3 Patienten und Methoden
3.7 Statistik
Die statistische Auswertung der gewonnenen Patientendaten erfolgte mit Hilfe von Herrn Dr. rer. nat. habil. Ludwig Hoy vom Institut für Biometrie der Medizinischen Hochschule Hannover mit dem Statistikprogramm SPSS für Windows (Version 14.0) der SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA.
6 siehe Anhang 7.4
Zur quantitativen charakteristischen Beschreibung der Daten wurde der Median (+/- Bereich) angegeben. Der Pearson Chi Square Test und der Wilcoxon Test wurden zum Vergleich der Gruppen verwendet, wobei der jeweils gewählte Test angegeben ist. Die Überlebenszeitanalyse wurde mit der Methode nach Kaplan-Meier berechnet [50].
Zur Beurteilung des Einflusses unterschiedlicher Prognosefaktoren wurde bei allen Patienten mit Resektion eine logistische Regressionsanalyse unter Ausschluss der postoperativ innerhalb von 30 Tagen verstorbenen Patienten durchgeführt (Tabelle 4).
Darüber hinaus erfolgte eine Subgruppenanalyse der R0-Resektionen.
Tabelle 4: Parameter der logistischen Regressionsanalyse Faktoren
Alter, Geschlecht, Symptom Schmerz, Symptom Ikterus, Tumorlokalisation, OP-Verfahren, chirurgische Radikalität, Erweiterung der OP, Tumorgröße, N-Status, Fernmetastasen, UICC-Stadium, Grading, adjuvante Chemotherapie7 mit Gemcitabin
In der univariaten Analyse wurde zur Identifizierung prognostischer Faktoren der Log-rank Test gewählt. Die in dieser Analyse signifikanten Faktoren wurden in einer multivariaten Analyse mit der Methode der Cox-Regression auf ihre Unabhängigkeit überprüft.
Das Signifikanzniveau wurde bei allen Analysen gleich 0,05 festgesetzt.
7 diese bezieht sich, wie allgemein üblich, auf R0- und R1/2-Resektionen [66,73,77,113]
4.1 Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen und Symptome
Das mediane Alter der Patienten mit Resektion lag bei 64 Jahren (Tabelle 5). Bei der Analyse der geschlechtsspezifischen Altersverteilung zeigte sich, dass die Frauen geringgradig (statistisch nicht signifikant) älter als die Männer waren (Tabelle 6).
Tabelle 5: Alter der Patienten bei OP
OP-Art n
Alter der Patienten (Jahre) median Bereich
Resektion 42 64 40-81
palliativ nicht
resezierend 41 67 39-84
Exploration 15 61 37-75
alle OPs 98 64 37-84
Tabelle 6: geschlechtsspezifische Altersverteilung bei OP OP-Art
Alter Männer Alter Frauen n n median (Bereich) n median (Bereich) Resektion 42 24 63,5 (43-79) 18 67,5 (40-81) palliativ nicht
resezierend 41 15 67 (39-81) 26 68 (43-84) Exploration 15 9 60 (37-75) 6 61,5 (50-69) alle OPs 98 48 64 (37-81) 50 66 (40-84)
Knapp 32% aller Patienten hatten zum Zeitpunkt der Operation einen Diabetes mellitus Typ II. Bei 25% der Patienten stellte das Pankreaskarzinom bei positiver Karzinomanamnese eine zweite maligne Erkrankung dar (Tabelle 7).
Tabelle 7: Vor- und Begleiterkrankungen des Pankreas sowie Karzinomanamnese Vor- und
Begleiterkrankungen
Auftreten bei 98 Patienten
n %
Pankreas
chronische Pankreatitis 6 6,1
Z. n. Pankreatitis 3 3,1
Adenom Papilla Vateri 1 1,0
Diabetes mellitus II 31 31,6
Karzinome8
Mamma Ca 6 6,1
Uterus Ca 7 7,1
Prostata Ca 6 6,1
Colon Ca 4 4,1
Bei Patienten mit einem Pankreaskopfkarzinom überwog symptomatisch der Ikterus, während Patienten mit Tumoren im Pankreaskorpus und Pankreasschwanz bevorzugt über Schmerzsymptome klagten (Tabelle 8). Bei 55% aller Patienten lag eine Gewichtsabnahme vor und knapp 23% der Patienten wiesen rezidivierendes Erbrechen auf.
8 vorausgegangene operative Versorgung
Tabelle 8: Symptomatik des Pankreaskarzinoms unter Berücksichtigung der Tumorlokalisation (Mehrfachnennungen möglich)
Kopf Körper/Schwanz Pankreas gesamt
n 80 18 98
Schmerz
n 41 15 56
% 51,3 83,3 57,1
Ikterus
n 54 0 54
% 67,5 0 55,1
Gewichts- abnahme
n 46 8 54
% 57,5 44,4 55,2
Übelkeit/
Erbrechen
n 17 5 22
% 21,3 27,8 22,4
4.2 Präoperative Diagnostik
Unter allen bildgebenden diagnostischen Verfahren wiesen die Endosonographie und die Computer-Tomographie die höchste Sensitivität für die Diagnostik der Pankreasraumforderung auf (Tabelle 9).
Tabelle 9: präoperative bildgebende Diagnostik bei 98 Patienten
Eine präoperative feingewebliche Diagnosesicherung gelang in 44,8% der untersuchten Fälle. Die zytologische Feinnadelpunktion wies mit 56% die höchste Sensitivität auf (Tabelle 10).
Tabelle 10: präoperative feingewebliche Diagnostik bei 98 Patienten
Methode Anzahl (n) Diagnose: Ca erreichte
Sensitivität (%)
ERCP-histologisch 28 12 42,9
ERCP-zytologisch 14 4 28,6
Feinnadelpunktion 25 14 56,0
Bei 64,3% der Patienten wurde präoperativ der Tumormarker CA 19-9 bestimmt. Er war in 82,5% der Fälle erhöht, und ein Wert von >200 U/ml korrelierte zu 64,5% mit
einem UICC-Stadium IV (Tabelle 11). Demgegenüber wurde der Tumormarker CEA bei 48% der Patienten bestimmt und wies eine Sensitivität von 45,8% auf.
Tabelle 11: präoperative Bestimmung des Tumormarkers CA 19-9 und Korrelation des Wertes mit dem UICC-Stadium IV
Wert (in U/ml)
Patientenanzahl (n=63)
davon im UICC-Stadium IV
n % n %
<37 (nicht erhöht) 11 17,5 4 36,4
37-200 21 33,3 6 28,6
>200 31 49,2 20 64,5
Die präoperative Einlage eines Stents in den Gallengang war nicht mit einer erhöhten postoperativen Morbidität vergesellschaftet (Tabelle 12).
Tabelle 12: Stenteinlage vor Resektion in den Gallengang Stenteinlage Morbidität post-OP
n % n %
ja 23 54,8 7 30,4
nein 19 45,2 6 31,6
4.3 Tumorlokalisation, Resektabilität, Operationsverfahren und Operationserweiterungen sowie Operationsdauer
Während das Pankreaskarzinom nur bei 4,1% der Patienten im Pankreasschwanz lokalisiert war, wiesen 81,6% der Patienten ein Pankreaskopfkarzinom auf. Die Resektionsrate war bei Karzinomen im Pankreaskorpus am höchsten (Tabelle 13).
Tabelle 13: Tumorlokalisation und Resektionsrate n
Resektionsrate
n %
Kopf 80 32 40
Körper 14 9 64,3
Schwanz 4 1 25
Zur Klärung der Resektabilität wurde bei 7,1% der Patienten (n=7) eine explorative Laparoskopie durchgeführt. Insgesamt betrug die Resektionsrate 42,9%. Unter allen Resektionen konnte in 83,3% eine R0-Resektion erzielt werden, während 7,2- bzw.
9,5% der Resektionen als R1- bzw. R2-Resektion eingestuft wurden (Tabelle 14).
Tabelle 14: Resektionsverfahren des Pankreaskarzinoms und R-Klassifikation (n=42) Resezierendes
OP-Verfahren n %
R-Klassifikation
RO % R1/R2 %
PPPD-OP 18 42,9 16 88,9 2 11,1
Whipple-OP 9 21,4 7 77,8 2 22,2
Pankreaslinksresektion 8 19,0 5 62,5 3 37,5
totale
Duodeno-pankreatektomie 7 16,7 7 100 0 0
Resektionen gesamt 42 - 35 83,3 7 16,7
Unter den Resektionen war in 38,1% der Fälle eine Operationserweiterung9 notwendig (Tabelle 15). Dabei war bei 16,7% der Fälle eine Resektion mit Rekonstruktion am mesenterico-portalen Venenstamm notwendig, wobei sich die Morbidität für diese Patienten (28,6%) im Vergleich zu Resektionen ohne Interventionen am mesenterico-portalen Venenstamm (31,4%) nicht erhöhte.
9 eine Darstellung aller durchgeführten OP-Erweiterungen findet sich im Anhang (siehe 7.5)
Tabelle 15: OP-Erweiterungen bei Resektionen
Bei den nicht-resezierend operierten Patienten erfolgte in 73,2% eine Palliativoperation, während 26,8% der Patienten lediglich eine explorative Laparotomie oder Laparoskopie erhielten (Tabelle 16).
Tabelle 16: nicht-resezierende OP-Verfahren (n=56)
OP-Verfahren
biliodigestive Anastomose 22 39,2
Gastroenterostomie 19 34,0
Exploration Explorative Laparotomie 13 23,2 Explorative Laparoskopie 2 3,6
gesamt 56 -
Die mediane Operationszeit für alle Resektionen lag bei 4,5 Stunden, ohne dass zwischen den Operateuren signifikante Unterschiede bestanden (Tabelle 17).
Tabelle 17: mediane OP-Zeit OP-Art n
OP-Zeit (min) median Bereich
Resektion 42 273 123-430
palliativ
nicht-resezierend 41 135 39-235
Exploration 15 75 42-189
4.4 Pathologische Untersuchung
Bei 95,3% aller Resektionen hatte das Pankreaskarzinom zum Zeitpunkt der Operation die Organgrenzen des Pankreas überschritten (Tabelle 18). Lymphknotenmetastasen konnten bei 69% der Resektionen festgestellt werden (Tabelle 19).
Tabelle 18: pathologisches und intraoperatives T-Stadium
Tabelle 19: Häufigkeit von Lymphknoten- und Fernmetastasen (pathologisches Staging)
OP-Art n
Die Resektionsrate zeigte eine deutliche Abhängigkeit vom UICC-Stadium. Tumoren von Patienten mit einem UICC-Stadium I und II konnten immer reseziert werden, während in den Stadien III und IV eine Resektion bei lediglich 6,7% bzw. 4,6% der Patienten möglich war (Abbildung 4).
10 die Werte von T3 und T4 sind Befunde des intraoperativen Staging, da in diesen Fällen kein pathologisches Staging durchgeführt worden war
11 bei nicht-resezierenden Eingriffen wurde in Ermangelung eines Resektats der N-Status nicht bestimmt
0
Abbildung 4: Verteilung von Resektionen und nicht-resezierenden Operationen (in %) auf die UICC-Stadien
Beim Grading der resezierten Tumoren überwogen die mäßig und schlecht differenzierten Karzinome mit 40,5% und 33,3%, während lediglich 26,2% gut differenziert waren.
4.5 Morbidität
Die Morbidität betrug nach Resektion 31% und unterschied sich statistisch nicht signifikant von der Morbidität nach palliativ nicht-resezierender Operation (Tabelle 20).
Tabelle 20: postoperative Morbidität
OP-Art n
Morbidität
n %
Resektion 42 13 31,0
palliativ
nicht-resezierend 41 11 26,8
Exploration 15 2 13,3
Pearson Chi Square Test: p=0,810 (Resektion vs. palliativ nicht-resezierend)
Insgesamt mussten 6,1% aller Patienten relaparotomiert werden (Tabelle 21). Dabei handelte es sich in zwei Fällen um eine intraabdominelle Blutung und in je einem Fall um einen Wundinfekt, einen Platzbauch, eine Insuffizienz der Pankreasanastomose sowie eine akute Pankreatitis.
Tabelle 21: Auftreten von revisionspflichtigen Komplikationen
OP-Art n
revisionspflichtige Komplikationen
n %
Resektion 42 3 7,1
palliativ
nicht-resezierend 41 2 4,9
Exploration 15 1 6,7
alle OPs 98 6 6,1
4.6 Postoperative Krankenhausverweildauer
Die mediane postoperative Krankenhausverweildauer betrug nach Resektion 17,5 Tage und war damit 6,5 Tage länger als nach palliativ nicht-resezierenden Eingriffen (Tabelle 22).
Tabelle 22: mediane postoperative Krankenhausverweildauer
OP-Art n Krankenhausverweildauer (Tage)
median Bereich
Resektion 42 17,5 10-90
palliativ nicht-
resezierend 41 11 7-52
Exploration 15 8 5-17
4.7 Letalität
Die postoperative 30-Tage-Letalität für alle Patienten betrug 3,1% und nahm für die Patienten mit einer erfolgten Tumorresektion auf 2,4% ab (Tabelle 23). Die Krankenhausletalität für resezierend operierte Patienten lag ebenfalls bei 2,4%.
Tabelle 23: Letalität
OP-Art n
Letalität
n %
Resektion 42 1 2,4
palliativ, nicht
resezierend 41 2 4,9
Exploration 15 0 0
4.8 Postoperative onkologische Therapie
Bei 57,1% der durch eine Resektion behandelten Patienten wurde nach Erörterung in der interdisziplinären Tumorkonferenz eine adjuvante Chemotherapie und bei einem Patienten eine Radiochemotherapie durchgeführt. In der Mehrzahl der Fälle erfolgte die Chemotherapie allein mit Gemcitabin, während zwei Patienten zusätzlich 5-FU und drei weitere Patienten 5-FU und Calciumfolinat erhielten. Bei den nicht-resezierend operierten Patienten wurde ausnahmslos eine Gemcitabin Monotherapie durchgeführt (Tabelle 24).
Tabelle 24: postoperative onkologische Therapie
OP-Art n
Chemotherapie
Radio- chemotherapie
keine
n % n % n %
Resektion 42 24 57,1 1 2,4 17 40,5
nicht-resezierend 56 29 51,8 6 10,7 21 37,5
4.9 Überlebenszeiten
Patienten mit einer R0-Resektion hatten eine mediane Überlebenszeit von 14 Monaten.
Diese Überlebenszeit war signifikant länger als das mediane Überleben der nicht-resezierend operierten Patienten. Bei Patienten mit einer R1- oder R2-Resektion ergab sich kein signifikanter Unterschied zu den nicht-resezierend operierten Patienten (Abbildung 5 und Tabelle 25).
Die aktuarielle 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit R0-Resektion lag bei 19% und für alle Resektionen bei 17%. Das beobachtete 5-Jahres-Überleben war für 16 resezierend operierte Patienten bestimmbar und betrug 12,5% (n=2).
Abbildung 5: Kaplan-Meier Überlebenskurve nach R0- und R1/2-Resektion sowie nach nicht-resezierender OP
Tabelle 25: medianes Überleben OP-Art
Anzahl Patienten medianes Überleben
n % in Monaten CI12
R0 35 35,7 14,0 10,2-17,9
R1/2 7 7,2 9,9 4,2-15,6
nicht-resezierend 56 57,1 6,9 4,1-9,7
log rank Test: p=0,04 (R0 vs. nicht-resezierend) p=0,271 (R0 vs. R1/2) p=0,697 (R1/2 vs. nicht-resezierend)
4.10 Univariate Analyse prognostischer Faktoren
Unter allen potentiell prognostischen Faktoren zeigten lediglich das OP-Verfahren (totale Duodenopankreatektomie vs. Pankreaslinksresektion) und die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin einen statistisch signifikanten Einfluss auf das Überleben. In der Subgruppenanalyse von 34 Patienten mit einer R0-Resektion war nur das OP-Verfahren statistisch signifikant (Tabelle 26).
12 CI=Confidenzintervall, angegeben in Monaten
Tabelle 26: prognostische Einflussfaktoren auf das Überleben nach Resektion Signifikanz (p) Signifikanz (p)
Alter 40-49/50-59/60-69/>70 0,897 0,978
Geschlecht männlich/weiblich 0,313 0,209
Symptom Schmerz ja/nein 0,895 0,751
Symptom Ikterus ja/nein 0,971 0,442
Tumorlokalisation Kopf/Körper+Schwanz 0,833 0,912
Resektionsverfahren Whipple/PPPD/Linksresektion/
totale Duodenopankreatektomie 0,015 0,007
R-Klassifikation R0/R1+2 0,224 -
Erweiterung der OP ja/nein 0,964 0,946
Tumorgröße 1/2/3/4 0,119 0,520
N-Status 0/1 0,798 0,630
Fernmetastasen 0/1 0,085 0,197
UICC-Stadium I/II/III/IV 0,071 0,428
Grading 1/2/3 0,164 0,317
adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin
ja/nein 0,028 0,117
4.11 Multivariate Analyse prognostischer Faktoren
In der multivariaten Analyse wurden das OP-Verfahren und die Chemotherapie mit Gemcitabin als unabhängige prognostische Einflussfaktoren identifiziert (Tabelle 27, Abbildung 6 und Abbildung 7). Der unabhängige prognostische Einfluss des OP-Verfahrens ergab sich aus dem statistisch signifikanten Unterschied im medianen Überleben nach totaler Duodenopankreatektomie und Linksresektion (Tabelle 28).
Tabelle 27: multivariate Analyse (Cox-Regression)
Faktoren Variablen Signifikanz (p)
Resektionsverfahren Whipple/PPPD/Linksresektion/
totale Duodenopankreatektomie 0,009 adjuvante Chemotherapie
mit Gemcitabin ja/nein 0,02
Tabelle 28: medianes Überleben für die statistisch signifikanten Faktoren (in Monaten, mit Confidenzintervall)
Abbildung 6: Kaplan-Meier Überlebenskurve in Abhängigkeit vom Resektionsverfahren
Abbildung 7: Kaplan-Meier Überlebenskurve unter Berücksichtigung einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin
4.12 Vergleichende Betrachtung: Therapieergebnisse beim Ampulla Vateri- und neuroendokrinen Pankreaskarzinom
Die separate Betrachtung dieser Patientengruppe ergab für Patienten mit einem Ampulla Vateri Karzinom ein medianes Alter von 64,5 Jahren (Bereich 51-81 Jahre), das sich nicht von den Patienten mit einem exokrinen Pankreaskarzinom unterschied.
Demgegenüber waren die Patienten mit einem neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit 44 Jahren (Bereich 37-68 Jahre) deutlich jünger.
In der Geschlechterverteilung überwogen die Männer beim Karzinom der Ampulla Vateri mit 4:1, beim neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit 1,5:1 (Tabelle 29).
Tabelle 29: Geschlechterverteilung beim Karzinom der Ampulla Vateri und beim neuroendokrinem Pankreaskarzinom
Karzinom-Art n
Männer Frauen
n % n %
Karzinom der
Ampulla Vateri 10 8 80 2 20
neuroendokrines
Pankreaskarzinom 5 3 60 2 40
Die Resektionsrate lag beim Ampulla Vateri Karzinom bei 90% (Tabelle 30), wobei die postoperative Verweildauer im Median 25,5 Tage (Bereich 12-56 Tage) betrug. Kein Patient verstarb postoperativ (Letalität 0%). Beim neuroendokrinem Pankreaskarzinom lag die Resektionsquote bei 40% (Tabelle 30), die mediane postoperative Verweildauer bei 11 Tagen (Bereich 6-16 Tage), und auch von diesen Patienten verstarb keiner nach der Operation (Letalität 0%).
Tabelle 30: OP-Verfahren bei A) Karzinom der Ampulla Vateri (n=10) und B) neuroendokrinem Pankreaskarzinom (n=5)
OP-Verfahren
A)
Karzinom der Ampulla Vateri
B)
neuroendokrines Pankreaskarzinom
n % n %
Resektion PPPD-OP 4 40 - -
Whipple-OP 5 50 2 40
nicht-resezierend Gastroenterostomie 1 10 1 20
Exploration - - 2 40
gesamt 10 - 5 -
Die beobachtete 4-Jahres-Überlebensrate beim Karzinom der Ampulla Vateri betrug für resezierend operierte Patienten 85,7% (Tabelle 31). Bei den beiden Patienten mit einem neuroendokrinen Pankreaskarzinom, deren Tumor reseziert wurde, liegt die aktuelle Überlebenszeit bei 90,2 bzw. 49,2 Monaten, während die übrigen drei Patienten, die nicht-resezierend operiert wurden, innerhalb von zwei Jahren nach der Operation verstarben.
Tabelle 31: beobachtetes 4-Jahres-Überleben der resezierend operierten Patienten mit einem Ampulla Vateri Karzinom
Patienten OP-Art Überleben in Monaten Status
Patient 1 Resektion 86,1 lebt
Patient 2 Resektion 71,0 lebt
Patient 3 Resektion 60,4 lebt
Patient 4 Resektion 52,0 lebt
Patient 5 Resektion 51,1 lebt
Patient 6 Resektion 16,7 gestorben
Patient 7 Resektion 48,1 lebt
Im Laufe der letzten 20 Jahre hat die chirurgische Therapie des exokrinen Pankreaskarzinoms deutliche Fortschritte erzielt [30]. Während über lange Jahre in Anbetracht der schlechten Prognose dieses Karzinoms die Bedeutung einer operativen Therapie äußerst kritisch betrachtet und das Resektionsausmaß sowohl am Tumor tragenden Organ als auch im Lymphabstromgebiet sehr kontrovers diskutiert wurde [38,47], sind die Kriterien heute sowohl hinsichtlich der Diagnostik als auch der chirurgischen Therapie wesentlich eindeutiger und haben Eingang in die S-3 Leitlinie zum Pankreaskarzinom gefunden [3].
Im hier untersuchten Patientenkollektiv lag das mediane Alter der durch Resektion behandelten Patienten bei 64 Jahren und unterschied sich damit nicht von anderen Studien [14,21,55,59,101,113]. Auch wenn Patienten mit einem Alter von >60 Jahren eine etwas verbesserte mediane Überlebenszeit hatten, so waren diese Ergebnisse in der hier vorliegenden Untersuchung wie auch in anderen Studien statistisch nicht signifikant, so dass das Alter der Patienten keinen Einfluss auf das Überleben hat [20,21,121].
Des weiteren spielte sowohl in der hiesigen Untersuchung als auch in anderen Studien das Geschlecht der Patienten hinsichtlich möglicher prognostischer Unterschiede keine Rolle [58,101,113], auch wenn in einer Studie ein statistisch signifikanter geschlechtsspezifischer prognostischer Einfluss ermittelt werden konnte [15].
Unter den Risikofaktoren für das Auftreten eines Pankreaskarzinoms spielen neben dem Alter und einem Nikotinabusus die chronische Pankreatitis und der Diabetes mellitus II eine Rolle [9,23,60,98,99]. So verdoppelt der Diabetes mellitus II das Risiko für das Auftreten eines Pankreaskarzinoms um mehr als das Doppelte, er kann aber gleichzeitig auch Ausdruck eines Frühsymptoms der Erkrankung sein [23,99]. Des weiteren können bestimmte Krebserkrankungen mit einer Latenzzeit von 10-20 Jahren ein erhöhtes
Risiko für ein Pankreaskarzinom als sekundärem Primärtumor darstellen [94]. Bei dem hier untersuchten Patientenkollektiv fand sich bei 6,1% der Fälle eine chronische Pankreatitis; mehr als 30% der Patienten wiesen einen Diabetes mellitus II auf und fast 25% aller Patienten hatten ein Karzinom in der Vorgeschichte, so dass die hier vorliegenden Daten durchaus die aus der Literatur bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eines Pankreaskarzinoms unterstützen.
Trotz aller Verbesserungen in der präoperativen Diagnostik wird das Pankreaskarzinom nach wie vor erst in einem fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert [28]. Die hier gefundenen Leitsymptome Ikterus und Schmerz stellen typische Symptome für Pankreaskarzinome dar und werden auch von anderen Untersuchungen bestätigt [4,27,57]. Dabei war der Tumor in dieser wie in anderen Untersuchungen in etwa 80%
der Fälle im Pankreaskopf lokalisiert [14,20,21,55,113].
Diagnostisch stellen die Mehrschicht-Spiral CT und die MRCP gegenwärtig den Goldstandard dar, der auch in den S-3 Leitlinien des Pankreaskarzinoms festgeschrieben ist [3,43,45,66]. 96% der in dieser Arbeit untersuchten Patienten erhielten eine Computer-Tomographie und mehr als 80% der Patienten eine ERCP und eine abdominelle Sonographie. In Anbetracht der eingeschränkten Sensitivität der ERCP [2,34] und unter besonderer Berücksichtigung der auch in der hier vorliegenden Arbeit erzielten unbefriedigenden Ergebnisse hinsichtlich der präoperativen zytologischen oder histologischen Diagnosesicherung erscheint die Durchführung einer ERCP - nicht zuletzt auch aufgrund der potentiell mit ihr vergesellschafteten Komplikationsmöglichkeiten [3,106,114] - entbehrlich, da letztlich ein Tumornachweis in der Computer-Tomographie eine hinreichende Indikation zur Durchführung einer explorativen Laparotomie darstellt [4,66,114]. Allerdings behält die ERCP eine Rolle im interventionellen Bereich, wobei in der Literatur Unklarheit darüber besteht, ob eine präoperative Stenteinlage bei Cholestase zu einer erhöhten postoperativen Morbidität führt. In der hier vorliegenden Arbeit war dies nicht der Fall, und in den S-3 Leitlinien wird die ERCP nicht regelhaft empfohlen [1,3,82,93,103].
Da die CT und Endosonographie als derzeit optimale Verfahren zur Beurteilung der Resektabilität anzusehen sind, wird der Staging-Laparoskopie in den S-3 Leitlinien nur eine fakultative Wertigkeit zugesprochen [3]. Aus diesem Grund spielte sie in der vorliegenden Arbeit auch keine wesentliche Rolle - es wurde nur bei 7,1% aller Eingriffe eine explorative Laparoskopie durchgeführt.
Die Indikation zur Operation wird durch die präoperative Bestimmung des Tumormarkers CA 19-9 nicht beeinflusst, da aus der Höhe des Werts nicht auf eine potentielle Irresektabilität geschlossen werden kann [78,114], auch wenn in der hier vorgelegten Untersuchung bei Tumormarker-Erhöhungen über 200 U/ml in 64,5% der Fälle ein UICC-Stadium IV vorlag. Allerdings spielt CA 19-9 für die Verlaufsbeurteilung nach erfolgter Resektion oder bei adjuvanter Chemotherapie eine bedeutsame Rolle [3,25,45].
Die Resektionsquote betrug in der vorliegenden Untersuchung 42,9%; davon waren 83,3% R0-Resektionen. Dies liegt im Bereich der Angaben anderer Autoren, die über Resektionsquoten von 17-62% und 50-85% R0-Resektionen berichten, wobei die weit voneinander abweichenden Zahlen auffallen [14,21,28,49,55,57,101,113]. Eine Erklärung für diese divergierenden Zahlen in der Literatur scheint schwierig, vermutlich spielt neben der zugewiesenen Patientenklientel die chirurgische Aggressivität der jeweiligen Klinik eine große Rolle. Unverändert sind somit die Resektionsraten unbefriedigend, wobei noch zu beachten ist, dass in der vorliegenden Untersuchung unter Berücksichtigung der präoperativen Diagnostik eine strenge und kritische Indikation zur Exploration erfolgte.
Karzinome im Pankreaskopf werden zunehmend mit dem Verfahren der PPPD-OP reseziert [28,47], welches auch in dieser Untersuchung deutlich häufiger als die klassische Whipple-OP durchgeführt wurde. Vorteile dieser modifizierten Whipple-OP sind eine kürzere Operationszeit und der Pyloruserhalt, während die Morbidität und das Langzeitüberleben sich nicht signifikant von der klassischen Whipple-OP unterscheiden [84,92,109,111].
Bei den Karzinomen im Pankreaskörper und –schwanz wurde in der vorliegenden Arbeit eine deutlich höhere Resektionsquote als in anderen Studien erreicht (55% vs.
~20%) [31,104], woraus sich der höhere Anteil an Linksresektionen und totalen Duodenopankreatektomien und somit eine höhere chirurgische Aggressivität erklärt [20,21,55,101,113].
Die beste Prognose ergab sich unter Berücksichtigung der verschiedenen OP-Verfahren nach der totalen Duodenopankreatektomie. Dieses Ergebnis steht im Widerspruch zur Literatur, denn ein Überlebensvorteil gegenüber den partiellen Duodenopankreatektomien wurde bisher nicht beschrieben [27,30,51,111,121]. Hinzu kommt die oft schwierige Einstellung des postoperativen Diabetes mellitus II. Deshalb wurde diese Operation bislang kritisch betrachtet und eine Indikation für sie hauptsächlich bei multizentrischen Tumoren gesehen [30,45], wobei eine aktuelle Arbeit nun eine der Whipple-OP fast vergleichbare postoperative Lebensqualität zeigen konnte [68]. In der vorliegenden Untersuchung wurde die postoperative Lebensqualität nach totaler Duodenopankreatektomie nicht evaluiert, allerdings sollte ein um 12 bzw.
8,9 Monate längeres medianes Überleben gegenüber der Whipple- bzw. PPPD-OP in jedem Fall Anlass für eine differenzierte Betrachtung sein.
Da das Erreichen einer R0-Resektion von so übergeordneter Bedeutung ist, macht eine Erweiterung der Resektion immer dann Sinn, wenn dies eine R0-Resektion ermöglicht [30,47,70,96]. In der hier vorliegenden Arbeit wurden 38,1% der Resektionen erweitert, was den Angaben von Klempnauer et al. entspricht [55]. Dabei wurde bei den Linksresektionen und den totalen Duodenopankreatektomien eine deutlich höhere Rate an Erweiterungen als bei den partiellen Duodenopankreatektomien durchgeführt, da sowohl Tumoren im Körper- und Schwanzbereich als auch multizentrische Tumoren oft eine extensive Resektion nötig machen [89,96]. Bei ausgedehnten Pankreaskopftumoren dagegen kann eine erweiterte Resektion am mesenterico-portalen Gefäßstamm zum Erreichen einer potentiell kurativen Resektion nötig werden. Im eigenen Krankengut war dies bei 16,7% der Resektionen nötig, was mit anderen Untersuchungen vergleichbar ist [14,20,47,61]. Dies führte weder in der vorliegenden noch in anderen
Studien zu einer erhöhten Morbidität, wodurch die sichere Durchführbarkeit demonstriert ist [1,7,41].
Schließlich soll in diesem Abschnitt die mediane OP-Zeit bei den Resektionen betrachtet werden. Es fällt auf, dass diese in der vorliegenden Untersuchung mit 273 Minuten deutlich unter den Angaben anderer Studien lag, die von 350-450 Minuten Operationsdauer berichten[1,14,113]. Eine Erklärung mag die umfassende Erfahrung der Operateure sein, da alle Pankreasresektionen von nur drei Operateuren durchgeführt wurden.
Die postoperative Morbidität lag im eigenen Krankengut nach Resektionen bei 31%, womit im Hinblick auf die internationale Literatur (30-50%) ein guter Wert erreicht wurde [1,49,85,101,113]. Dabei spricht die niedrige Morbidität dieser Untersuchung in Verbindung mit der kurzen OP-Zeit für die chirurgische Erfahrung. Auch beim Auftreten von revisionspflichtigen Komplikationen (7,1%) und der Länge des medianen postoperativen Krankenhausaufenthalts (17,5 Tage) wurden in dieser Arbeit Werte erreicht, die absolut im Bereich der Angaben großer Zentren liegen [1,14,28,57,85,113,122,123].
Die aktuellen Fortschritte in der chirurgischen Therapie des Pankreaskarzinoms liegen neben der Morbidität besonders bei der Letalität [9]. Diese betrug im eigenen Krankengut nach Resektionen 2,4% und entspricht damit den Werten weltweit führender Kliniken für Pankreaschirurgie (Tabelle 32).
Tabelle 32: Letalität nach Resektion des exokrinen Pankreaskarzinoms
Von zentraler Bedeutung für das Erreichen solch niedriger Letalitätsraten ist die Erfahrung des chirurgischen Teams und die Qualität der perioperativen Behandlung [9].
Mehrere Studien haben dabei einen Zusammenhang von Fallzahl und Letalität bei großen Operationen belegt, welcher bei der Pankreasresektion am ausgeprägtesten war [6,11,36,37,72]. Des weiteren wurde auch ein besseres Langzeitüberleben an Kliniken mit hoher Fallzahl nachgewiesen [12,29]. Während in Deutschland noch im Jahr 2000
Mehrere Studien haben dabei einen Zusammenhang von Fallzahl und Letalität bei großen Operationen belegt, welcher bei der Pankreasresektion am ausgeprägtesten war [6,11,36,37,72]. Des weiteren wurde auch ein besseres Langzeitüberleben an Kliniken mit hoher Fallzahl nachgewiesen [12,29]. Während in Deutschland noch im Jahr 2000