und IL-2-Behandlung der Lympho- zyten-Präparationen vermehrt LAK (Lymphokin aktivierte Killerzellen) reinfundierten und unter anderem bei Melanomen durch gegen Tumor- gewebe gerichtete Autoimmunreak- tionen Remissionen erzeugten.
In der genannten Veröffentli- chung beschreiben Brüster et al. die therapeutische Anwendung eines Produktes, das von ihnen „lympho- zytäre Autovakzine" genannt wird, bei AIDS- und ARC-Patienten. Den Überlegungen der Autoren kann aus verschiedenen Gründen nicht ge- folgt werden.
Da für die weitere Erörterung wesentlich ist, wie das genannte Pro- dukt gewonnen wird und woraus es letztlich besteht, soll der Produk- tionsweg, soweit es für uns aus der Veröffentlichung ersichtlich ist, im folgenden kurz skizziert werden.
Aus dem Blut Erkrankter wird mit Hilfe eines Zellseparators eine Zell- suspension gewonnen, die nach An- gaben der Autoren überwiegend aus Lymphozyten besteht. Diese Zell- suspension wird in einem „Schutz- medium" (nähere Angaben fehlen) durch Ultraschallbehandlung aufge- schlossen und bei —80°C eingefro- ren. Danach wird das Zellhomoge- nat „inkubiert" (hierunter wird wahrscheinlich ein Aufbewahren bei einer nicht angegebenen Tempera- tur verstanden) und durch Erhitzen auf 56°C für die Dauer von 30 Minu- ten „hitzesterilisiert". Vor der An- wendung wird dieses Material durch
„Filtration" (nähere Angaben feh- len) offenbar von Zellbestandteilen befreit. Angaben zur näheren Cha- rakterisierung der Zellhomogenate (Proteingehalt, immunogene Wir- kung im Tierversuch usw.) werden nicht gemacht.
Dieses, auf die beschriebene Weise gewonnene Produkt wird den jeweiligen Kranken, die auch Spen- der waren, sechsmal innerhalb von zwei Wochen infundiert (Angaben
Prof. Dr. med.
Herbert Th. Brüster
Institut für Blutgerinnungswesen und Transfusionsmedizin
Medizinische Einrichtungen der Universität Düsseldorf
Moorenstraße 5, 4000 Düsseldorf 1
über das Volumen, die Infusions- dauer, die Verträglichkeit usw. feh- len); nach Pausen von jeweils sechs Wochen werden zwei weitere Be- handlungszyklen — insgesamt also drei — durchgeführt. In den letzten zwei Jahren wurden zehn ARC- und vier AIDS-Patienten (die Zuord- nung der Erkrankungen zu den Syn- dromen AIDS und ARC folgt nicht den WHO-Kriterien) derart behan- delt, drei weitere Patienten dienten als unbehandelte Kontrollen.
Zu dem beschriebenen Produkt und dem Therapieschema muß fol- gendes angemerkt werden:
1
Als Erfolgskriterium wird von1 •
den Autoren die klinische Bes- serung, ein Rückgang des Antikör- pertiters gegen HIV (offen bleibt, wie der Antikörpertiter bestimmt wird), der Anstieg der relativen Lymphozytenzahlen und ein Anstieg des T4/T8-Quotienten herangezo- gen.Da Angaben über die bei den Patienten zusätzlich zur Verabrei- chung der „lymphozytären Auto- vakzine" in Abhängigkeit von dem jeweiligen Krankheitsbild vorge- nommene Therapie fehlen, kann nach unserer Ansicht ein „deut- licher Rückgang der klinischen Sym- ptomatik" im zeitlichen Zusammen- hang mit der Gabe des Produktes nicht als Folge dieser Maßnahme ge- wertet werden. Außerdem muß auf das wechselhafte, gelegentlich pha- senhaft verlaufende Krankheitsbild sowohl bei AIDS als auch bei ARC hingewiesen werden.
Die als Erfolgskriterien nach Verabreichung des Produktes ge-
nannten Laborparameter werden in der Veröffentlichung nur in Form von Mittelwerten der Einzelbestim- mungen bei allen Patienten ohne Angabe der Streuung mitgeteilt.
Ohne deren Kenntnis kann jedoch nicht auf eine signifikante Änderung dieser Daten geschlossen werden, die dann evtl. auf das verabreichte Produkt zurückgeführt werden könnten.
I
Maximal 0,01 Prozent der peri-Le •
pheren Blutzellen und der Lymphknotenzellen des infizierten Organismus exprimieren virusspezi- fische Proteine und Nukleinsäuren, sie werden hierdurch wahrscheinlich zerstört; es ist derzeit unklar, ob weitere Zellen latent infiziert sind, ohne daß es zu einer Synthese von Virusbausteinen kommt Der für ei- ne HIV-Infektion charakteristische Verlust von CD4-Zellen kann auch auf indirekten Effekten beruhen, zum Beispiel Autoimmunprozessen, Freisetzung immunozytotoxischer Substanzen aus infizierten Zellen.Der Gehalt an Virusproteinen in der verabreichten „Autovakzine" dürf- te hiernach aber außerordentlich ge- ring sein (über den Nachweis virus- spezifischer Proteine in diesem Pro- dukt wird nicht berichtet).
Die Autoren gehen davon aus, daß die beschriebene Verabreichung der in der „lymphozytären Auto- vakzine" enthaltenen viralen RNS und DNS die Synthese von Virus- proteinen induziert, die gegenüber den bereits im Organismus vorhan- denen Virusproteinen eine verän- derte Spezifität aufweisen. Diese Annahme ist jedoch wissenschaftlich unhaltbar. Durch das hier ange- wandte Inaktivierungsverfahren werden nicht nur die HIV-Partikel inaktiviert, sondern auch vorhande- ne isolierte virale RNS und DNS zerstört. Die Behauptung „Die aus den Lymphozyten der Patienten her- gestellte Autovakzine enthält je- weils die einzelnen Phasen des Vi- ruszyklus, unter anderem die RNS- Stränge, die DNS-Stränge, die DNS- Doppelstränge, Ring-DNS-Doppel- stränge, Provirus-DNS und freie RNS in aktiver Form, bietet aber dem Organismus noch biologisch verwertbare Proteinbausteine an
Stellungnahme
der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten e. V.
A-2130 (48) Dt. Ärztebl. 84, Heft 31/32, 1. August 1987
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Galenik: Der Wirkstoff
ist noch nicht das Medikament
(Abbildung 1)" ist molekularbiolo- gisch falsch. Voraussetzung für die Synthese viraler HIV-Antigene ist das Einbringen funktionsfähiger vi- raler Nukleinsäure in Zielzellen, ein Vorgang, der mit der hier beschrie- benen Autovakzine nicht möglich ist. Wie nun „pasteurisiertes" HIV- RNS/DNS-Material den Organis- mus in die Lage versetzen soll,
„hochspezifische immunologisch wirksame Antikörpersysteme aufzu- bauen", wird von den Autoren nicht beantwortet und bleibt der Spekula- tion und Phantasie des Lesers über- lassen.
3
Es bleibt zu fragen, ob durch•
die Verabreichung körpereige- ner Substanzen — die ja einen we- sentlichen Anteil der „Autovakzi- ne" ausmachen — der klinische Ver- lauf von AIDS oder ARC modizi- fiert werden kann; eine derartige Beeinflussung könnte man vielleicht unter dem Begriff Immunmodula- tion zusammenfassen. Immunmodu- latoren verschiedenster Art wurden in den vergangenen Jahren häufig zur Behandlung von AIDS oder ARC eingesetzt. Reproduzierbare Erfolge dieser Maßnahme wurden hierbei jedoch nach unserem Wissen nicht beobachtet. Immunstimulan- tien können — sofern man Ergebnis- se aus In-vitro-Versuchen auf In-vi- vo-Verhältnisse überträgt — dem Pa- tienten sogar schaden.Für eine therapeutische Wirk- samkeit der „lymphozytären Auto- vakzine" werden nach unserer Mei- nung keine Beweise vorgelegt.
Prof. Dr. Maass, Münster Prof. Dr. Deinhardt, München Prof. Dr. Doerr, Frankfurt Prof. Dr. Enders, Stuttgart Prof. Dr. Haas, Kempten Prof. Dr. Kurth, Frankfurt Prof. Dr. Laufs, Hamburg Prof. Dr. Neumann-Haefelin,
Freiburg
Prof. Dr. ter Meulen, Würzburg Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung
der Viruskrankheiten e. V.
Pettenkoferstraße 9a 8000 München 2
Eine Tablette besteht im allge- meinen nicht nur aus dem Wirkstoff, sondern setzt sich aus vielen Be- standteilen zusammen, die in ver- schiedenen Arbeitsvorgängen ge- mischt und miteinander verarbeitet werden. Mit Hilfe des Wirkstoffes und sogenannter Hilfsstoffe kommt es zur Formulierungsfindung und anschließend über sehr aufwendige Verfahren zur Herstellung des Me- dikaments. Die therapeutische Wirksamkeit ist hierbei Maß der Anforderungen an die Arzneiform
„Tablette". Sie wird nicht aus- schließlich durch den Wirkstoff an sich bestimmt, sondern durch seine optimale, reproduzierbare Freigabe am Bestimmungsort (drug delivery system).
Aufgabe der Galenik ist es, die erforderliche reproduzierbare Frei- setzungsrate vor Ort, die physika- lisch/chemische Qualität sowie die Akzeptanz durch den Patienten zu gewährleisten. Welche Probleme und Aufwendungen diese Anforde- rungen mit sich bringen, schilderten Dr. Roland Rupp und Dr. Helmut Luchtenberg vom Institut für Phar- mazeutische Technologie der Bayer AG in ihren Seminarvorträgen in Leverkusen. Die Ziele der galeni- schen Entwicklung wie klinische Wirksamkeit, Qualität und Patien- ten-Aspekte sind modifizierbar durch Zugabe von Hilfsstoffen (Netz-, Spreng-, Binde- und Schmiermittel sowie Filmbildner).
Hierzu werden verschiedene Typen von Stärke, Zellulose, Milchzucker und anderes verwendet. Die Para- meter Löslichkeit, Korngröße und Kristallinität des Wirkstoffs spielen bei der Freisetzungsrate eine ent- scheidende Rolle. Bei amorphen Wirkstoffen erfolgt schnelle, bei kri- stalliner Struktur langsame Freiset- zung. Durch die spezifische Oberflä- che (Korngröße) läßt sich die Frei- setzungsgeschwindigkeit ebenfalls modifizieren.
Zieht man den Wirkstoff auf fe- ste Hilfsstoffe auf, wie zum Beispiel das Polymer Polyvinylpyrrolidon
(PVP) — auch als Blutersatz in Ver- wendung —, wo erreicht man eine Aufkonzentrierung des Wirkstoffes ohne Präzipitationen und Rekristal- lisationen. Letztere würden wieder- um die Freisetzungsgeschwindigkeit modifizieren. Durch die toxikolo- gisch unbedenklichen Hilfsstoffe, die einer permanenten strengen in- ternen und externen Prüfung unter- stehen, werden Lichtschutz des Wirkstoffs, Geschmacksschutz, gute Dosierbarkeit beim Herstellungsver- fahren und somit reproduzierbare Abgaberaten beim Patienten, Er- leichterung der Applikation sowie eine Verbesserung der Haltbarkeit erreicht.
Im Herstellungsverfahren wer- den die pulvrigen Komponenten in einem Wirbelschichtgranulator ge- mischt, wobei höchste Ansprüche an die Homogenität der Verteilung ge- stellt werden müssen. Dies gestaltet sich wegen der unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften der Stoffe außerordentlich schwie- rig. Durch Agglomeration und Gra- nulation wird hier die Fließfähigkeit der Pulver und somit ihre Dosierbar- keit verbessert.
Wichtige Einflußgrößen auf die therapeutische Wirksamkeit sind hier Gerätetyp, Ansatzgröße, Mischzeit, physikalisch-chemische Beschaffenheit der Granulierflüssig- keit wie pH, Temperatur, Konzen- tration. Jeder Schritt im Herstel- lungverfahren wird nach den Prü- fungsergebnissen des Labors fixiert.
Die Ergebnisse finden dann Eingang in das laufende Herstellungsverfah- ren. Als letzter Schritt wird die ge- preßte Tablette lackiert und somit zusätzliche Haltbarkeit sowie Licht- schutz gewährleistet.
Das Ergebnis all dieser aufwen- digen Entwicklungen, die bis zu zwei Jahre in Anspruch nehmen können, ist eine Tablette, die nur zu etwa 20 Prozent aus Wirkstoff besteht, deren Hilfsstoffe jedoch wesentlich an der Erfüllung der notwendigen Anfor- derungen an die Arzneimittelsicher- heit beteiligt sind. shu Dt. Ärztebl. 84, Heft 31/32, 1. August 1987 (49) A-2131
