Diakoniekrankenhaus Henriettenstiftung gGmbH Hannover Leiter: Prof. Dr. med. J. Jähne
Die chirurgische Therapie des Pankreaskarzinoms – Eine retrospektive Analyse unter besonderer
Berücksichtigung prognostischer Parameter
DISSERTATION
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Maximilian Bröse
aus Koblenz
Hannover 2008
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am: 02.03.2009
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Prof. Dr. Dieter Bitter-Suermann
Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. Joachim Jähne Referent: Prof. Dr. med. Stefan Kubicka Koreferent: Prof. Dr. med. Hüseyin Bektas Tag der mündlichen Prüfung: 02.03.2009 Promotionsausschussmitglieder:
Prof. Dr. med. Michael Peter Manns Prof. Dr. med. Arnold Ganser
Frau Prof.‘in Dr. med. Marion Haubitz
1 Inhaltsverzeichnis ... I
2 Einleitung und Fragestellung ... 1
3 Patienten und Methoden ... 4
3.1 Patienten ... 4
3.2 Datenerfassung ... 4
3.3 Präoperative Diagnostik ... 5
3.4 Operationsverfahren ... 6
3.5 Morbidität und Letalität ... 11
3.6 Pathologische Aufarbeitung der Resektate und Schnellschnitte ... 11
3.7 Statistik ... 11
4 Ergebnisse ... 13
4.1 Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen und Symptome ... 13
4.2 Präoperative Diagnostik ... 16
4.3 Tumorlokalisation, Resektabilität, Operationsverfahren und Operationserweiterungen sowie Operationsdauer ... 19
4.4 Pathologische Untersuchung ... 22
4.5 Morbidität ... 24
4.6 Postoperative Krankenhausverweildauer ... 26
4.7 Letalität ... 26
4.8 Postoperative onkologische Therapie ... 27
4.9 Überlebenszeiten ... 28
4.10 Univariate Analyse prognostischer Faktoren ... 30
4.11 Multivariate Analyse prognostischer Faktoren ... 32
4.12 Vergleichende Betrachtung: Therapieergebnisse beim Ampulla Vateri- und neuroendokrinen Pankreaskarzinom ... 34
5 Diskussion ... 38
6 Zusammenfassung ... 51
7 Anhang ... 53
7.1 Historischer Überblick über die Pankreaschirurgie ... 53
7.2 ICD-Klassifikation: Bösartige Neubildung des Pankreas ... 54
7.3 Follow-Up Fragebogen an die Hausärzte/betreuenden Onkologen ... 55
7.4 TNM-Klassifikation für das exokrine Pankreaskarzinom ... 55
7.5 OP-Erweiterungen ... 57
7.6 Medianes Patientenüberleben für nicht prognostisch signifikante Faktoren .. 58
8 Literaturverzeichnis ... 60
9 Lebenslauf ... 73
10 Danksagung ... 75
11 Erklärung nach § 2 Absatz 2 Nr. 5 und 6 ... 76
Bei einer Inzidenz von 8,8-12,5 Neuerkrankungen/100.000 Einwohnern erkranken jährlich in Deutschland 12.600 Menschen an einem Pankreaskarzinom [83]. Unter den malignombedingten Todesursachen steht das Pankreaskarzinom bei Frauen und Männern in Deutschland - ähnlich wie in den USA und Japan - an der 4. bzw. 5. Stelle [59,83].
Unter den zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten – Strahlentherapie, Chemotherapie, Chirurgie – stellt die Resektion des Pankreaskarzinoms unverändert die einzige gesicherte kurative Therapiemöglichkeit dar [3,21,47,111]. In den letzten Jahrzehnten hat die Pankreaschirurgie seit der ersten einzeitigen Pankreato- Duodenektomie 1940 durch Whipple entscheidende Verbesserungen erfahren1 [48,120].
Dadurch können heute bei diesem unverändert komplikationsträchtigen Eingriff Morbiditätsraten von 30-50% und Mortalitätsraten von z.T. deutlich unter 5% erreicht werden [55,57,101,111,113].
In diesem Zusammenhang sind zahlreiche, insbesondere US-amerikanische Studien von Bedeutung, die für resezierende Pankreaseingriffe eine direkte Korrelation zwischen Mortalität und Fallzahl aufzeigten [11,12,26,29,36,37]. Gerade in diesen Studien wird daher für die resezierende Pankreaschirurgie die Therapie in Behandlungszentren gefordert, da nur so auch für den Patienten akzeptable Ergebnisse erreicht werden könnten. Spätestens seit Einführung der Mindestmengenregelung im Jahre 2003 hat die Diskussion um Fallzahlen auch Deutschland erreicht [97]. Der gemeinsame Bundesausschuss des Ministeriums für Gesundheit hat im Jahr 2005 für Eingriffe am Pankreas eine Mindestmengenvereinbarung von 10 Pankreasresektionen pro Jahr und
1 ein Überblick über wegweisende Operationen am Pankreas findet sich im Anhang (7.1)
Krankenhaus festgelegt [52,88]. In Deutschland erreichten im Jahre 2000 nur 10% aller Kliniken – überwiegend Universitätskliniken - diese geforderte Mindestmenge [46].
Trotz aller Verbesserungen der Pankreaschirurgie, gerade auch im Hinblick auf den Anstieg der R0-Resektionen, gehört das Pankreaskarzinom unverändert zu den gastrointestinalen Malignomen mit einer schlechten Prognose [30,45,47].
Eine 1995 durchgeführte Untersuchung mit Daten der 70er und 80er Jahre zur operativen Therapie des exokrinen Pankreaskarzinom ergab eine tatsächliche 5-Jahres- Überrlebensrate nach Resektion von lediglich 3,6% [38], wobei in jüngeren Studien 5- Jahresüberlebensraten zwischen 8 und 27% berichtet werden [57,58,85,102,115]. Für die Resektion des Pankreaskarzinoms ist die Forderung nach einer R0-Resektion von größter Bedeutung, da nur dann wirkliche Prognoseverbesserungen erwartet werden können [49,55,74,102,123]. Bei allen Verbesserungen der diagnostischen Möglichkeiten werden die meisten Tumoren aber erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, so dass häufig schon zum Zeitpunkt der Erstdiagnose lokal fortgeschrittene und damit technisch nicht mehr resektable oder aber metastasierte Karzinome vorliegen, die einer operativen Therapie nicht mehr zugänglich sind [45,57,78]. Daher wurden in den letzten Jahren auch für das Pankreaskarzinom zunehmend multimodale Therapiekonzepte diskutiert [9,47,75].
So konnte gezeigt werden, dass eine adjuvante Chemotherapie zu einer Verbesserung der Prognose und einem verlängerten krankheitsfreien Überleben nach potentiell kurativer Resektion führt [74,77]. Aktuelle Studien konnten darüber hinaus auch eine erhöhte Resektionsrate und Prognoseverbesserungen durch eine mögliche neoadjuvante Radio-Chemotherapie aufzeigen [15,65,117].
Vor dem Hintergrund der diagnostischen und therapeutischen Herausforderungen des Pankreaskarzinoms und der vielversprechenden Ergebnisse nach adjuvanter Chemotherapie sollen in der vorliegenden Arbeit anhand eines retrospektiv erfassten Krankengutes aus den Jahren 1998 bis 2005 folgende Fragen geklärt werden:
1. Können auch an einer nicht-universitären Chirurgischen Klinik bei der operativen Behandlung des exokrinen Pankreaskarzinoms vergleichbare Morbiditäts- und Letalitätsraten sowie entsprechende 5-Jahresüberlebenszeiten erreicht werden?
2. Welche prognostischen Einflussfaktoren zeigen sich für das R0-resezierte exokrine Pankreaskarzinom?
3. Ist die adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin auch außerhalb von klinischen Studien sinnvoll?
3.1 Patienten
In der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des Chirurgischen Zentrums des Diakoniekrankenhauses Henriettenstiftung GmbH wurden im Zeitraum 1/1998 bis 6/2005 127 Pankreasresektionen (~16,9 Resektionen/Jahr) durchgeführt, wobei 113 Operationen wegen eines Pankreaskarzinoms erfolgten. Bei 15 der 113 Patienten lag ein neuroendokrines Pankreaskarzinom oder ein Karzinom der Ampulla Vateri vor. Diese Patienten wurden separat analysiert. Die verbleibenden 98 Patienten mit einem exokrinen Pankreaskarzinom2 wurden im Rahmen der vorliegenden Dissertation ausgewertet. Es handelte sich dabei um 48 Männer und 50 Frauen. Das mediane Alter der Patienten betrug 64 Jahre.
3.2 Datenerfassung
Alle Patientendaten wurden aus den Akten bzw. dem klinikinternen Patientendokumentationssystem entnommen und in einer Excel-Datei gespeichert. Es wurden folgende Parameter dokumentiert: Geschlecht, Alter, Anamnese, Diagnostik, intraoperativer Befund, Operationsmethode, Morbidität, Letalität sowie Dauer des Krankenhausaufenthalts. Zum Follow-Up wurden die betreuenden Hausärzte und die beteiligten Onkologen mit einem standardisierten Frageboden angeschrieben 3.
2 ICD-9: 1/1998-2002; ICD-10: 2003-6/2005, siehe Anhang 7.2
3 siehe Anhang 7.3
Fehlende Informationen zum Patientenstatus wurden durch einen Brief an die zuständigen Einwohnermeldeämter oder ein persönliches Telefongespräch mit den Patienten oder ihren Angehörigen ermittelt. Auf diese Weise wurde ein Follow-Up von 100% erreicht, welches am 1.10.2005 oder durch den Tod des Patienten endete.
3.3 Präoperative Diagnostik
Neben der Anamneseerhebung zur Erfassung der tumorbedingten Symptome und eventueller Vorerkrankungen (Tabelle 1) wurden bei den Patienten umfassende präoperative Stagingmaßnahmen durchgeführt. Diese umfassten die Computer- Tomographie, die Sonographie des Abdomens sowie eine Endosonographie, die Endoskopisch-Retrograde-Cholangio-Pankreatikographie, eine Gastroduodenoskopie und gegebenenfalls eine Magnet-Resonanz-Tomographie. Im Rahmen dieser Untersuchungen wurde - falls möglich - eine zytologische oder histologische Diagnosesicherung angestrebt. Ferner wurde ein umfassendes Laborprofil einschließlich der Tumormarker CA 19-9 und CEA erstellt.
Tabelle 1: Vorerkrankungen bei 98 Patienten mit einem exokrinen Pankreaskarzinom (Mehrfachnennungen)
Art n %
kardiovaskulär 52 53
pulmonal 14 14,3
endokrin 36 36,7
gastrointestinal 45 45,9
hämatologisch 6 6,1
neurologisch/psychiatrisch 16 16,3
gynäkologisch 22 22,4
Ca4 in der Anamnese 23 23,5
3.4 Operationsverfahren
Bei der Auswertung der Operationen wurde zwischen resezierenden und nicht- resezierenden Eingriffen, die in palliativ nicht-resezierende und explorative Eingriffe differenziert wurden, unterschieden. Basierend auf dieser Unterscheidung konnten drei Patientengruppen definiert werden (Tabelle 2).
4 Ca=Karzinom
Tabelle 2: Operationen bei 98 Patienten mit exokrinem Pankreaskarzinom
OP-Art Zahl der
Patienten
OP-Verfahren
Resektion 42 1. Whipple-OP
2. PPPD-OP5
3. Pankreaslinksresektion
4. totale Duodenopankreatektomie nicht-
resezierend
palliativ nicht- resezierend
41 1. Gastroenterostomie
2. biliodigestive Anastomose 3. Kombination aus 1. und 2.
palliativ nur explorierend
15 1. explorative Laparotomie 2. explorative Laparoskopie
Bei den Resektionen erfolgte die Rekonstruktion am Pankreas durch eine End-Seit- Pankreato-Gastrostomie. Ferner wurde immer eine Standard-Lymphadenektomie durchgeführt. Diese umfasst bei der partiellen Duodenopankreatektomie folgende Lymphknotengruppen: 8a, 12b1, 12b2, 12c, 13a, 13b, 14a, 14b, 17a und 17b. Bei der Pankreaslinksresektion werden die Lymphknotengruppen 9, 10, 11 und 18 disseziert [79] (Abbildung 1 und Tabelle 3). Die Abbildungen 2 und 3 zeigen entsprechende Resektate von Pankreaskopfkarzinomen.
5 Pylorus-preserving-pancreatico-duodenectomy
Tabelle 3: Lymphknotengruppen der Standard-Lymphadenektomie des Pankreaskarzinoms [79]
bei der partiellen Duodenopankreatektomie
8a anterior-superiorer Bereich der A. hepatica communis 12b1, 12b2, 12c an der rechten Seite des Lig. hepatoduodenale
13a, 13b posteriore pancreaticoduodenale Lymphknoten
14a, 14b vom Ursprung der A. mesenterica superior entlang deren rechter Seite bis zur A. pancreaticoduodenalis inferior
17a, 17b anteriore pancreaticoduodenale Lymphknoten bei der Pankreaslinksresektion
9 am Truncus coeliacus 10 am Milzhilus
11 entlang der A. splenica
18 entlang der Untergrenze von Pankreaskörper und -schwanz
Abbildung 1: regionale Lymphknotengruppen im Bereich des Pankreas (Abbildung aus [79])
Abbildung 2: Resektat eines Pankreaskopfkarzinoms
Abbildung 3: Resektat eines Pankreaskopfkarzinoms
3.5 Morbidität und Letalität
Bei der Erfassung der perioperativen Morbidität und Letalität wurden alle chirurgischen und internistischen Komplikationen dokumentiert. Die postoperative Letalität wurde als 30-Tage-Letalität definiert.
3.6 Pathologische Aufarbeitung der Resektate und Schnellschnitte
Die pathologische Aufarbeitung der Operationspräparate erfolgte durch das Pathologische Institut Dres. med. J. Brennecke und E. Dankoweit-Timpe. Neben der makroskopischen Beurteilung der Resektate erfolgten die üblichen histologischen Aufarbeitungen, die bei Bedarf um spezielle Untersuchungs- und Färbemethoden ergänzt wurden.
Bei den intraoperativen Schnellschnittuntersuchungen wurden insbesondere die Resektionsränder sowie gegebenenfalls vorliegende Fernmetastasen untersucht.
Das Tumorstadium wurde aufgrund der pathologischen Untersuchung unter gleichzeitiger Berücksichtigung der intraoperativen Befunde und der präoperativen Staging-Maßnahmen nach der TNM-Klassifikation eingestuft [118,119] 6.
3.7 Statistik
Die statistische Auswertung der gewonnenen Patientendaten erfolgte mit Hilfe von Herrn Dr. rer. nat. habil. Ludwig Hoy vom Institut für Biometrie der Medizinischen Hochschule Hannover mit dem Statistikprogramm SPSS für Windows (Version 14.0) der SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA.
6 siehe Anhang 7.4
Zur quantitativen charakteristischen Beschreibung der Daten wurde der Median (+/- Bereich) angegeben. Der Pearson Chi Square Test und der Wilcoxon Test wurden zum Vergleich der Gruppen verwendet, wobei der jeweils gewählte Test angegeben ist. Die Überlebenszeitanalyse wurde mit der Methode nach Kaplan-Meier berechnet [50].
Zur Beurteilung des Einflusses unterschiedlicher Prognosefaktoren wurde bei allen Patienten mit Resektion eine logistische Regressionsanalyse unter Ausschluss der postoperativ innerhalb von 30 Tagen verstorbenen Patienten durchgeführt (Tabelle 4).
Darüber hinaus erfolgte eine Subgruppenanalyse der R0-Resektionen.
Tabelle 4: Parameter der logistischen Regressionsanalyse Faktoren
Alter, Geschlecht, Symptom Schmerz, Symptom Ikterus, Tumorlokalisation, OP-Verfahren, chirurgische Radikalität, Erweiterung der OP, Tumorgröße, N-Status, Fernmetastasen, UICC-Stadium, Grading, adjuvante Chemotherapie7 mit Gemcitabin
In der univariaten Analyse wurde zur Identifizierung prognostischer Faktoren der Log- rank Test gewählt. Die in dieser Analyse signifikanten Faktoren wurden in einer multivariaten Analyse mit der Methode der Cox-Regression auf ihre Unabhängigkeit überprüft.
Das Signifikanzniveau wurde bei allen Analysen gleich 0,05 festgesetzt.
7 diese bezieht sich, wie allgemein üblich, auf R0- und R1/2-Resektionen [66,73,77,113]
4.1 Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen und Symptome
Das mediane Alter der Patienten mit Resektion lag bei 64 Jahren (Tabelle 5). Bei der Analyse der geschlechtsspezifischen Altersverteilung zeigte sich, dass die Frauen geringgradig (statistisch nicht signifikant) älter als die Männer waren (Tabelle 6).
Tabelle 5: Alter der Patienten bei OP
OP-Art n
Alter der Patienten (Jahre) median Bereich
Resektion 42 64 40-81
palliativ nicht
resezierend 41 67 39-84
Exploration 15 61 37-75
alle OPs 98 64 37-84
Tabelle 6: geschlechtsspezifische Altersverteilung bei OP OP-Art
Alter Männer Alter Frauen n n median (Bereich) n median (Bereich) Resektion 42 24 63,5 (43-79) 18 67,5 (40-81) palliativ nicht
resezierend 41 15 67 (39-81) 26 68 (43-84) Exploration 15 9 60 (37-75) 6 61,5 (50-69) alle OPs 98 48 64 (37-81) 50 66 (40-84)
Knapp 32% aller Patienten hatten zum Zeitpunkt der Operation einen Diabetes mellitus Typ II. Bei 25% der Patienten stellte das Pankreaskarzinom bei positiver Karzinomanamnese eine zweite maligne Erkrankung dar (Tabelle 7).
Tabelle 7: Vor- und Begleiterkrankungen des Pankreas sowie Karzinomanamnese Vor- und
Begleiterkrankungen
Auftreten bei 98 Patienten
n %
Pankreas
chronische Pankreatitis 6 6,1
Z. n. Pankreatitis 3 3,1
Adenom Papilla Vateri 1 1,0
Diabetes mellitus II 31 31,6
Karzinome8
Mamma Ca 6 6,1
Uterus Ca 7 7,1
Prostata Ca 6 6,1
Colon Ca 4 4,1
Bei Patienten mit einem Pankreaskopfkarzinom überwog symptomatisch der Ikterus, während Patienten mit Tumoren im Pankreaskorpus und Pankreasschwanz bevorzugt über Schmerzsymptome klagten (Tabelle 8). Bei 55% aller Patienten lag eine Gewichtsabnahme vor und knapp 23% der Patienten wiesen rezidivierendes Erbrechen auf.
8 vorausgegangene operative Versorgung
Tabelle 8: Symptomatik des Pankreaskarzinoms unter Berücksichtigung der Tumorlokalisation (Mehrfachnennungen möglich)
Kopf Körper/Schwanz Pankreas gesamt
n 80 18 98
Schmerz
n 41 15 56
% 51,3 83,3 57,1
Ikterus
n 54 0 54
% 67,5 0 55,1
Gewichts- abnahme
n 46 8 54
% 57,5 44,4 55,2
Übelkeit/
Erbrechen
n 17 5 22
% 21,3 27,8 22,4
4.2 Präoperative Diagnostik
Unter allen bildgebenden diagnostischen Verfahren wiesen die Endosonographie und die Computer-Tomographie die höchste Sensitivität für die Diagnostik der Pankreasraumforderung auf (Tabelle 9).
Tabelle 9: präoperative bildgebende Diagnostik bei 98 Patienten
Methode durchgeführt
(n) % Raumforderung
erkannt (n)
erreichte Sensitivität (%)
CT 96 98,0 87 90,6
Abdomen Sonographie 86 87,8 71 82,6
ERCP 84 85,7 69 82,1
Gastroduodenoskopie 44 44,9 16 36,4
Endosonographie 33 33,7 31 94,0
konventionelles
abdominelles Röntgen 6 6,1 1 16,7
MRT 6 6,1 5 83,3
Eine präoperative feingewebliche Diagnosesicherung gelang in 44,8% der untersuchten Fälle. Die zytologische Feinnadelpunktion wies mit 56% die höchste Sensitivität auf (Tabelle 10).
Tabelle 10: präoperative feingewebliche Diagnostik bei 98 Patienten
Methode Anzahl (n) Diagnose: Ca erreichte
Sensitivität (%)
ERCP-histologisch 28 12 42,9
ERCP-zytologisch 14 4 28,6
Feinnadelpunktion 25 14 56,0
Bei 64,3% der Patienten wurde präoperativ der Tumormarker CA 19-9 bestimmt. Er war in 82,5% der Fälle erhöht, und ein Wert von >200 U/ml korrelierte zu 64,5% mit
einem UICC-Stadium IV (Tabelle 11). Demgegenüber wurde der Tumormarker CEA bei 48% der Patienten bestimmt und wies eine Sensitivität von 45,8% auf.
Tabelle 11: präoperative Bestimmung des Tumormarkers CA 19-9 und Korrelation des Wertes mit dem UICC-Stadium IV
Wert (in U/ml)
Patientenanzahl (n=63)
davon im UICC-Stadium IV
n % n %
<37 (nicht erhöht) 11 17,5 4 36,4
37-200 21 33,3 6 28,6
>200 31 49,2 20 64,5
Die präoperative Einlage eines Stents in den Gallengang war nicht mit einer erhöhten postoperativen Morbidität vergesellschaftet (Tabelle 12).
Tabelle 12: Stenteinlage vor Resektion in den Gallengang Stenteinlage Morbidität post-OP
n % n %
ja 23 54,8 7 30,4
nein 19 45,2 6 31,6
4.3 Tumorlokalisation, Resektabilität, Operationsverfahren und Operationserweiterungen sowie Operationsdauer
Während das Pankreaskarzinom nur bei 4,1% der Patienten im Pankreasschwanz lokalisiert war, wiesen 81,6% der Patienten ein Pankreaskopfkarzinom auf. Die Resektionsrate war bei Karzinomen im Pankreaskorpus am höchsten (Tabelle 13).
Tabelle 13: Tumorlokalisation und Resektionsrate n
Resektionsrate
n %
Kopf 80 32 40
Körper 14 9 64,3
Schwanz 4 1 25
Zur Klärung der Resektabilität wurde bei 7,1% der Patienten (n=7) eine explorative Laparoskopie durchgeführt. Insgesamt betrug die Resektionsrate 42,9%. Unter allen Resektionen konnte in 83,3% eine R0-Resektion erzielt werden, während 7,2- bzw.
9,5% der Resektionen als R1- bzw. R2-Resektion eingestuft wurden (Tabelle 14).
Tabelle 14: Resektionsverfahren des Pankreaskarzinoms und R-Klassifikation (n=42) Resezierendes
OP-Verfahren n %
R-Klassifikation
RO % R1/R2 %
PPPD-OP 18 42,9 16 88,9 2 11,1
Whipple-OP 9 21,4 7 77,8 2 22,2
Pankreaslinksresektion 8 19,0 5 62,5 3 37,5
totale Duodeno-
pankreatektomie 7 16,7 7 100 0 0
Resektionen gesamt 42 - 35 83,3 7 16,7
Unter den Resektionen war in 38,1% der Fälle eine Operationserweiterung9 notwendig (Tabelle 15). Dabei war bei 16,7% der Fälle eine Resektion mit Rekonstruktion am mesenterico-portalen Venenstamm notwendig, wobei sich die Morbidität für diese Patienten (28,6%) im Vergleich zu Resektionen ohne Interventionen am mesenterico- portalen Venenstamm (31,4%) nicht erhöhte.
9 eine Darstellung aller durchgeführten OP-Erweiterungen findet sich im Anhang (siehe 7.5)
Tabelle 15: OP-Erweiterungen bei Resektionen OP-Verfahren n
Erweiterung der OP
n %
Whipple-OP 9 1 11,1
PPPD-OP 18 3 16,7
Linksresektion 8 5 62,5
totale Duodeno-
pankreatektomie 7 7 100,0
alle Resektionen 42 16 38,1
Bei den nicht-resezierend operierten Patienten erfolgte in 73,2% eine Palliativoperation, während 26,8% der Patienten lediglich eine explorative Laparotomie oder Laparoskopie erhielten (Tabelle 16).
Tabelle 16: nicht-resezierende OP-Verfahren (n=56)
OP-Verfahren
Anzahl Patienten
n %
palliativ nicht- resezierend
Gastroenterostomie +
biliodigestive Anastomose 22 39,2
Gastroenterostomie 19 34,0
Exploration Explorative Laparotomie 13 23,2 Explorative Laparoskopie 2 3,6
gesamt 56 -
Die mediane Operationszeit für alle Resektionen lag bei 4,5 Stunden, ohne dass zwischen den Operateuren signifikante Unterschiede bestanden (Tabelle 17).
Tabelle 17: mediane OP-Zeit OP-Art n
OP-Zeit (min) median Bereich
Resektion 42 273 123-430
palliativ nicht-
resezierend 41 135 39-235
Exploration 15 75 42-189
4.4 Pathologische Untersuchung
Bei 95,3% aller Resektionen hatte das Pankreaskarzinom zum Zeitpunkt der Operation die Organgrenzen des Pankreas überschritten (Tabelle 18). Lymphknotenmetastasen konnten bei 69% der Resektionen festgestellt werden (Tabelle 19).
Tabelle 18: pathologisches und intraoperatives T-Stadium Tumorgröße
OP-Art n
T1 T2 T3 T4
n % n % n % n %
Resektion 42 0 0 2 4,7 39 92,9 1 2,4
nicht-
resezierend10 56 0 0 0 0 28 50 28 50
alle OPs 98 0 0 2 2,0 67 68,4 29 29,6
Tabelle 19: Häufigkeit von Lymphknoten- und Fernmetastasen (pathologisches Staging)
OP-Art n
Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen
n % n %
Resektion 42 29 69,0 2 4,8
nicht-
resezierend11 56 - - 42 75
alle OPs 98 - - 44 44,9
Die Resektionsrate zeigte eine deutliche Abhängigkeit vom UICC-Stadium. Tumoren von Patienten mit einem UICC-Stadium I und II konnten immer reseziert werden, während in den Stadien III und IV eine Resektion bei lediglich 6,7% bzw. 4,6% der Patienten möglich war (Abbildung 4).
10 die Werte von T3 und T4 sind Befunde des intraoperativen Staging, da in diesen Fällen kein pathologisches Staging durchgeführt worden war
11 bei nicht-resezierenden Eingriffen wurde in Ermangelung eines Resektats der N-Status nicht bestimmt
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Resektion nicht-resezierend
Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV
Abbildung 4: Verteilung von Resektionen und nicht-resezierenden Operationen (in %) auf die UICC-Stadien
Beim Grading der resezierten Tumoren überwogen die mäßig und schlecht differenzierten Karzinome mit 40,5% und 33,3%, während lediglich 26,2% gut differenziert waren.
4.5 Morbidität
Die Morbidität betrug nach Resektion 31% und unterschied sich statistisch nicht signifikant von der Morbidität nach palliativ nicht-resezierender Operation (Tabelle 20).
Tabelle 20: postoperative Morbidität
OP-Art n
Morbidität
n %
Resektion 42 13 31,0
palliativ nicht-
resezierend 41 11 26,8
Exploration 15 2 13,3
Pearson Chi Square Test: p=0,810 (Resektion vs. palliativ nicht-resezierend)
Insgesamt mussten 6,1% aller Patienten relaparotomiert werden (Tabelle 21). Dabei handelte es sich in zwei Fällen um eine intraabdominelle Blutung und in je einem Fall um einen Wundinfekt, einen Platzbauch, eine Insuffizienz der Pankreasanastomose sowie eine akute Pankreatitis.
Tabelle 21: Auftreten von revisionspflichtigen Komplikationen
OP-Art n
revisionspflichtige Komplikationen
n %
Resektion 42 3 7,1
palliativ nicht-
resezierend 41 2 4,9
Exploration 15 1 6,7
alle OPs 98 6 6,1
4.6 Postoperative Krankenhausverweildauer
Die mediane postoperative Krankenhausverweildauer betrug nach Resektion 17,5 Tage und war damit 6,5 Tage länger als nach palliativ nicht-resezierenden Eingriffen (Tabelle 22).
Tabelle 22: mediane postoperative Krankenhausverweildauer
OP-Art n Krankenhausverweildauer (Tage)
median Bereich
Resektion 42 17,5 10-90
palliativ nicht-
resezierend 41 11 7-52
Exploration 15 8 5-17
4.7 Letalität
Die postoperative 30-Tage-Letalität für alle Patienten betrug 3,1% und nahm für die Patienten mit einer erfolgten Tumorresektion auf 2,4% ab (Tabelle 23). Die Krankenhausletalität für resezierend operierte Patienten lag ebenfalls bei 2,4%.
Tabelle 23: Letalität
OP-Art n
Letalität
n %
Resektion 42 1 2,4
palliativ, nicht
resezierend 41 2 4,9
Exploration 15 0 0
4.8 Postoperative onkologische Therapie
Bei 57,1% der durch eine Resektion behandelten Patienten wurde nach Erörterung in der interdisziplinären Tumorkonferenz eine adjuvante Chemotherapie und bei einem Patienten eine Radiochemotherapie durchgeführt. In der Mehrzahl der Fälle erfolgte die Chemotherapie allein mit Gemcitabin, während zwei Patienten zusätzlich 5-FU und drei weitere Patienten 5-FU und Calciumfolinat erhielten. Bei den nicht-resezierend operierten Patienten wurde ausnahmslos eine Gemcitabin Monotherapie durchgeführt (Tabelle 24).
Tabelle 24: postoperative onkologische Therapie
OP-Art n
Chemotherapie
Radio- chemotherapie
keine
n % n % n %
Resektion 42 24 57,1 1 2,4 17 40,5
nicht-resezierend 56 29 51,8 6 10,7 21 37,5
4.9 Überlebenszeiten
Patienten mit einer R0-Resektion hatten eine mediane Überlebenszeit von 14 Monaten.
Diese Überlebenszeit war signifikant länger als das mediane Überleben der nicht- resezierend operierten Patienten. Bei Patienten mit einer R1- oder R2-Resektion ergab sich kein signifikanter Unterschied zu den nicht-resezierend operierten Patienten (Abbildung 5 und Tabelle 25).
Die aktuarielle 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit R0-Resektion lag bei 19% und für alle Resektionen bei 17%. Das beobachtete 5-Jahres-Überleben war für 16 resezierend operierte Patienten bestimmbar und betrug 12,5% (n=2).
Abbildung 5: Kaplan-Meier Überlebenskurve nach R0- und R1/2-Resektion sowie nach nicht-resezierender OP
Tabelle 25: medianes Überleben OP-Art
Anzahl Patienten medianes Überleben
n % in Monaten CI12
R0 35 35,7 14,0 10,2-17,9
R1/2 7 7,2 9,9 4,2-15,6
nicht-resezierend 56 57,1 6,9 4,1-9,7
log rank Test: p=0,04 (R0 vs. nicht-resezierend) p=0,271 (R0 vs. R1/2) p=0,697 (R1/2 vs. nicht-resezierend)
4.10 Univariate Analyse prognostischer Faktoren
Unter allen potentiell prognostischen Faktoren zeigten lediglich das OP-Verfahren (totale Duodenopankreatektomie vs. Pankreaslinksresektion) und die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin einen statistisch signifikanten Einfluss auf das Überleben. In der Subgruppenanalyse von 34 Patienten mit einer R0-Resektion war nur das OP-Verfahren statistisch signifikant (Tabelle 26).
12 CI=Confidenzintervall, angegeben in Monaten
Tabelle 26: prognostische Einflussfaktoren auf das Überleben nach Resektion (log-rank Test)
univariate Analyse
Faktoren Variablen
R0 und R1/2 (n=41)
Subgruppen- analyse: nur
R0 (n=34) Signifikanz (p) Signifikanz (p)
Alter 40-49/50-59/60-69/>70 0,897 0,978
Geschlecht männlich/weiblich 0,313 0,209
Symptom Schmerz ja/nein 0,895 0,751
Symptom Ikterus ja/nein 0,971 0,442
Tumorlokalisation Kopf/Körper+Schwanz 0,833 0,912
Resektionsverfahren Whipple/PPPD/Linksresektion/
totale Duodenopankreatektomie 0,015 0,007
R-Klassifikation R0/R1+2 0,224 -
Erweiterung der OP ja/nein 0,964 0,946
Tumorgröße 1/2/3/4 0,119 0,520
N-Status 0/1 0,798 0,630
Fernmetastasen 0/1 0,085 0,197
UICC-Stadium I/II/III/IV 0,071 0,428
Grading 1/2/3 0,164 0,317
adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin
ja/nein 0,028 0,117
4.11 Multivariate Analyse prognostischer Faktoren
In der multivariaten Analyse wurden das OP-Verfahren und die Chemotherapie mit Gemcitabin als unabhängige prognostische Einflussfaktoren identifiziert (Tabelle 27, Abbildung 6 und Abbildung 7). Der unabhängige prognostische Einfluss des OP- Verfahrens ergab sich aus dem statistisch signifikanten Unterschied im medianen Überleben nach totaler Duodenopankreatektomie und Linksresektion (Tabelle 28).
Tabelle 27: multivariate Analyse (Cox-Regression)
Faktoren Variablen Signifikanz (p)
Resektionsverfahren Whipple/PPPD/Linksresektion/
totale Duodenopankreatektomie 0,009 adjuvante Chemotherapie
mit Gemcitabin ja/nein 0,02
Tabelle 28: medianes Überleben für die statistisch signifikanten Faktoren (in Monaten, mit Confidenzintervall)
A)
Resektions- verfahren
Überleben
B)
adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin
Überleben
Whipple-OP 12 (4,4-19,5) ja 14,6 (10,9-18,4)
PPPD-OP 16 (4,4-27,5) nein 6,5 (3,9-9,0)
Linksresektion 6,1 (5,2-7,1) totale Duodeno-
pankreatektomie 24,9 (10,1-39,6)
Abbildung 6: Kaplan-Meier Überlebenskurve in Abhängigkeit vom Resektionsverfahren
Abbildung 7: Kaplan-Meier Überlebenskurve unter Berücksichtigung einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin
4.12 Vergleichende Betrachtung: Therapieergebnisse beim Ampulla Vateri- und neuroendokrinen Pankreaskarzinom
Die separate Betrachtung dieser Patientengruppe ergab für Patienten mit einem Ampulla Vateri Karzinom ein medianes Alter von 64,5 Jahren (Bereich 51-81 Jahre), das sich nicht von den Patienten mit einem exokrinen Pankreaskarzinom unterschied.
Demgegenüber waren die Patienten mit einem neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit 44 Jahren (Bereich 37-68 Jahre) deutlich jünger.
In der Geschlechterverteilung überwogen die Männer beim Karzinom der Ampulla Vateri mit 4:1, beim neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit 1,5:1 (Tabelle 29).
Tabelle 29: Geschlechterverteilung beim Karzinom der Ampulla Vateri und beim neuroendokrinem Pankreaskarzinom
Karzinom-Art n
Männer Frauen
n % n %
Karzinom der
Ampulla Vateri 10 8 80 2 20
neuroendokrines
Pankreaskarzinom 5 3 60 2 40
Die Resektionsrate lag beim Ampulla Vateri Karzinom bei 90% (Tabelle 30), wobei die postoperative Verweildauer im Median 25,5 Tage (Bereich 12-56 Tage) betrug. Kein Patient verstarb postoperativ (Letalität 0%). Beim neuroendokrinem Pankreaskarzinom lag die Resektionsquote bei 40% (Tabelle 30), die mediane postoperative Verweildauer bei 11 Tagen (Bereich 6-16 Tage), und auch von diesen Patienten verstarb keiner nach der Operation (Letalität 0%).
Tabelle 30: OP-Verfahren bei A) Karzinom der Ampulla Vateri (n=10) und B) neuroendokrinem Pankreaskarzinom (n=5)
OP-Verfahren
A)
Karzinom der Ampulla Vateri
B)
neuroendokrines Pankreaskarzinom
n % n %
Resektion PPPD-OP 4 40 - -
Whipple-OP 5 50 2 40
nicht-resezierend Gastroenterostomie 1 10 1 20
Exploration - - 2 40
gesamt 10 - 5 -
Die beobachtete 4-Jahres-Überlebensrate beim Karzinom der Ampulla Vateri betrug für resezierend operierte Patienten 85,7% (Tabelle 31). Bei den beiden Patienten mit einem neuroendokrinen Pankreaskarzinom, deren Tumor reseziert wurde, liegt die aktuelle Überlebenszeit bei 90,2 bzw. 49,2 Monaten, während die übrigen drei Patienten, die nicht-resezierend operiert wurden, innerhalb von zwei Jahren nach der Operation verstarben.
Tabelle 31: beobachtetes 4-Jahres-Überleben der resezierend operierten Patienten mit einem Ampulla Vateri Karzinom
Patienten OP-Art Überleben in Monaten Status
Patient 1 Resektion 86,1 lebt
Patient 2 Resektion 71,0 lebt
Patient 3 Resektion 60,4 lebt
Patient 4 Resektion 52,0 lebt
Patient 5 Resektion 51,1 lebt
Patient 6 Resektion 16,7 gestorben
Patient 7 Resektion 48,1 lebt
Im Laufe der letzten 20 Jahre hat die chirurgische Therapie des exokrinen Pankreaskarzinoms deutliche Fortschritte erzielt [30]. Während über lange Jahre in Anbetracht der schlechten Prognose dieses Karzinoms die Bedeutung einer operativen Therapie äußerst kritisch betrachtet und das Resektionsausmaß sowohl am Tumor tragenden Organ als auch im Lymphabstromgebiet sehr kontrovers diskutiert wurde [38,47], sind die Kriterien heute sowohl hinsichtlich der Diagnostik als auch der chirurgischen Therapie wesentlich eindeutiger und haben Eingang in die S-3 Leitlinie zum Pankreaskarzinom gefunden [3].
Im hier untersuchten Patientenkollektiv lag das mediane Alter der durch Resektion behandelten Patienten bei 64 Jahren und unterschied sich damit nicht von anderen Studien [14,21,55,59,101,113]. Auch wenn Patienten mit einem Alter von >60 Jahren eine etwas verbesserte mediane Überlebenszeit hatten, so waren diese Ergebnisse in der hier vorliegenden Untersuchung wie auch in anderen Studien statistisch nicht signifikant, so dass das Alter der Patienten keinen Einfluss auf das Überleben hat [20,21,121].
Des weiteren spielte sowohl in der hiesigen Untersuchung als auch in anderen Studien das Geschlecht der Patienten hinsichtlich möglicher prognostischer Unterschiede keine Rolle [58,101,113], auch wenn in einer Studie ein statistisch signifikanter geschlechtsspezifischer prognostischer Einfluss ermittelt werden konnte [15].
Unter den Risikofaktoren für das Auftreten eines Pankreaskarzinoms spielen neben dem Alter und einem Nikotinabusus die chronische Pankreatitis und der Diabetes mellitus II eine Rolle [9,23,60,98,99]. So verdoppelt der Diabetes mellitus II das Risiko für das Auftreten eines Pankreaskarzinoms um mehr als das Doppelte, er kann aber gleichzeitig auch Ausdruck eines Frühsymptoms der Erkrankung sein [23,99]. Des weiteren können bestimmte Krebserkrankungen mit einer Latenzzeit von 10-20 Jahren ein erhöhtes
Risiko für ein Pankreaskarzinom als sekundärem Primärtumor darstellen [94]. Bei dem hier untersuchten Patientenkollektiv fand sich bei 6,1% der Fälle eine chronische Pankreatitis; mehr als 30% der Patienten wiesen einen Diabetes mellitus II auf und fast 25% aller Patienten hatten ein Karzinom in der Vorgeschichte, so dass die hier vorliegenden Daten durchaus die aus der Literatur bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eines Pankreaskarzinoms unterstützen.
Trotz aller Verbesserungen in der präoperativen Diagnostik wird das Pankreaskarzinom nach wie vor erst in einem fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert [28]. Die hier gefundenen Leitsymptome Ikterus und Schmerz stellen typische Symptome für Pankreaskarzinome dar und werden auch von anderen Untersuchungen bestätigt [4,27,57]. Dabei war der Tumor in dieser wie in anderen Untersuchungen in etwa 80%
der Fälle im Pankreaskopf lokalisiert [14,20,21,55,113].
Diagnostisch stellen die Mehrschicht-Spiral CT und die MRCP gegenwärtig den Goldstandard dar, der auch in den S-3 Leitlinien des Pankreaskarzinoms festgeschrieben ist [3,43,45,66]. 96% der in dieser Arbeit untersuchten Patienten erhielten eine Computer-Tomographie und mehr als 80% der Patienten eine ERCP und eine abdominelle Sonographie. In Anbetracht der eingeschränkten Sensitivität der ERCP [2,34] und unter besonderer Berücksichtigung der auch in der hier vorliegenden Arbeit erzielten unbefriedigenden Ergebnisse hinsichtlich der präoperativen zytologischen oder histologischen Diagnosesicherung erscheint die Durchführung einer ERCP - nicht zuletzt auch aufgrund der potentiell mit ihr vergesellschafteten Komplikationsmöglichkeiten [3,106,114] - entbehrlich, da letztlich ein Tumornachweis in der Computer-Tomographie eine hinreichende Indikation zur Durchführung einer explorativen Laparotomie darstellt [4,66,114]. Allerdings behält die ERCP eine Rolle im interventionellen Bereich, wobei in der Literatur Unklarheit darüber besteht, ob eine präoperative Stenteinlage bei Cholestase zu einer erhöhten postoperativen Morbidität führt. In der hier vorliegenden Arbeit war dies nicht der Fall, und in den S-3 Leitlinien wird die ERCP nicht regelhaft empfohlen [1,3,82,93,103].
Da die CT und Endosonographie als derzeit optimale Verfahren zur Beurteilung der Resektabilität anzusehen sind, wird der Staging-Laparoskopie in den S-3 Leitlinien nur eine fakultative Wertigkeit zugesprochen [3]. Aus diesem Grund spielte sie in der vorliegenden Arbeit auch keine wesentliche Rolle - es wurde nur bei 7,1% aller Eingriffe eine explorative Laparoskopie durchgeführt.
Die Indikation zur Operation wird durch die präoperative Bestimmung des Tumormarkers CA 19-9 nicht beeinflusst, da aus der Höhe des Werts nicht auf eine potentielle Irresektabilität geschlossen werden kann [78,114], auch wenn in der hier vorgelegten Untersuchung bei Tumormarker-Erhöhungen über 200 U/ml in 64,5% der Fälle ein UICC-Stadium IV vorlag. Allerdings spielt CA 19-9 für die Verlaufsbeurteilung nach erfolgter Resektion oder bei adjuvanter Chemotherapie eine bedeutsame Rolle [3,25,45].
Die Resektionsquote betrug in der vorliegenden Untersuchung 42,9%; davon waren 83,3% R0-Resektionen. Dies liegt im Bereich der Angaben anderer Autoren, die über Resektionsquoten von 17-62% und 50-85% R0-Resektionen berichten, wobei die weit voneinander abweichenden Zahlen auffallen [14,21,28,49,55,57,101,113]. Eine Erklärung für diese divergierenden Zahlen in der Literatur scheint schwierig, vermutlich spielt neben der zugewiesenen Patientenklientel die chirurgische Aggressivität der jeweiligen Klinik eine große Rolle. Unverändert sind somit die Resektionsraten unbefriedigend, wobei noch zu beachten ist, dass in der vorliegenden Untersuchung unter Berücksichtigung der präoperativen Diagnostik eine strenge und kritische Indikation zur Exploration erfolgte.
Karzinome im Pankreaskopf werden zunehmend mit dem Verfahren der PPPD-OP reseziert [28,47], welches auch in dieser Untersuchung deutlich häufiger als die klassische Whipple-OP durchgeführt wurde. Vorteile dieser modifizierten Whipple-OP sind eine kürzere Operationszeit und der Pyloruserhalt, während die Morbidität und das Langzeitüberleben sich nicht signifikant von der klassischen Whipple-OP unterscheiden [84,92,109,111].
Bei den Karzinomen im Pankreaskörper und –schwanz wurde in der vorliegenden Arbeit eine deutlich höhere Resektionsquote als in anderen Studien erreicht (55% vs.
~20%) [31,104], woraus sich der höhere Anteil an Linksresektionen und totalen Duodenopankreatektomien und somit eine höhere chirurgische Aggressivität erklärt [20,21,55,101,113].
Die beste Prognose ergab sich unter Berücksichtigung der verschiedenen OP-Verfahren nach der totalen Duodenopankreatektomie. Dieses Ergebnis steht im Widerspruch zur Literatur, denn ein Überlebensvorteil gegenüber den partiellen Duodenopankreatektomien wurde bisher nicht beschrieben [27,30,51,111,121]. Hinzu kommt die oft schwierige Einstellung des postoperativen Diabetes mellitus II. Deshalb wurde diese Operation bislang kritisch betrachtet und eine Indikation für sie hauptsächlich bei multizentrischen Tumoren gesehen [30,45], wobei eine aktuelle Arbeit nun eine der Whipple-OP fast vergleichbare postoperative Lebensqualität zeigen konnte [68]. In der vorliegenden Untersuchung wurde die postoperative Lebensqualität nach totaler Duodenopankreatektomie nicht evaluiert, allerdings sollte ein um 12 bzw.
8,9 Monate längeres medianes Überleben gegenüber der Whipple- bzw. PPPD-OP in jedem Fall Anlass für eine differenzierte Betrachtung sein.
Da das Erreichen einer R0-Resektion von so übergeordneter Bedeutung ist, macht eine Erweiterung der Resektion immer dann Sinn, wenn dies eine R0-Resektion ermöglicht [30,47,70,96]. In der hier vorliegenden Arbeit wurden 38,1% der Resektionen erweitert, was den Angaben von Klempnauer et al. entspricht [55]. Dabei wurde bei den Linksresektionen und den totalen Duodenopankreatektomien eine deutlich höhere Rate an Erweiterungen als bei den partiellen Duodenopankreatektomien durchgeführt, da sowohl Tumoren im Körper- und Schwanzbereich als auch multizentrische Tumoren oft eine extensive Resektion nötig machen [89,96]. Bei ausgedehnten Pankreaskopftumoren dagegen kann eine erweiterte Resektion am mesenterico-portalen Gefäßstamm zum Erreichen einer potentiell kurativen Resektion nötig werden. Im eigenen Krankengut war dies bei 16,7% der Resektionen nötig, was mit anderen Untersuchungen vergleichbar ist [14,20,47,61]. Dies führte weder in der vorliegenden noch in anderen
Studien zu einer erhöhten Morbidität, wodurch die sichere Durchführbarkeit demonstriert ist [1,7,41].
Schließlich soll in diesem Abschnitt die mediane OP-Zeit bei den Resektionen betrachtet werden. Es fällt auf, dass diese in der vorliegenden Untersuchung mit 273 Minuten deutlich unter den Angaben anderer Studien lag, die von 350-450 Minuten Operationsdauer berichten[1,14,113]. Eine Erklärung mag die umfassende Erfahrung der Operateure sein, da alle Pankreasresektionen von nur drei Operateuren durchgeführt wurden.
Die postoperative Morbidität lag im eigenen Krankengut nach Resektionen bei 31%, womit im Hinblick auf die internationale Literatur (30-50%) ein guter Wert erreicht wurde [1,49,85,101,113]. Dabei spricht die niedrige Morbidität dieser Untersuchung in Verbindung mit der kurzen OP-Zeit für die chirurgische Erfahrung. Auch beim Auftreten von revisionspflichtigen Komplikationen (7,1%) und der Länge des medianen postoperativen Krankenhausaufenthalts (17,5 Tage) wurden in dieser Arbeit Werte erreicht, die absolut im Bereich der Angaben großer Zentren liegen [1,14,28,57,85,113,122,123].
Die aktuellen Fortschritte in der chirurgischen Therapie des Pankreaskarzinoms liegen neben der Morbidität besonders bei der Letalität [9]. Diese betrug im eigenen Krankengut nach Resektionen 2,4% und entspricht damit den Werten weltweit führender Kliniken für Pankreaschirurgie (Tabelle 32).
Tabelle 32: Letalität nach Resektion des exokrinen Pankreaskarzinoms
Autoren Jahr n Letalität in %
Klempnauer et al. [55] 1995 192 3,5
Conlon et al. [21] 1996 118 3,4
Sohn et al. [101] 2000 616 2,3
Richter et al. [85] 2003 194 3,1
Brennan et al. [14] 2004 555 2,8
Kuhlmann et al. [57] 2004 160 0
Wagner et al. [113] 2004 211 2,8
eigene Ergebnisse 2008 42 2,4
Von zentraler Bedeutung für das Erreichen solch niedriger Letalitätsraten ist die Erfahrung des chirurgischen Teams und die Qualität der perioperativen Behandlung [9].
Mehrere Studien haben dabei einen Zusammenhang von Fallzahl und Letalität bei großen Operationen belegt, welcher bei der Pankreasresektion am ausgeprägtesten war [6,11,36,37,72]. Des weiteren wurde auch ein besseres Langzeitüberleben an Kliniken mit hoher Fallzahl nachgewiesen [12,29]. Während in Deutschland noch im Jahr 2000
>80% der Patienten in Krankenhäusern operiert wurden, die <10 Resektionen/Jahr durchführten, hat sich dies durch die Einführung der Mindestmengenregelung und die aktuell geltende Mindestfallzahl von 10 komplexen Eingriffen am Organsystem Pankreas/Krankenhaus/Jahr geändert [46,52,88,97].
In der Klinik der vorliegenden Untersuchung wurden in den Jahren 1998-2005 im Mittelwert 16,9 Pankreasresektionen/Jahr durchgeführt (Abbildung 8). Damit wurden sowohl die Kriterien der Mindestfallzahl für Pankreasresektionen [52], als auch die von Birkmeyer et al. festgelegten 16 Resektionen/Jahr für ein “very high volume hospital“
[11] erfüllt. Die weitere Entwicklung der Fallzahlen für komplexe Eingriffe am Organsystem Pankreas betrug in den Jahren 2006 und 2007 16 und 23 Eingriffe.
0 5 10 15 20 25
1998 2000 2002 2004
Verteilung von 127
Pankreasresektionen auf die Jahre 1/1998-6/2005
chronische Pankreatitis / andere
Neoplasien exokrines Pankreas- karzinom
Abbildung 8: Pankreasresektionen in der Henriettenstiftung in den Jahren 1/1998-6/2005
Die derzeit optimale Therapie des Pankreaskarzinoms beinhaltet gemäß der S-3 Leitlinien neben der R0-Resektion eine adjuvante Chemotherapie [3,54]. Diese wurde in der vorliegenden Arbeit mit Gemcitabin durchgeführt und führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des medianen Überlebens. Auch wenn Gemcitabin von Oettle et al. bereits als Mittel der Wahl für die adjuvante Chemotherapie bezeichnet wurde [77], ist noch nicht eindeutig geklärt, ob Gemcitabin oder doch 5-FU das optimale Chemotherapeutikum für die adjuvante Chemotherapie darstellt. Mit Gemcitabin konnte ein verlängertes krankheitsfreies Intervall und mit 5-FU ein Überlebensvorteil gezeigt werden [74,77]. Aus diesem Grund wurde die ESPAC-3 Studie initiiert, in welcher erstmalig beide Medikamente direkt miteinander verglichen werden. Die Ergebnisse dieser Studie werden in diesem Jahr erwartet [66].
Eindeutiger ist die Datenlage für die palliative Chemotherapie – hier ist Gemcitabin der Goldstandard [19,42].
Abschließend ist zu bemerken, dass bei der retrospektiven Analyse postoperativer onkologischer Therapien, wie sie in dieser Arbeit vorgenommen wurde, ein falscher Eindruck entstehen kann, da Patienten diese mit einer grösseren Wahrscheinlichkeit erhalten, wenn sie sich gut und schnell von der Operation erholen [15].
Ein klarer und verlässlicher Parameter zur Messung des Therapieerfolges beim exokrinen Pankreaskarzinom ist das mediane Überleben [9]. Dieses lag in der vorliegenden Untersuchung für resezierend operierte Patienten bei 14 Monaten. Tabelle 33 stellt diese Daten wesentlichen Studienergebnissen der letzten Jahre gegenüber.
Tabelle 33: medianes Überleben nach Resektion des exokrinen Pankreaskarzinoms
Autoren Jahr n Überleben in
Monaten
Klempnauer et al. [55] 1995 192 10,9
Conlon et al. [21] 1996 118 14,3
Sohn et al. [101] 2000 616 17,0
Kuhlmann et al. [57] 2004 160 17,0
Cleary et al. [20] 2004 123 13,6
Jarufe et al. [49] 2004 133 13,4
Wagner et al. [113] 2004 211 16,0
Han et al. [40] 2006 123 14,8
eigene Ergebnisse 2008 42 14,0
Dabei zeigte sich sowohl in dieser als auch in zahlreichen anderen Studien ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil für R0-resezierte Patienten gegenüber nicht- resezierend operierten Patienten [14,33,49,55,85,101,108,113]. Nur die R0-Resektion bietet eine reelle Chance auf ein Langzeitüberleben, da bereits eine palliative Resektion zu einer deutlich reduzierten Prognose führt [113]. Während es nahe liegt, den Grund
für eine nicht-kurative Resektion in der Tumorausdehnung und/oder der chirurgischen Technik zu suchen, scheint bei R1-resezierten Tumoren die Ursache in einer besonders aggressiven Tumorbiologie zu liegen, da sie häufig mit Lymphknotenmetastasen und einer schlechten Differenzierung assoziiert sind [73]. Der generelle negative prognostische Einfluss einer schlechten Tumordifferenzierung wurde bereits mehrfach beschrieben und auch in dieser Arbeit gesehen [20,33,55,58,101].
Für eine Bestimmung des beobachteten 5-Jahres-Überleben nach Resektion standen im eigenen Krankengut 16 Patienten zur Verfügung. Von diesen überlebten 2 (12,5%) länger als 5 Jahre. Tabelle 34 zeigt die Ergebnisse im internationalen Vergleich.
Tabelle 34: beobachtetes 5-Jahres- Überleben nach Resektion des exokrinen Pankreaskarzinoms
Autoren Jahr n Überleben in %
Bramhall et al. [13] 1995 145 9,7
Cleary et al. [20] 2004 123 14,6
Wagner et al. [113] 2004 211 16,5
Kuhlmann et al. [57] 2004 160 8,0
Han et al. [40] 2006 123 12,1
Ferrone et al. [24] 2007 618 12
eigene Ergebnisse 2008 16 12,5
Im Vergleich zu diesen ist die Prognose von Patienten mit einem Ampulla Vateri Karzinom deutlich besser. Für 7 der insgesamt 9 resezierten Patienten war ein beobachtetes 4-Jahres-Überleben bestimmbar, welches 85,7% betrug. Demgegenüber finden sich in der Literatur Angaben über 5-Jahres-Überlebensraten von 38-73,3%
[10,22,49,56,86,123]. Die eigene Resektionsquote betrug 90%, andere Autoren nennen hier 68-98% [10,22,56].
Die in den Tabelle 33 und Tabelle 34 dargestellten Überlebensraten aktueller Studien beim exokrinen Pankreaskarzinom sind ermutigend und liegen deutlich über Angaben aus den 70er und 80er Jahren, als mit einem 5-Jahres-Überleben von höchstens 3,6%
kalkuliert werden musste [38]. Allerdings zweifeln Autoren wie Beger et al. manche dieser publizierten Überlebensraten als zu hoch an [9,38,39]. So bestehe die Gefahr zu hoher Überlebenszahlen bei der statistischen Auswertung, wenn kein vollständiges follow-up erreicht werde und die zensierten Patienten nicht in die Kaplan-Meier Kalkulation miteinbezogen würden, und auch wenn das aktuarielle statt des beobachteten Überlebens angegeben werde. Außerdem sei eine exakte Bestätigung der Diagnose und der sichere Ausschluss sonstiger Malignome wichtig und es müsse sichergestellt sein, dass ein nicht-selektioniertes Patientenklientel analysiert werde [9,38,39,95]. In der vorliegenden Arbeit wurden alle diese Forderungen erfüllt.
In dem Bestreben, prognostisch relevante Faktoren zu identifizieren, wurden die Parameter der TNM-Klassifikation in zahlreichen Studien untersucht. Dabei zeigte sich in der vorliegenden und zahlreichen anderen Untersuchungen ein besseres medianes Überleben für Patienten mit niedrigeren T-Stadien [20,33,40,55], was besonders deutlich wurde in Untersuchungen, die nur T1-Tumoren betrachteten und über ein 5- Jahres-Überleben von bis zu 59,3% berichteten [95,112]. Nicht ganz so eindeutig sind die Ergebnisse beim Lymphknotenstatus. Während Lymphknotenmetastasen in vielen Untersuchungen als statistisch signifikanter negativer prognostischer Faktor identifiziert wurden [33,55,57,58,85], hatten sie in der wichtigen Studie von Sohn et al., wie auch in der vorliegenden Untersuchung, keinen statistisch signifikanten prognostischen Einfluss und auch für N1-resezierte Patienten ist ein Langzeitüberleben möglich [21,101].
Da nun aber die Mehrheit der resezierten Patienten innerhalb eines Jahres ein Tumorrezidiv erleidet [9,105], erschien Ende des letzten Jahrhunderts eine Erweiterung der Standard-Lymphadenektomie zur radikalen Lymphadenektomie sinnvoll [30,62].
Weil jedoch in mehreren Studien kein Überlebensvorteil für eine radikale gegenüber der Standard-Lymphadenektomie gezeigt werden konnte und die Morbidität erhöht war [44,67,80,84,122], wurde in der vorliegenden Arbeit in Übereinstimmung mit den aktuellen S-3 Leitlinien [3] immer eine Standard-Lymphadenektomie durchgeführt.
Bei der Ursachenforschung für die hohe Rezidivneigung des Pankreaskarzinoms haben mehrere Studien der letzten Jahre wichtige Erkenntnisse über die frühzeitige Dissemination dieses Tumors geliefert (Tabelle 35), die das beinahe unvermeidliche Auftreten eines Rezidivs auch nach erweiterter Lymphadenektomie erklären. So konnten z.B. durch eine immunhistochemische Untersuchung bei 61% der als N0- klassifizierten Patienten Tumorzellen in den Lymphknoten gefunden werden, und eine andere Arbeit detektierte bei fast 50% der R0-resezierten Patienten Tumorzellen im Knochenmark [87,90].
Tabelle 35: Studien zur frühen Metastasierung des exokrinen Pankreaskarzinoms
Autor Jahr Befund
Mao et al. [64] 1995 Fernmetastasen bei 63% der Patienten mit T1- Tumoren (Autopsiestudie)
Nakao et al. [69] 1996
Tumorinfiltration der extrapankreatischen Nervenplexus bei 62% der radikal resezierten Karzinome
Roder et al. [87] 1999 Bei 48,8% der R0-resezierten Patienten Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark
Gebhardt et al.[32] 2000 Lymphknotenmetastasen bei 41%, und Invasion des Tumors in die Lymphbahn bei 86% der T1-Tumoren Niedergethmann
et al. [76] 2002 k-ras Mutationen in den para-aortalen Lymphknoten bei 17% der R0-resezierten Patienten
Scheunemann
et al. [90] 2007
Immunhistochemische Identifizierung disseminierter Tumorzellen in den Lymphknoten bei 61% der als N0-klassifizierten Patienten
Eine eindeutige Datenlage herrscht bezüglich des Vorgehens beim Nachweis von Fernmetastasen. Dieser wird in den S-3 Leitlinien als Kontraindikation für eine Resektion eingestuft, weil bisher – wie auch in dieser Arbeit - keine Prognoseverbesserung aufgezeigt werden konnte [3,35]. Da eine Pankreasresektion bei diesen prognostisch als irresektabel eingestuften Patienten jedoch zu einer guten Kontrolle der Schmerzen führen kann, wird eine primär palliative Whipple-OP beim Nachweis von Fernmetastasen diskutiert [63].
Die UICC-Stadieneinteilung der TNM-Parameter besitzt nur eine eingeschränkte prognostische Wertigkeit, da sie die Chance auf ein Langzeitüberleben nur begrenzt widerspiegelt [14,113] und auch in dieser Arbeit keine prognostische Signifikanz erlangte.
Die Prognose des Pankreaskarzinoms wird durch die frühe Tumordissemination [16,32,69,76,87,90] und die meist späte Diagnosestellung [45,57] limitiert. So ist in den letzten Jahren deutlich geworden, daß Chirurgie allein das Pankreaskarzinom nicht zu heilen vermag und man von einer fehlenden onkologischen Bewältigung dieser Erkrankung sprechen kann. Dies macht die Notwendigkeit der Etablierung multimodaler Therapien deutlich [45,47,85,110].
Der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie ist belegt, wobei in diesem Jahr eine Klärung der Frage nach dem optimalen Chemotherapeutikum zu erwarten ist [66,74,77].
Für eine adjuvante Radiochemotherapie wird in den S-3 Leitlinien keine generelle Empfehlung ausgesprochen, da in aktuellen Untersuchungen kein Überlebensvorteil erkennbar war [3,74,107], wobei in einer aktuellen, unkontrollierten Studie über eine aktuarielle 5-Jahres-Überlebensrate von 55% unter Addition von Interferon-alpha berichtet wurde. Diese beeindruckenden Zahlen werden zur Zeit anhand kontrollierter Studien überprüft [17,81].
Ein Nachteil adjuvanter Therapien besteht darin, dass ein Teil der Patienten aufgrund eines schlechten postoperativen Allgemeinzustands für sie nicht in Frage kommen.
Deshalb richtet sich einige Aufmerksamkeit auf eine neoadjuvante Radiochemotherapie [8,15,45,71]. Diese verspricht zudem die Möglichkeit des Downstaging mit dem Ziel
einer späteren Tumorresektion, bietet die höhere Effizienz einer Bestrahlung in gut oxygeniertem Gewebe, führt zu einer Unterbrechung der Tumordissemination und es kann von einer operativen Therapie beim Auftreten von Metastasen während der neoadjuvanten Therapie abgesehen werden. Etablierte Therapiekonzepte gibt es bisher nicht [8,15,45,47,71]. Unkontrollierte Studien berichten über Erfolge beim Downstaging primär irresektabler Patienten und über eine gute Überlebenszeit bei primär resektablen Patienten [5,15,65,100,117]. Da jedoch kontrollierte, prospektive, vergleichende Studien fehlen, gibt es keinen Nachweis der Effektivität der neoadjuvanten Radiochemotherapie, und in den S-3 Leitlinien wird außerhalb von Studien noch keine Indikation für sie ausgesprochen [3,53].
Zusammenfassend können die in dieser Untersuchung gestellten Fragen wie folgt beantwortet werden: Auch an einer nicht-universitären, auf onkologische Chirurgie spezialisierten Klinik, die über erfahrene Operateure verfügt, können mit großen Pankreaszentren vergleichbare Werte bei Morbidität, Letalität und im Überleben erreicht werden.
Als prognostische Einflussfaktoren zeigte sich zum einen das OP-Verfahren, wobei das beste Überleben mit der totalen Duodenopankreatektomie erreicht wurde, was Anlass für eine differenzierte Betrachtung dieser Operation sein sollte. Zum anderen lässt sich ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil durch die adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin erkennen.
Im Zeitraum 1/1998-6/2005 wurden 113 Patienten mit histologisch gesichertem Pankreas- oder Ampulla Vateri Karzinom im Diakoniekrankenhaus Henriettenstiftung in Hannover operiert. 98 dieser Patienten hatten ein exokrines Pankreaskarzinom, 10 Patienten ein Ampulla Vateri Karzinom und 5 Patienten ein neuroendokrines Pankreaskarzinom. Es wurden 53 Pankreasresektionen wegen Pankreas- oder Ampulla Vateri Karzinomen durchgeführt, davon 42 wegen eines exokrinen Pankreaskarzinoms.
Weitere 74 Pankreasresektionen wurden aus anderen Indikationen vorgenommen, so dass die durchschnittliche Fallzahl 16,9/Jahr betrug.
Ziel der vorliegenden retrospektiven Untersuchung war es, die Ergebnisse der chirurgischen Therapie des exokrinen Pankreaskarzinom im eigenen Krankengut zu überprüfen und eine statistische Analyse prognostischer Faktoren für das Überleben nach Tumorresektion durchzuführen.
Von den 98 Patienten waren 48 Männer und 50 Frauen. Das mediane Alter lag bei 64 Jahren. Bei 42 der 98 Patienten konnte der Tumor reseziert werden. Die Resektionsquote betrug 42,9%, davon waren 83,3% R0-Resektionen (n=35). Es wurden 18 PPPD-OPs, 9 Whipple-OPs, 8 Pankreaslinksresektionen und 7 totale Duodenopankreatektomien vorgenommen (42,9% / 21,4% / 19,0% / 16,7%). Die Letalität nach Resektion lag bei 2,4% (n=1), die Morbidität bei 31,0% (n=13). 3 Patienten mussten aufgrund von Komplikationen relaparotomiert werden (7,1%). Die mediane OP-Zeit betrug 273 Minuten. Von den 42 resezierten Patienten befand sich 1 Patient im Stadium I, 38 im Stadium II, 1 im Stadium III und 2 im Stadium IV (2,4% / 90,4% / 2,4% / 4,8%). 29 der 42 Patienten hatten Lymphknotenmetastasen (69,0%) und 2 wiesen Fernmetastasen auf (4,8%).
16 Resektionen wurden erweitert (38,1%), wobei die Morbidität nach diesen Eingriffen nicht statistisch signifikant erhöht war. Die mediane postoperative
Krankenhausverweildauer lag bei 17,5 Tagen und 57,1% der resezierten Patienten erhielten eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin (n=24).
Das mediane Überleben nach R0-Resektion betrug 14 Monate und war damit statistisch signifikant länger als für nicht-resezierend operierte Patienten (p=0,04), die im Median 6,9 Monate lebten. Das aktuarielle 5-Jahres Überleben nach Resektion errechnete sich mit 17%.
In der Analyse prognostischer Faktoren nach Tumorresektion wurden folgende statistisch signifikante Prognosefaktoren identifiziert:
1. Das OP-Verfahren: Das mediane Überleben war nach totaler Duodeno- pankreatektomie statistisch signifikant länger (p=0,009) als nach Pankreaslinksresektion (24,9 vs. 6,1 Monate) und ebenfalls länger als nach PPPD-OP (Median: 16,0 Monate) und Whipple-OP (Median: 12,0 Monate).
2. Die adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin: Es fand sich ein statistisch signifikant längeres medianes Überleben (p=0,02) für Patienten, die einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin zugeführt worden waren, im Vergleich zu ausschließlich chirurgisch therapierten Patienten (14,6 Monate vs. 6,5 Monate).
Zusammenfassend lassen sich die in der vorliegenden Untersuchung gestellten Fragen folgendermaßen beantworten:
Auch an einer nicht-universitären, auf onkologische Chirurgie spezialisierten Klinik, die über erfahrene Operateure verfügt, können vergleichbare Werte bei Morbidität, Letalität und im Überleben erreicht werden, wie sie von großen, meist universitären, Pankreaszentren berichtet werden. Als prognostische Einflussfaktoren zeigte sich zum einen das OP-Verfahren, wobei das beste Überleben mit der totalen Duodenopankreatektomie erreicht wurde, was Anlass für eine differenzierte Betrachtung dieser Operation sein sollte. Zum anderen lässt sich ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil durch die adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin erkennen.
7.1 Historischer Überblick über die Pankreaschirurgie
Tabelle 36: wegweisende Operationen am Pankreas (modifiziert nach [91])
Jahr Chirurg Ort durchgeführte Prozedur
1844 F. W. Wandesleben Stromberg, Deutschland
Perkutane Drainage einer Pankreaszyste
1882 F. Trendelenburg Bonn,
Deutschland Distale Pankreatektomie 1885 T. Billroth Wien, Österreich Zentrale Pankreatektomie 1898 A. Codivilla Imola, Italien Nicht-anatomische
Pankreatikoduodenektomie 1927 G. Gordon-Taylor London, England Subtotale Pankreatektomie mit
Pfortaderresektion
1937 A. Brunschwig Chicago, USA Anatomische Pylorus-erhaltende Pankreatikoduodenektomie 1940 A. O. Whipple New York, USA Anatomische Pankreatiko-
duodenectomie mit Antrektomie 1942 E. W. Rockey Portland, USA Totale Pankreatektomie
1951 W. P. Longmire Los Angeles, USA
Kaudale Pankreatektomie mit Pankreatojejunostomie
1958 C. P. Puestow and
W. J. Gillesby Chicago, USA Kaudale Pankreatektomie mit Seit-Seit Pankreatojejunostomie
7.2 ICD-Klassifikation: Bösartige Neubildung des Pankreas
Für den Zeitraum 01/1998 - 12/2002 wurden die Kodierungen des ICD-9 verwendet [18]:
156.2 – bösartige Neubildung: Vater´Papille 157.0 – bösartige Neubildung: Pankreaskopf 157.1 – bösartige Neubildung: Pankreakörper 157.2 – bösartige Neubildung: Pankreasschwanz
157.3 – bösartige Neubildung: Ductus accessorius pancreaticus 157.4 – bösartige Neubildung: Langerhans´Inseln
157.8 – bösartige Neubildung: Sonstige
157.9 – bösartige Neubildung: N. n. bez. Teil der Bauchspeicheldrüse
Für den Zeitraum 01/2003 - 06/2005 wurden die Kodierungen des ICD-10 verwendet [116]:
C 24.1 – bösartige Neubildung: Ampulla hepatopancreatica [Ampulla Vateri]
C 25.0 – bösartige Neubildung: Pankreaskopf C 25.1 – bösartige Neubildung: Pankreaskörper C 25.2 – bösartige Neubildung: Pankreasschwanz C 25.3 – bösartige Neubildung: Ductus pancreaticus
C 25.4 – bösartige Neubildung: Endokriner Drüsenanteil des Pankreas C 25.7 – bösartige Neubildung: Sonstige Teile des Pankreas
C 25.8 – bösartige Neubildung: Pankreas, mehrere Teilbereiche überlappend C 25.9 – bösartige Neubildung: Pankreas, nicht näher bezeichnet
7.3 Follow-Up Fragebogen an die Hausärzte/betreuenden Onkologen
Tabelle 37: Follow-Up Fragebogen Inhalt -Status des Patienten (lebt/gestorben)
--Falls der Patient verstorben ist, Datum des Todes -Wurden postoperative onkologische Therapien durchgeführt (ja/nein)?
--Wenn ja, welche?
--bei Chemotherapien: verwendete Chemotherapeutika
7.4 TNM-Klassifikation für das exokrine Pankreaskarzinom
Die Stadieneinteilung des exokrinen Pankreaskarzinoms erfolgt nach dem TNM- System. Aktuell ist die 6. Auflage aus dem Jahre 2002 [118]. Diese brachte als wesentliche Veränderungen gegenüber der 5. Auflage [119] eine Neubewertung des T4 Befundes und eine Neugruppierung der Stadieneinteilung. Die Befunde der 5. Auflage wurden, wenn nötig, anhand der Vorgaben der 6. Auflage neu klassifiziert.
Primärtumor
T1: Tumor begrenzt auf Pankreas, Durchmesser<2cm T2: Tumor begrenzt auf Pankreas, Durchmesser>2cm
T3: Tumor breitet sich jenseits des Pankreas aus, ohne Infiltration der arteriellen Gefäße T4: Tumor infiltriert Truncus coeliacus oder A. mesenterica superior
Lymphknoten
N0: keine regionären Lymphknotenmetastasen N1: regionäre Lymphknotenmetastasen
Metastasen
M0: keine Fernmetastasen M1: Fernmetastasen
Tumorstadien
Stadium 0: Tis N0 M0 Stadium IA: T1 N0 M0 Stadium IB: T2 N0 M0 Stadium IIA: T3 N0 M0 Stadium IIB: T1-3 N1 M0 Stadium III: T4 N0-1 M0 Stadium IV: T1-4 N0-1 M1
Resektionsränder
R0: Tumorfreie Resektionsränder
R1: Makroskopisch tumorfreie, aber mikroskopisch nicht tumorfreie Resektionsränder R2: Makroskopisch und mikroskopisch nicht tumorfreie Resektionsränder
