schen Defektes. Nach Lebertransplan- tation ist keine spezifische Therapie des M. Wilson mehr erforderlich. Den- noch sind, soweit die terminale Le- bererkrankung nicht im Vordergrund steht, die medikamentösen Thera- piemöglichkeiten auszuschöpfen. In- wieweit sich nach Lebertransplantation neuropsychiatrische Symptome bes- sern können, wird kontrovers disku- tiert. Fortgeschrittene neuropsychiatri- sche Symptome sind als Kontraindika- tion für eine Lebertransplantation anzusehen.
Pathophysiologie
Die Hauptaufgabe des ATP7B-Pro- teins besteht in der Aufrechterhaltung der Kupferhomöostase der Zelle. Da- zu befördert das ATP7B-Protein Kup- fer aktiv vom Zytosol in das exkretori- sche Kompartiment der Zelle, damit das Schwermetall dort in Apocoerulo- plasmin eingebaut und mit der Gal- lenflüssigkeit ausgeschieden werden kann. An der Bewegung der Kupfer- ionen durch die Membran der Gal- lenkanälchen ist das ATP7B-Protein wahrscheinlich auch direkt beteiligt.
Innerhalb der Leber wird das Protein an der Membran der Gallenkanälchen vermutet. Es wird angenommen, dass es in der Leber, vor allem aber am Trans-Golgi-Retikulum lokalisiert ist (2, 21, 33). Das Genprodukt des ATP7B-Gens kodiert 1 465 Ami- nosäuren (Grafik 1) (2, 19, 23). Der N- Terminus enthält 6 repetitive Metall- bindungsmotive, die jeweils ungefähr 30 Aminosäuren umfassen und alle ein Glycin-Methionin-X-Cystein-X-Serin- Cystein- (GMXCXSC-)Motiv enthal- ten, das homolog auch in Metallbin- dungsdomänen von Bakterien vor- kommt (X steht dabei für eine unspe- zifische Aminosäure).
Zusammen bilden die sechs repe- titiven Motive die Kupferbindungsstel- le. Es schließt sich der erste von ins- gesamt acht transmembranösen Berei- chen (Tm1-Tm8) an. In Analogie zu den anderen Mitgliedern der Familie der P-Typ-ATPasen verfügt das Protein über eine Transduktions-, eine Phosphorylie- rungs- und eine ATP-bindende Domä- ne. Die Transduktionsregion (TGEA-
Motiv) ist für die Nutzbarmachung der Energie, die bei der Hydrolyse des ATPs entsteht, verantwortlich. Die ATP-Bindungsstelle, relativ nahe dem Carboxy-Ende, ist ein in der Evolution hochkonservierter Bereich.
Molekulargenetische Forschung
Die am häufigsten gefundene Mutati- on in Europa ist H1069Q im Exon 14 (4, 5, 18), was eigene Untersuchungen bestätigten. Der Nachweis dieser Mu- tation ist zwar einfach, jedoch meist nur begrenzt aussagekräftig, da die Mutation nur bei etwa 15 Prozent der Patienten homozygot vorliegt (36).
Die bisher bekannten mehr als 250 Mutationen kommen in verschiede- nen Exons des Gens vor (Grafik 2) (8, 11, 12, 14, 28). Das erschwert den rou- tinemäßigen Einsatz der genetischen Diagnostik beim M. Wilson. Dennoch besteht bereits aktuell in speziellen Laboren die Möglichkeit einer umfas- senden genetischen Diagnostik.
Die Detektionsrate für Mutationen im ATP7B Gen mittels direkten Se- quenzierens aller Exons im untersuch- ten Kollektiv liegt bei 65 bis 85 Pro- zent. Diese Detektionsraten konnten die Autoren auch in Kollektiven aus Brasilien, Polen, China und Iran be- stätigen.
Die vorläufigen Interpretationen zu den genetischen Ergebnissen zeigen, dass die Mutationen sowohl das Alter der initialen Symptome als auch das Erscheinungsbild mitprägen können, obwohl weitere bisher unbekannte modifizierende Faktoren bei der Ex- pression der Erkrankung eine Rolle spielen (26). Wenn bei einem Patien- ten die Mutation im ATP7B-Gen auf beiden Chromosomen identifiziert ist, dann ist eine prädiktive genetische Diagnostik bei den Geschwistern ein- fach. Schwieriger ist es dagegen, das wenn auch relativ geringe Risiko für die Kinder eines Patienten auszu- schließen, da bei dem Partner jegliche Anomalie im gesamten Gen ausge- schlossen werden müsste. Diese Un- tersuchung sollte nur unter Mitwir- kung eines humangenetischen Bera- ters vorgenommen werden.
Momentan eröffnen sich vor allem in der molekulargenetischen Diagno- stik Möglichkeiten, Analysen renta- bler und schneller durchzuführen.
Die Identifizierung der die Krankheit verursachenden Mutationen ist insbe- sondere im Hinblick auf mögliche Genotyp-Phänotyp-Korrelationen von Interesse und spätestens dann erfor- derlich, wenn gentherapeutische Stra- tegien zur Anwendung verfügbar sind.
Die Gentherapie wird vermutlich zukünftig die Therapie der Wahl dar- stellen. Auf dem Wege dahin müssen jedoch noch viele Probleme des geziel- ten Gentransfers für den Einsatz der Gentherapie beim Menschen gelöst werden (6, 7, 22).
Manuskript eingereicht: 3. 7. 2002, revidierte Fassung angenommen: 23. 10. 2002
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 192–197 [Heft 04]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Litera- turverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0403 abrufbar ist.
Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med. Hartmut H.-J. Schmidt Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
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Deutsches ÄrzteblattJg. 100Heft 424. Januar 2003 AA197
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se). DÄ/MWR
