurden, erfolgte in den meisten Fällen die Einteilung in die TNM- Klassifikation durch den befundenden Pathologen. In den Fällen, wo dieser die Eintei- lung nicht vorgenommen hat, wurden die histopathologischen Befunde genauestens studiert, um die Größe des Tumorpräparates sowie Anzahl, Größe und Seitenverteilung der befallenen Lymphknoten zu ermitteln. Weitere Quellen zur Ermittlung der TNM- Klassifikation waren die Tumorregistrierbögen des Tumorzentrums der Medizinischen Hochschule Hannover. Auf selbigem Wege wurde der histologische Differenzierungs- grad, die Tumorentität sowie das Resektionsausmaß ermittelt. Die erhobenen Daten wurden mit einem Zahlencode verschlüsselt und gespeichert. Durch die Anamnese- und Erstaufnahmebögen konnte festgestellt werden, ob es sich bei dem diagnostizierten Zungenkarzinom um eine erste Krebserkrankung handelte oder ob der Patient bereits in der Eigenanamnese an einer weiteren Krebserkrankung erkrankt war.

Mit besonderer Aufmerksamkeit wurde in den Operationsberichten nach der Tumorloka- lisation sowie den verwendeten Operationsverfahren samt Therapie der zervikalen Lymphabflusswege gesucht. Die Erwähnung des Operateurs, ob bei der Operation der Unterkiefer durchtrennt wurde oder ob die Zunge nach kaudal aus der Mundhöhle her- ausgelöst wurde, ließ eine sichere Einteilung in ein transorales oder transmandibuläres Operationsverfahren bzw. die so genannte Pull-through-Technik zu. Die Therapie der

Lymphabflusswege wurde in drei Kategorien eingeteilt, die ebenfalls durch einen Zah- lencode verschlüsselt wurden. Ob keine Exzision von lymphatischem Gewebe, ob eine supraomohyoidale Blockausräumung oder eine Neck dissection erfolgte, wurde festge- halten. Eine weitere Aufgliederung in die verschiedenen Ausführungen der Neck dissec- tion wurde nicht durchgeführt.

Als weitere Einflussgrößen wurde erfasst, ob eine neoadjuvante oder adjuvante Strah- lentherapie bzw. Radiochemotherapie durchgeführt worden war.

2.4 Ermittlung von Rezidiventstehung, weiteren Krebser- krankungen und Überlebenszeiten

Um die Effektivität der Therapieansätze ohne Berücksichtigung von Rekonstruktions- möglichkeiten beurteilen und eine Analyse prognostischer Faktoren vornehmen zu kön- nen, musste das Schicksal der Patienten nach Entlassung aus der stationären Behand- lung verfolgt werden.

In den meisten Fällen erfolgte die weitere Tumornachsorge in der ambulanten Tumor- sprechstunde der Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover, so dass aus der Poliklinikakte die notwendigen Informationen gewonnen werden konnten. Weitere Informationen konnten über das Tumorzentrum der Medizinischen Hochschule Hannover ermittelt werden. Patienten, die sich zur Tumor- nachsorge anderweitig - oft heimatnah - vorstellten, wurden telefonisch bzw. über Post- zusendungen kontaktiert.

War aus den stationären bzw. ambulanten Akten der Verlauf der Tumorerkrankung bis zur Entlassung aus der Tumornachsorge, bis zum Todesdatum bzw. bis zum Stichtag am 30.06.2009 nicht möglich, so wurden die Einwohnermeldeämter angeschrieben und so die fehlenden Informationen eingeholt.

Ebenfalls ließ eine Durchsicht der Tumorregistrierbögen des Tumorzentrums der Medi- zinischen Hochschule Hannover einen detaillierten Beobachtungsverlauf zu. War die

Todesursache unbekannt, wurden keine weiteren Informationen über die Gesundheits- ämter angefordert.

Zur Ermittlung von Rezidiven, weiteren Krebserkrankungen und Überlebenszeiten wur- den das Auftreten von Halslymphknotenmetastasen oder Lokalrezidiven sowie dessen Zeitpunkt, das Auftreten von weiteren Krebserkrankungen sowie der Zeitpunkt des To- des des Patienten bzw. das Datum des letzten Patientenkontaktes erhoben.

2.5 Vollständigkeit der Datenerhebung

Von den 341 Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, war ein Follow-up bei 340 Patienten möglich. Lediglich bei einem Patienten gelang es trotz intensiver Re- cherche nicht, Informationen über die Tumornachsorge zu erhalten. Leider war es nicht möglich, alle Einflussgrößen vollständig zu erheben. Insbesondere die histopatholo- gischen Befunde waren in einigen Fällen nicht auffindbar. Die Krankheitsverläufe wur- den vom Zeitpunkt der Diagnosestellung bis zur Entlassung aus der Tumornachsorge, bis zum Todesdatum bzw. bis zum Stichtag rekonstruiert, wobei das Auftreten von Lo- kalrezidiven, sekundären Halsmetastasen und weiteren Krebserkrankungen mit Datum erfasst wurden.

2.6 Erläuterung der angewandten statistischen Methoden

Um eine computergestützte Auswertung zu ermöglichen, wurden die Informationen der Datenerhebungsbögen in eine Bildschirmmaske des Tabellenkalkulationsprogramms EXCEL (Version 2007) eingegeben. Zur Standardisierung wurden ausschließlich nume- rische Felder und Felder mit Datum geschaffen. Besondere Informationen wurden in Textfelder eingegeben. Insgesamt wurden 48 Variablen für 341 Patienten eingegeben und somit mehr als 16000 Informationen gespeichert und verarbeitet.

Nach Beendigung der Datenerfassung wurden sämtliche Informationen in das Statistik- programm SPSS für Windows, Version 18.0 (SPSS Inc., USA) transferiert.

Die Darstellung der kontinuierlichen Variablen erfolgte als Mittelwerte, während als Streumaße die Standardabweichungen und Standardfehler gewählt wurden.

Bei allen durchgeführten Tests erfolgte eine zweiseitige Signifikanzüberprüfung, wobei für alle statistischen Tests ein p-Wert < 0,05 als statistisch signifikant angenommen wurde.

Die Überlebensstatistiken wurden mit Kaplan-Meier-Analysen durchgeführt. Dabei wur- den kontinuierliche Daten durch den Mittelwert kategorisiert, so dass ein Vergleich der Mortalität in den Gruppen erfolgen konnte.

Für die univariate Analyse prognostischer Faktoren wurde das Patientenkollektiv jeweils anhand einer Variablen in unterschiedliche Gruppen eingeteilt und mit Hilfe des Log Rank-Tests auf signifikante Unterschiede hinsichtlich des Überlebens untersucht.

In der multivariaten Analyse wurden die Parameter hinsichtlich ihres unabhängigen Ein- flusses auf die Mortalität durch die Cox-Regression (Cox proportional hazard regres- sion) überprüft. Dabei wurden die Parameter in die Analyse aufgenommen, die in der Survivalanalyse als signifikant identifiziert wurden.

In den graphischen Darstellungen, die ebenfalls mit SPSS erstellt wurden, wurden zur Veranschaulichung der kategorisierten Daten einfache Balkendiagramme und Histo- gramme verwendet.

3 Ergebnisse

3.1 Deskriptive Statistik 3.1.1

Entsprechend der Einschlusskriterien wurden im Zeitraum von 1980 bis 2009 341 Pa- tienten in die vorliegende Studie eingeschlossen. Das Durchschnittsalter der Patienten bei Diagnosestellung betrug 58,8 Jahre (Standardabweichung 12,7 Jahre).

Tabelle 1.a: Alter

N Gültig 340

Fehlend 1

Mittelwert 58,7920

Median 58,5845

Standardabweichung 12,74723

Minimum 19,20

Maximum 96,46

Abbildung 3.a: Altersverteilung

Abbildung 3.a veranschaulicht die Altersverteilung des untersuchten Patientenkollektivs.

Der jüngste Patient war 19 Jahre alt, der älteste Patient 96 Jahre.

3.1.2

Von 341 Patienten waren 226 Patienten männlich (66,3%). 115 Patienten (33,7%) wa- ren weiblich.

Tabelle 2.a: Geschlecht

Häufigkeit Prozent

weiblich 115 33,7

männlich 226 66,3

Gesamt 341 100,0

3.1.3

Die häufigste Tumorlokalisation war der Zungenrand mit 231 Fällen (67,7%). Bei 91 Pa- tienten (26,7%) war der Tumor im Bereich des Zungengrundes lokalisiert. Der Zungen- rücken war bei 11 Patienten (3,2%) als Tumorlokalisation angegeben, die Zungenspitze bei 8 Patienten (2,4%).

Tabelle 3.a: Lokalisation

Häufigkeit Prozent

Zungengrund 91 26,7

Zungenrücken 11 3,2

Zungenrand 231 67,7

Zungenspitze 8 2,4

Gesamt 341 100,0

Abbildung 4.a: Lokalisation

Tabelle 4.a: Lokalisation in Abhängigkeit vom T-Status

T-Status Häufigkeit Prozent

T1 Zungengrund 14 9,3

Zungenrücken 5 3,3

Zungenrand 125 83,3

Zungenspitze 6 4,0

Gesamt 150 100,0

T2 Zungengrund 32 29,4

Zungenrücken 4 3,6

Zungenrand 72 66,1

Zungenspitze 1 0,9

Gesamt 109 100,0

T3 Zungengrund 21 56,8

Zungenrücken 0 0,0

Zungenrand 16 43,2

Zungenspitze 0 0,0

Gesamt 37 100,0

T4 Zungengrund 21 56,8

Zungenrücken 2 5,4

Zungenrand 13 35,1

Zungenspitze 1 2,7

Gesamt 37 100,0

Zungenrandtumore waren vor allem Tumore kleinerer Größe (T1-Tumore mit 83,3%

und T2-Tumore mit 66,1%). Zungengrundtumore waren im Vergleich dazu eher Tumore, die im fortgeschrittenen Stadium T3 und T4 mit jeweils 56,8% diagnostiziert wurden.

3.1.4

Bei 33 von 341 Patienten (9,7%) konnte eine Mittellinienüberschreitung festgestellt wer- den.

Tabelle 5.a: Mittellinienüberschreitung Häufigkeit Prozent

Ja 33 9,7

Nein 308 90,3

Gesamt 341 100,0

3.1.5

Bei den untersuchten Zungenkarzinomen handelte es sich in der überwiegenden Anzahl (84,1%) um gut bis mäßig differenzierte Plattenepithelkarzinome. Undifferenzierte, ana- plastische Karzinome traten im untersuchten Kollektiv nicht auf. In 231 Fällen (69,6%), handelte es sich um so genannte G2-Tumore mit einem mäßigen Differenzierungsgrad.

Gut differenzierte Plattenepithelkarzinome (G1-Tumore) wurden in 48 Fällen (14,5%) nachgewiesen. Ungefähr ebenso viele Tumore mit einer Anzahl von 53 Fällen (16,0%) waren schlecht differenziert (G3-Tumore). Bei 9 Patienten (3,0%) konnte in der Akte keine Angabe zum histologischen Differenzierungsgrad gefunden werden. Zur Eintei- lung der Differenzierungsgrade wurden die histopathologischen Begutachtungen der Probeexzisionen und Hauptpräparate herangezogen.

Tabelle 6.a: Grading

Häufigkeit Prozent

Gültige Prozente

G1 48 14,1 14,5

G2 231 67,7 69,6

G3 53 15,5 16,0

G4

Gesamt

0 332

0,0 97,0

0,0 100,0

Fehlend 9 3,0

Gesamt 341 100,0

Abbildung 5.a: Grading

3.1.6

3.1.6.1 T-Status

Von den operierten Patienten (N=309) konnte bei 150 Patienten (49,0%) in der histopa- thologischen Aufarbeitung der Tumorresektate ein pT1-Tumor nachgewiesen werden.

Bei 108 Patienten (35,3%) handelte es sich um einen pT2-Tumor, bei 31 Patienten (10,1%) um einen pT3-Tumor. Ein Befund mit der Größeneinteilung eines pT4-Tumors wurde in 17 Fällen (5,6%) nachgewiesen. In 84,3% der Fälle handelte es sich somit um kleinere Tumore (pT1- und pT2-Tumore).

Bei den Patienten, die nicht operativ versorgt wurden (N=32), konnte kein pT-Status er- hoben werden. Hier wurde der klinische und bildgebende Befund zur Größeneinteilung herangezogen (cT-Status). 22,2% der nicht operierten Patienten (N=6) hatten einen Tumor, welcher der Einteilung eines cT3-Tumors entspricht. Bei 74,1% (N=20) handelte es sich um einen cT4-Tumor.

Tabelle 7.a: T-Status

Häufigkeit Prozent

Gültige Prozente

operiert pT1 150 48,5 49,0

(N=309) pT2 108 35,0 35,3

pT3 31 10,0 10,1

pT4 17 5,5 5,6

Gesamt 306 99,0 100,0

Fehlend 3 1,0

Gesamt 309 100,0

nicht cT1 0 0,0 0,0

operiert cT2 1 3,1 3,7

(N=32) cT3 6 18,8 22,2

cT4 20 62,5 74,1

Gesamt 27 84,4 100,0

Fehlend 5 15,6

Gesamt 32 100,0

Abbildung 6.a: T-Status (pT- und cT-Status)

Berücksichtigt man sowohl pT- als auch cT-Status, so hatten 45,0% der Patienten T1- Tumore, 32,7% T2-Tumore und jeweils 11,1% T3-Tumore und T4-Tumore.

3.1.6.2 N-Status

Von den operierten Patienten (N=309) hatten 150 Patienten (48,5%) einen so genann- ten pN0-Hals ohne Nachweis von Lymphknotenmetastasen. Bei 57 Patienten (18,4%) handelte es sich um einen pN1-Status. Die Einteilung in pN2 erfolgte bei 46 Patienten (14,9%), in pN3 nur bei einem Patienten (0,3%). Bei 55 Patienten (17,8%) konnte kein

histopathologischer Nodalstatus (pNx) erhoben werden, da diese Patienten nicht lym- phadenektomiert wurden.

Analog zum T-Status erfolgte die Einteilung bei den nicht operierten Patienten (N=32) nach den klinischen und bildgebenden Befunden. Bei 65,6% dieser Patienten handelte es sich um cN1- bzw. cN2-Hälse. Ein Patient (3,1%) hatte klinisch und radiologisch ei- nen cN3-Hals. Bei 10 Patienten (31,3%) konnte keine Eingruppierung erfolgen.

Tabelle 8.a: N-Status

Häufigkeit Prozent

operiert pN0 150 48,5

(N=309) pN1 57 18,4

pN2 46 14,9

pN3

pNx

1 55

0,3 17,8

Gesamt 309 100,0

nicht cN0 0 0,0

operiert cN1 8 25,0

(N=32) cN2 13 40,6

cN3 1 3,1

cNx 10 31,3

Gesamt 32 100,0

Abbildung 7.a: N-Status (pN- und cN-Status)

Tabelle 9.a: N-Status in Abhängigkeit vom T-Status

T-Status Häufigkeit Prozent

T1 N0 85 56,7

N1 15 10,0

N2 6 4,0

N3 0 0,0

Nx 44 29,3

Gesamt 150 100,0

T2 N0 51 46,8

N1 23 21,1

N2 25 22,9

N3 0 0,0

Nx 10 9,2

Gesamt 109 100,0

T3 N0 7 18,9

N1 14 37,8

N2 12 32,4

N3 2 5,4

Nx 2 5,4

Gesamt 37 100,0

T4 N0 6 16,2

N1 11 29,7

N2 16 43,2

N3 0 0,0

Nx 4 10,8

Gesamt 37 100,0

Abbildung 8.a: N-Status in Abhängigkeit von der Tumorgröße

Patienten mit T1-Tumoren hatten in 56,7% der Fälle einen Lymphknotenstatus von N0.

10% (N=15) hatten einen so genannten N1-Hals. Bei den T2-Tumoren hatten 21,1%

einen N1-Hals und 22,9% einen N2-Hals. Dieser Trend setzt sich mit zunehmender Tu- morgröße fort, so dass bei den T4-Tumoren 43,2% der Patienten eine Lymphknotenme- tastasierung mit N2-Status aufwiesen.

3.1.6.3 Lymphknotenmetastasierung

Ungefähr 33% der 309 operierten Patienten hatten eine Metastasierung in die zervika- len Lymphknoten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung.

Tabelle 10.a: Metastasierungsseite

Häufigkeit Prozent

Gültige Prozente

ipsilateral 92 29,8 91,1

Kontralateral 3 1,0 3,0

Bilateral 6 1,9 5,9

Gesamt 101 32,7 100,0

Fehlend 3 1,0

keine 205 66,3

Gesamt 309 100,0

Ipsilaterale Metastastasen traten bei 92 der 309 operierten Patienten (29,8%) auf. Dies bedeutet, dass 91,1% aller Lymphknotenmetastasen bei Diagnosestellung auf der ipsi- lateralen Halsseite auftraten. Isolierte kontralaterale Metastasen wurden bei 3 Patienten (1,0%) gefunden. Eine bilaterale Metastasierung konnte bei 6 Patienten festgestellt werden. Dies entspricht einem Prozentsatz von 1,9%. 205 Patienten (66,3%) waren

zum Zeitpunkt der Diagnosestellung frei von Lymphknotenmetastasen. Bei 3 Patienten konnte keine Angabe zur Metastasierungsseite gefunden werden.

47 Patienten (15,3%) hatten einen einzelnen positiven Lymphknoten. 23 Patienten (7,4%) hatten zwei, 19 Patienten (6,2%) drei positive Lymphknoten.

Tabelle 11.a: LK-Anzahl gesamt

Häufigkeit Prozent

Gültige Prozente

0 205 66,3 66,8

1 47 15,2 15,3

2 23 7,4 7,5

3 19 6,1 6,2

4 2 0,6 0,7

5 3 1,0 1,0

6

7

1 1

0,3 0,3

0,3 0,3

8 2 0,6 0,7

11 2 0,6 0,7

15 2 0,6 0,7

Gesamt 307 99,4 100,0

Fehlend 2 0,6

Gesamt 309 100,0

Tabelle 12.a: LK-Anzahl ipsilateral

Häufigkeit Prozent

Gültige Prozente

0 209 67,6 68,1

1 45 14,6 14,7

2 22 7,1 7,2

3 18 5,8 5,9

4 3 1,0 1,0

5 2 0,6 0,7

6 1 0,3 0,3

7 2 0,6 0,7

8 2 0,6 0,7

11 1 0,3 0,3

13 1 0,3 0,3

15 1 0,3 0,3

Gesamt 307 99,4 100,0

Fehlend 2 0,6

Gesamt 309 100,0

Tabelle 13.a: LK-Anzahl kontralateral Häufigkeit Prozent

Gültige Prozente

0 298 96,4 97,1

1 5 1,6 1,6

2

3 3

1 1,0

0,3 1,0

0,3

Gesamt 307 99,4 100,0

Fehlend 2 0,6

Gesamt 309 100,0

3.1.7

Von insgesamt 102 Patienten mit histopathologischem Lymphknotenbefall konnte ein Durchbruch von Tumorzellen durch die Lymphknotenkapsel bei 13 Patienten (12,7%) nachgewiesen werden.

Tabelle 14.a: Kapseldurchbruch

Häufigkeit Prozent

Ja 13 12,7

Nein 89 87,3

Gesamt 102 100,0

Tabelle 15.a: Kapseldurchbruch in Abhängigkeit vom pN-Status pN-Status

(N=102) Häufigkeit Prozent

Gültige Prozente

pN1 ja 4 7,3 7,3

nein 51 92,7 92,7

Gesamt 55 100,0 100,0

Fehlend 0 0,0

Gesamt 55 100,0

pN2 ja 9 19,6 19,6

nein 37 80,4 80,4

Gesamt 46 100,0 100,0

Fehlend 0 0,0

Gesamt 46 100,0

pN3 ja 0 0,0 0,0

nein 1 100,0 100,0

Gesamt 1 100,0 100,0

Fehlend 0 0,0

Gesamt 1 100,0

Untersucht man das Vorhandensein von Kapseldurchbrüchen in Relation zum Lymph- knotenstatus, so fällt eine steigende Tendenz mit zunehmendem pN-Status auf. Bei den pN1-Hälsen konnte in 7,3% der Fälle ein Kapseldurchbruch nachgewiesen werden, bei pN2-Hälsen in 19,6% der Fälle. Nur ein Patient des operierten Kollektivs hatte einen pN3-Status. Bei diesem Patienten wurde kein Kapseldurchbruch nachgewiesen.

Abbildung 9.a: Kapseldurchbruch in Abhängigkeit vom pN-Status

3.1.8

Man kann durch neoadjuvante Therapieverfahren in Form einer Radiatio oder kombi- nierten Radiochemotherapie ein präoperatives Down-Staging erreichen. Die Patienten, die keine operative Therapie erhielten (N=32), sind in der folgenden Tabelle als fehlend aufgeführt. Knapp 10% (N=30) der operierten Patienten wurden präoperativ vorbehan- delt.

Tabelle 16.a: Neoadjuvante Therapie

Häufigkeit Prozent Gültige Prozente

Ja 30 8,8 9,7

Nein 279 81,8 90,3

Gesamt 309 90,6 100,0

Fehlend 32 9,4

Gesamt 341 100,0

Tabelle 17.a: Abhängigkeit der neoadjuvanten Therapie vom pT-Status pT-Status

(N=306) Häufigkeit Prozent

Gültige Prozente

pT1 ja 8 5,3 5,3

nein 142 94,7 94,7

Gesamt 150 100,0 100,0

pT2 ja 8 7,4 7,4

nein 100 92,6 92,6

Gesamt 108 100,0 100,0

Fehlend 0 0,0

Gesamt 108 100,0

pT3 ja 7 22,6 22,6

nein 24 77,4 77,4

Gesamt 31 100,0 100,0

Fehlend 0 0,0

Gesamt 31 100,0

pT4 ja 6 35,3 35,3

nein 11 64,7 64,7

Gesamt 17 100,0 100,0

Fehlend 0 0,0

Gesamt 17 100,0

Abbildung 10.a: Neoadjuvante Therapie in Abhängigkeit vom pT-Status

In Tabelle 17.a ist ersichtlich, dass mit zunehmender Tumorgröße mehr Patienten neo- adjuvant vorbehandelt wurden. Bei den T1-Tumoren waren es 5,3%, bei den T2- Tumoren 7,4%. Bei den T3-Tumoren waren es bereits 22,6% der Fälle mit präoperativer Vorbehandlung und bei den T4-Tumoren 35,3%. Die Gesamtzahl der Patienten in Ta- belle 17.a ist mit 306 angegeben, da es insgesamt 3 Patienten in der vorliegenden Stu- die gibt, bei denen anhand der Aktenlage keine eindeutige Eingruppierung in den T- Status erfolgen konnte (vergleiche auch Tabelle 7.a), wovon ein Patient eine neoad- juvante Therapie erhielt.

3.1.9

Von den 341 Patienten wurden insgesamt 309 Patienten (90,6%) operiert. Somit erhiel- ten 32 Patienten (9,4%) keine operative Therapie.

Tabelle 18.a: Operative Therapie Häufigkeit Prozent

ja 309 90,6

nein 32 9,4

Gesamt 341 100,0

In der vorliegenden Studie wurden unterschiedliche Operationsverfahren verglichen.

Eine transorale Tumorresektion erhielten 171 Patienten (55,7%). 100 Patienten (32,6%) wurden transmandibulär operiert. Nach der Pull-through-Technik wurden insgesamt 32 Patienten (10,4%) operiert. Bei 4 Patienten (1,3%) wurde der Primärtumor als nicht ope- rabel eingestuft und nicht reseziert. Hier erfolgte lediglich die Ausräumung der regionä- ren Lymphabflusswege unter der Annahme, dass Lymphknotenmetastasen einer pri- mären Strahlentherapie weniger zugänglich seien als der Primärtumor. Die Anzahl der fehlenden Fälle (N=34) setzt sich aus den nicht operativ therapierten Patienten (N=32) sowie 2 Fällen zusammen, bei denen anhand der Aktenlage das Operationsverfahren nicht eindeutig klassifiziert werden konnte.

Tabelle 19.a: OP-Verfahren

Häufigkeit Prozent

Gültige Prozente

transoral 171 50,1 55,7

transmandibulär 100 29,3 32,6

pull through 32 9,4 10,4

nur OP der regionä-

ren LK 4 1,2 1,3

Gesamt Fehlend Gesamt

307 34 341

90,0 10,0 100,0

100,0

Abbildung 11.a: OP-Verfahren

3.1.10

Bei 273 Patienten (91,3%) konnte operativ eine R0-Resektion erreicht werden. Bei 26 Patienten (8,7%) wurde in der histologischen Aufarbeitung der Resektate in den Rand- bereichen noch Karzinomgewebe nachgewiesen. Nach makroskopischer Einschätzung wurde in diesen Fällen jedoch von einer Entfernung im Gesunden ausgegangen (R1- Resektion). Eine R2-Resektion, bei der auch makroskopisch Tumorgewebe zurück blieb, wurde in keinem Operationsbericht beschrieben. Bei 10 Patienten konnte keine Information bezüglich des R-Status gefunden werden.

Tabelle 20.a: R-Status

Häufigkeit Prozent

Gültige Prozente

R0 273 88,3 91,3

R1 26 8,4 8,7

R2 0 0,0 0,0

Gesamt 299 96,8 100,0

Fehlend 10 3,2

Gesamt 309 100,0

3.1.11

69 Patienten des operierten Kollektivs (22,3%) erhielten auf der ipsilateralen Halsseite keine Lymphadenektomie. Bei 104 Patienten (33,7%) wurde eine supraomohyoidale Blockausräumung (SOHA) durchgeführt, bei 136 Patienten (44,0%) eine Neck dissec- tion.

Tabelle 21.a: Hals-Therapie ipsilateral Operiertes Kollektiv

(N=309) Häufigkeit Prozent

Gültige Prozente Keine chirurgische The-

rapie 69 22,3 22,3

SOHA 104 33,7 33,7

Neck dissection 136 44,0 44,0

Gesamt 309 100,0 100,0

Die kontralaterale Halsseite wurde bei 192 Patienten des operierten Kollektivs (62,1%) nicht lymphadenektomiert. Eine supraomohyoidale Blockausräumung wurde bei 113 Patienten (36,6%), eine Neck dissection bei 4 Patienten (1,3%) durchgeführt.

Tabelle 22.a: Hals-Therapie kontralateral Operiertes Kollektiv

(N=309) Häufigkeit Prozent Gültige

Prozente Keine chirurgische The-

rapie 192 62,1 62,1

SOHA 113 36,6 36,6

Neck dissection 4 1,3 1,3

Gesamt 309 100,0

Abbildung 12.a: Therapie der Halsseite ipsi- und kontralateral

3.1.12

60 Patienten des operierten Patientenkollektivs (19,5%) erhielten postoperativ eine ad- juvante Strahlentherapie. Bei einem Patienten konnte keine Information bezüglich einer postoperativen Strahlentherapie gefunden werden.

Tabelle 23.a: Postoperative Strahlentherapie Operiertes

Kollektiv

(N=309) Häufigkeit Prozent

Gültige Prozente

ja 60 19,4 19,5

nein 248 80,3 80,5

Gesamt 308 99,7 100,0

Fehlend 1 0,3

Gesamt 309 100,0

Patienten mit pT1-Tumoren wurden in 7,4% der Fälle postoperativ im Sinne einer Ra- diatio oder kombinierten Radiochemotherapie nachbehandelt. Bei den pT2-Tumoren waren es 25,0%, bei den pT3-Tumoren 51,6%. Bei den pT4-Tumoren waren es 35,3%

der Patienten, die eine adjuvante Nachbehandlung erhielten. Die Gesamtzahl ergibt 306 Patienten, da bei 3 Patienten anhand der Aktenlage keine eindeutige Eingruppierung in den T-Status erfolgen konnte (vergleiche auch Tab. 7.a).