DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
AKTUELLE MEDIZIN
Herbert Th. Brüster, Barbara M. E. Kuntz und Johann W. Scheja
Von zehn ARC- und vier AIDS-Patienten wurde eine so- genannte „Auto-Vakzine" aus lymphozytären Zellen her- gestellt und über zwei Jahre dreimal in einem drei mal zwei Wochen umfassenden Substitutionszyklus injiziert.
Die Zellgewinnung erfolgte mit Hilfe der Lymphozytophe- rese. Die Autovakzine enthält modifizierte RNS-Stränge, DNS-Stränge, DNS-Doppelstränge, Ring-DNS-Doppel- stränge, Provirus-DNS und freie RNS in inaktiver Form.
Die Behandlung von
AIDS- und ARC-Patienten mit einer lymphozytären Autovakzine
Die Furcht der Virusträger und manifest Kranken, auch der Gesunden, vor AIDS ist zur Zeit groß. Da immer noch keine wirksame Vak- zine existiert, gibt es Ver- suche, die man in drei Gruppen einteilen kann:
• Virozide Substanzen vom Typ des Acidothymi- dins oder des Azacytosins;
© Versuche, die empfind- lichen T4-Lymphozyten zu
„härten", das heißt gegen die Infektion mit dem Virus mehr oder minder resi- stent zu machen.
O Versuche anderer Art.
Zu den letzteren gehören Untersuchungen von Brü- ster und Mitarbeiter, die wir als Kurzbericht zur Dis- kussion stellen, obwohl ei- ne gewisse Skepsis zur Zeit noch angezeigt ist.
Rudolf Gross
Zentralinstitut für Blutgerinnungswesen und Transfusionsmedizin der Universität Düsseldorf, Direktor: Professor Dr. med.
Herbert Th. Brüster
D
as erworbene Immunde- fekt-Syndrom (AIDS) konnte erstmals Ende 1979 in den USA, später in Europa von anderen Viruserkran- kungen abgegrenzt werden. Da nach Entdeckung des Erregers und späte- ren großangelegten Populationsun- tersuchungen die größere Durchseu- chung in Zentralafrika nachgewie- sen wurde, wird hier der Ursprungs- ort der Erkrankung vermutet. Ohne auf die viel diskutierten Übertra- gungswege näher einzugehen, ste- hen Intimkontakte, infizierte Blut- produkte und infizierte Fixernadeln im Vordergrund der Übertragungs- möglichkeiten. Seltener sind Biß- wunden und kleinere Verletzungen als Übertragungswege nachgewiesen worden. Der Erreger ist ein T-lym- photropes Retrovirus HTLV III-/LAV-/HIV, das nach unterschied- lich langer Inkubationszeit die T- Lymphozyten befällt und eine Atro- phie der lymphatischen Organe ein- leitet.
Bekannt sind folgende Retrovi- ren mit vergleichbarer Genom- Struktur als lineare Genreihe für die Kodierung von Virusproteinen.
Während bis vor kurzem bei be- troffenen Patienten HTLV III/
LAV/HIV-Viren nachgewiesen wur- den, fand Dr. F. Brun-Vezinet/Paris bei drei Patienten mit AIDS-related Complex (ARC) als Erreger HIV 2.
Dieser Virus besitzt die gleiche Mor- phologie, den Lymphotropismus und zytopathischen Effekt wie HIV 1, obwohl eine Kreuzreaktion bisher nur bei den Kernproteinen beobach- tet wird. HIV 2 geht Kreuzreaktio- nen mit Hüllproteinen des aus Ma- kaken isolierten Retrovirus STLV III ein und ist mit dem HIV-1-ELI- SA-AIDS-Screening negativ.
Die Insuffizienz der bisherigen therapeutischen Ergebnisse brachte uns 1984/85 auf folgende Überle- gung: Retroviren haben im Gegen- satz zu vielen anderen Viren nur ei- ne Ribonucleinsäure als Träger der Erbinformation und sind, da sie kei- ne Energie entwickeln können, auf Wirtzellen, im Falle des HIV, auf T4-Zellen angewiesen. Sie können jederzeit durch Bildung doppel- strängiger DNS-Stränge in die Zell- kerne einwandern und sich in eines der T4-zelleigenen Chromosome ein- fügen, was die körpereigene immu- nologische Barriere blockiert oder am Erkennen hindert.
Nach Infektion nimmt das HIV- Partikel mit der Membran der T4-
Lymphozyten-Wirtzelle Kontakt auf. Die Virusmembran verschmilzt mit der Plasmamembran der Zelle, und der Inhalt des verbleibenden Vi- rions gelangt ins Zytoplasma. Dort synthetisiert die „Reverse-Trans- kriptase" entlang der Virus-RNS ei- ne entsprechende einzelsträngige A-818 (58) Dt. Ärztebl. 84, Heft 13, 26. März 1987
BW,
Doppel- DNS RNS DNS
RNS virus Pro- Ring
MIM
15
riss■M■1 J,
,3
35
Vakzi- nations- Zyklus
2.
6.
Lymphozytenkonzentrat /Thermobehandlung
Filtrat /Infusion der thermo- modifizierten Zell-u.HIV-Inhalte
Abbildung 1: Autovakzine aus mehreren Virion-Generationen DNS. Anschließend wird die RNS
abgebaut, und es entsteht ein zwei- ter DNS-Strang. Die doppelsträngi- ge DNS wandert in den Zellkern, schließt sich zum Ring und fügt sich in eines der zelleigenen Chromoso- me ein. Später kann die eingebaute virale DNS (das Provirus) ins RNS abgeschrieben und an Ribosomen innerhalb des Zytoplasmas in Kern- und Hüll-Proteine übersetzt werden.
Die neu synthetisierten Proteine vereinigen sich mit den ebenfalls neu synthetisierten genomischen HIV- RNS zum Innenkörper und verlas- sen die Zelle durch Knospung. Da- bei entsteht ein neues Virion, das knospende Ausstülpungen mit teil- weise exzentrischen Nuclearkapseln bildet und die Lipide seiner Hülle zur Zirkulation von der äußeren Zellmembran bezieht.
Um diesen Prozeß zu durchbre- chen, wurde von 14 befallenen Pa- tienten T-B-Lymphozyten-haltiges Zellmaterial autozytophoretisch ge- wonnen, in einem Schutzmedium zunächst durch Ultrabeschallung und später durch Kälteaufsprengung
bei minus 80°C behandelt und das virushaltige Zellmaterial aus den Zellen freigesetzt.
Anschließend wurde das gewon- nene Substrat inkubiert und bei 56°C (30 Minuten) hitzesterilisiert, um das virusaktive Material abzutö-
HTLV I HTLV II LAV/HTLV III HIV I
HIV II
ten. Nach der doppelten Thermobe- handlung wurden das lymphozyten- haltige Patientenplasma und damit die modifizierten RNS- und DNS- Moleküle nach der Entfernung der Zellmembran durch Filtration dem Patienten sechsmal in einem Vakzi- nationszyklus von zwei Wochen re- transfundiert; im Abstand von sechs
Wochen erfolgt in weiteren zwei Wochen die zweite Behandlungs- phase und nach sechs Wochen Pause eine dritte Behandlungsphase.
Zur Boosterung wird im Ab- stand von sechs Monaten ein neuer Vakzinationszyklus durchgeführt.
Es ist die Eigenart dieser hoch- intelligenten Retroviren, sich durch ständige Veränderung der immuno- logischen Marker den Memory- Lymphozyten wie den eventuell in der Zwischenzeit aufgebauten spezi- fischen T-Killerzell-Lymphozyten des befallenen Organismus zu ent- ziehen. Deshalb herrschen die lan-
Tabelle: Humane Retro-Viren
Erreger der reifzelligen T-Zell-Leukämie Erreger der Haar-T-Zell-Leukämie AIDS-Erreger/D-Typ
Humanes Immundefizienz-Virus STL V-III ? MG 130-140 k D; AIDS
A-820 (60) Dt. Ärztebl. 84, Heft 13, 26. März 1987
Abbildung 2: HIV-Titer nach Autovakzine-Behandlung (Universität Düsseldorf)
Abbildung 3: Prozentverteilung: o = Granulozyten; • = Lymphozyten (Universität Düsseldorf)
gen Inkubationszeiten vor. Der infi- zierte Organismus produziert unbe- handelt auf den zweifellos erfolgen- den Antigenreiz hin unspezifische, aber unwirksame Immunglobuline, die in langen immunologischen Ge- nerationen gegen andere Antigene zu richten er gelernt hat. Die immu- nologisch kausale Vernichtung des
eingedrungenen Antigens ist aber damit nicht möglich.
Über zwei Jahre wurde nach Herstellung einer „Autovakzine"
aus mehreren Virion-Generationen versucht, den Angriff der Viren zu kompensieren. Die aus den Lym- phozyten der Patienten hergestellte Autovakzine enthält jeweils die ein-
zelnen Phasen des Viruszyklus, un- ter anderem die RNS-Stränge, die DNS-Stränge, die DNS-Doppel- stränge, Ring-DNS-Doppelstränge, Provirus-DNS und freie RNS in in- aktiver Form, bietet aber dem Orga- nismus noch biologisch verwertbare Proteinbausteine an (Abbildung 1).
Somit konnte mehrfach verändertes, aus dem eigenen Organismus mit seinem wirtseigenen spezifischen Code versehenes und damit modifi- ziertes synthetisiertes genomisches HIV-RNS-Material nach Pasteuri- sieren dem Organismus in modifi- zierter Form angeboten werden, um ihn in die Lage zu versetzen, ent- sprechend hochspezifische immuno- logisch wirksame Antikörper-Syste- me aufzubauen. Die Herstellung von Heterovakzinen haben wir be- wußt zurückgestellt, um keine neuen genetischen Codes zuzuführen. Zur Zeit werden die Untersuchungen durch Oberflächenbehandlung der Lipidmembranen der virusinfizier-
1■1111111■1■111■1•11
Die körpereigene Produktion von hochspezifischen Antikörper-Systemen wird durch die
Autovakzine angeregt
ten Zellen unter anderem durch Di- äthyläther- und Methyläther-Ab- sprengung fortgesetzt. Die Wirkung kann durch mit Hydrophoben- und Hydrophilen-Gruppen versehene Detergentien verstärkt werden.
Das Ergebnis der bisherigen zweijährigen Behandlungsphase an zehn ARC- und vier AIDS-erkrank- ten Patienten ist ermutigend. Sie wiesen alle pathologischen Laborbe- funde wie hoher Antikörper-Titer, positive Immunfluoreszenz, positive Western Blot für p 24, gp 41, p 51, p 55, gp 120, gp 160 auf, hatten eine Verschiebung der Leukozyten-Lym- phozytenrelation im Differential- blutbild und eine OKT4/OKT8-Ratio unter 0,4.
Zu den klinischen Zeichen zähl- ten unter anderem die Lymphkno- tenadenopathie mit schweren ge- A-822 (62) Dt. Ärztebl. 84, Heft 13, 26. März 1987
Vermeidbar:
Medikamentös bedingte Ösopha- gusgeschwüre
Zu dem Beitrag von Prof. Dr. med. Wil- helm Berges und Mitarbeitern in Heft 1/2, 1987, erreichte uns die folgende No- tiz der Firma Pfizer:
Abbildung 4: OKT4/OKT8-Ratio nach Autovakzine-Behandlung (Universität Düsseldorf) wichtsreduzierenden Durchfällen
und teilweise die zum AIDS-related Complex zugeordneten Erkrankun- gen wie Pneumocytis carini, Kaposi sarcoma intestinale, Kaposi sarcoma scinale. Schon nach der zweiten Be- handlungsphase war ein deutlicher Rückgang der klinischen Symptoma- tik nachweisbar. Ebenfalls senkten sich in der zweiten und dritten Be- handlungsphase die HIV-AK-Titer (Abbildungen 2 und 3), stiegen die absoluten Lymphozytenzahlen wie- der an, und es besserte sich die OKT4/OKT8-Ratio (Abbildung 4).
Weiterhin normalisierten sich vor- her erhöhte Immunglobuline der IgA-, IgG- und IgM-Klasse.
Diskussion
Ohne auf die Abläufe der Er- krankung bei den einzelnen Behan- delten näher einzugehen, was einer späteren ausführlichen Publikation vorbehalten ist, darf hier festgehal- ten werden, daß es allen Patienten klinisch wesentlich besser geht und die schweren Begleiterkrankungen wie Herpes zoster, Lymphadenopa- thie und andere geschwunden sind.
Sie sind wieder im Arbeitsprozeß in- tegriert, was bei drei anderen, im
gleichen Zeitraum erkrankten, un- behandelten Patienten nicht der Fall ist. Zweifellos kann man nach zwei Behandlungsjahren noch nicht von einer Ausheilung der Erkrankung sprechen. Bei kritischer Interpreta- tion der Ergebnisse dürfte aber zum jetzigen Zeitpunkt schon feststehen, daß der hier eingeschlagene Weg ei- ne Umkehr des progredienten Krankheitsprozesses eingeleitet hat.
Inwieweit eine Beeinflussung des Kaposi-Sarkoms stattfindet, kann noch nicht abschließend beurteilt werden.
Literatur im Sonderdruck, zu beziehen über die Verfasser
Anschrift für die Verfasser:
Professor Dr. med.
Herbert Th. Brüster
Institut für Blutgerinnungswesen und Transfusionsmedizin
Medizinische Einrichtungen der Universität Düsseldorf Moorenstraße 5
4000 Düsseldorf 1
Die Autoren erwähnen neben anderen Medikamenten auch die von uns hergestellten Vibramycin Kapseln, die „besonders zu Läsio- nen prädisponieren" sollen. Als Wirkstoff von Vibramycin Kapseln wird Doxycyclin angegeben. Vibra- mycin Kapseln enthalten Doxycy- clinhydrochlorid. Wegen der Mög- lichkeit der Ösophagus-Ulzeration durch Einnahmefehler empfehlen wir, Vibramycin Kapseln mit reich- lich Flüssigkeit und nicht kurz vor dem Schlafengehen einzunehmen.
Wir möchten darauf hinweisen, daß andererseits Vibramycin N Kap- seln, Vibramycin Tabs Tabletten so- wie Vibramycin Tabs forte Tablet- ten als Wirksubstanz Doxycyclinmo- nohydrat enthalten. Gegenüber dem Doxycyclinhydrochlorid, das einen pH-Wert von 2,0-3,0 zeigt, liegt der pH-Wert des Doxycyclinmonohy- drates bei 5,0-6,5, die Bioverfügbar- keit ist jedoch gleich (1), und im Tierexperiment erwies sich Doxy- cyclinmonohydrat als signifikant we- niger ulzerogen als Doxycyclinhy- drochlorid (2). Vibramycin Tabs und Vibramycin Tabs forte sind zu- sätzlich in Wasser auflösbar, so daß sie auch von schluckempfindlichen Patienten eingenomnen werden können und die Gefahr von Ösopha- gusläsionen minimiert wird.
Literatur
1. Mahnborg, A. S.: Biovailability of Doxycy- cline Monohydrate, Chemotherapy 30 (1984): 76-80
2. Carlborg, B. und Farmer, J. C.: Esophageal Corrosion Tests with Doxycycline Monohy- drate Tablets Current Therapeutic Research Vol. 34 No. 1, July 1983
Pfizer GmbH Postfach 49 49 7500 Karlsruhe 1 A-824 (64) Dt. Ärztebl. 84, Heft 13, 26. März 1987
