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or etwa zwei Jahren wurde die Impfung gegen humane Papil- lomviren (HPV) für Mädchen im Alter von zwölf bis 17 Jahren in den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung aufgenommen.Seitdem haben 40 Prozent der Mäd- chen dieser Altersgruppe das Präven- tionsangebot in Anspruch genom- men (Pressemitteilung der Techni- ker-Krankenkasse vom 3. 12. 2008).
Ob die HPV-Impfung, für die in Deutschland zwei Präparate zur Ver- fügung stehen (Cervarix®und Garda- sil®), allerdings auch in Zukunft er- stattet werden soll, wird derzeit vom Robert-Koch-Institut neu bewertet.
Anlass für die erneute Sichtung der Datenlage sind heftige Pro- und Kontra-Diskussionen zur langfristi- gen Wirksamkeit und zum Nutzen der Vakzinierung, die maßgeblich auch im Deutschen Ärzteblatt ge- führt wurden (DÄ, Hefte 8/2009 und 9/2009). Der Vorsitzende des
Gemeinsamen Bundesausschusses, Dr. med. Rainer Hess, hatte die Neu- bewertung der Studien gegenüber dem Nachrichtenmagazin „Der Spie- gel“ (18. April 2009) auch damit be- gründet, dass er die HPV-Impfung 2007 unter großem Druck eingeführt habe: „Es gibt eben Entscheidungen, die nicht evidenzbasiert, sondern aus politischen Gründen gefällt werden.“
Ergebnisse einer Studie mit mehr als 18 000 Frauen
Angesichts neuer Wirksamkeitsda- ten, die sowohl der britische Pharma- konzern Glaxosmithkline (GSK) als auch das Unternehmen Sanofi-Pas- teur-MSD bei der Internationalen Pa- pillomvirus-Konferenz vom 8. bis 14.Mai im schwedischen Malmö vorleg- ten, dürften einige drängende Fragen eine annähernde Antwort erfahren.
GSK präsentierte die lang erwar- tete Auswertung seiner PATRICIA- Studie (Papilloma Trial against Can-
cer in young Adults), an der weltweit 18 644 Frauen im Alter zwischen 15 und 25 Jahren teilnahmen. Im Rah- men der Phase-III-Studie (HPV 008), die in 14 Ländern Nord- und Süd- amerikas, Europas und der Asien- Pazifik-Region durchgeführt wurde, wurde folgendes Studiendesign ver- folgt: Von den 18 644 Frauen waren 11 641 HPV-DNA-negativ für 14 ver- schiedene onkogene HPV-Typen (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) und wiesen eine unauf- fällige Zytologie auf. Diese Teilneh- merinnen entsprachen der Zielgrup- pe für organisierte Impfprogramme.
Die restlichen 7 003 Frauen wur- den unabhängig von ihrem zytologi- schen Befund und dem serologi- schen HPV-Status in die Studie auf- genommen. Sie repräsentieren die Gruppe der jungen sexuell aktiven Frauen. Alle Probandinnen erhielten drei Impfungen (0-1-6) von Cerva- rix (n = 9 319) oder einem Hepatitis- A-Impfstoff als Kontrolle (n = 9 325). Die Endauswertung wurde durchgeführt, nachdem insgesamt 36 CIN2+-Läsionen diagnostiziert worden waren, die mit HPV 16 und 18 assoziiert sind.
Bei nunmehr 4 500 Frauen, die zu Studienbeginn HPV-negativ auf 14 onkogene Virustypen waren, wie- sen drei Jahre später 33 Frauen CIN2+-Befunde auf; in der Kontroll- gruppe wurden 110 Fälle diagnosti- ziert (minus 70 Prozent). CIN3+- Läsionen verhindert der Impfstoff sogar noch zuverlässiger: In der Ver- umgruppe diagnostizierte man drei, im Kontrollarm 23 Fälle (minus 87 Prozent). Fazit der Untersucher:
Wenn sich 120 Mädchen vor ihrem ersten sexuellen Kontakt impfen ließen, würde später einer Frau ein Zervixkarzinom erspart bleiben, bei vier weiteren Frauen würden be- handlungsbedürftige Dysplasien ver-
HPV-IMPFUNG
Die Studienwelt wurde erweitert
Die Internationale Papillomvirus-Konferenz in Malmö lieferte neue Daten zur Wirksamkeit und zum Nutzen der HPV-Impfung. Zudem wurden die Ergebnisse der ersten Vergleichsstudie der beiden verfügbaren Präparate Cervarix und Gardasil vorgestellt.
HUMANE PAPILLOMVIREN UND IMPFUNG
Zervixkarzinome sind weltweit die zweithäufigste Krebsform bei Frauen. In Deutschland nehmen sie den elften Rang unter allen Krebsneuerkrankun- gen und den zwölften Platz unter allen Krebsster- befällen bei Frauen ein. Sie entstehen durch dau- erhafte Infektionen mit humanen Papillomviren (HPV), mit denen sich besonders Frauen unter 30 Jahren infizieren. Etwa 70 Prozent aller Zervix- karzinome gehen auf die Virustypen 16 und 18 zurück. Zählt man HPV 31, 33 und 45 hinzu, wer- den etwa 82 Prozent aller Zervixkarzinome erfasst.
Seit 2006 respektive 2007 stehen in Deutsch- land zwei Impfstoffe zur Verfügung: das tetravalen- te Gardasil (gegen HPV 16, 18, 6 ,11) und das bivalente Cervarix (gegen HPV 16 und 18). In Deutschland empfiehlt die Ständige Impfkommis- sion, Mädchen im Alter von zwölf bis 17 Jahren möglichst vor dem ersten sexuellen Kontakt zu impfen.
Seit einigen Wochen wird in der Fachwelt disku- tiert, ob die HPV-Impfung weiterhin von der gesetzli- chen Krankenversicherung erstattet werden soll.
Dafür müssen zahlreiche Fragen beantwortet sein – zum Beispiel: Wie effektiv ist die HPV-Impfung hin- sichtlich der Reduktion von Zervixkarzinomen bezie- hungsweise ihren Vorstufen, den zervikalen intra- epithelialen Neoplasien (CIN 1,2,3)? Stellt die HPV- Impfung eine kosteneffektive Ergänzung zur derzei- tigen Screeningpraxis dar? Gibt es Unterschiede be- züglich der Kosteneffektivität zwischen den beiden verfügbaren Impfstoffen? Sollte aus gesundheits- ökonomischer Perspektive eine Empfehlung für den Einsatz der HPV-Impfung gegeben werden? Eine weite Verbreitung der HPV-Impfstoffe wird wahr- scheinlich nicht nur die Rate der Zervixkarzinome verringern, sondern auch die der Scheiden-, Penis- und Karzinome des Mund-Rachen-Raums, wo eben- falls onkogene HPV-Viren nachgewiesen werden.
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hindert. So reduzierte sich die Rate der Koloskopien und Konisationen um 26,3 respektive 68,8 Prozent, was bei ökonomischen Evaluierungen zu berücksichtigen sein werde.
Nach den jetzt vorgelegten Daten schützt Cervarix auch gegen Infek- tionen mit HPV-Typen, die nicht im Impfstoff enthalten sind. Die Kreuz- protektion erstreckt sich (in unter- schiedlichem Ausmaß) auf die Virustypen 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59; wobei den Virus- typen 31 und 45 (nach HPV 16 und 18) ein hohes onkogenes Potenzial zugesprochen wird.
Mit großem Interesse wurde in Malmö auch die erste Vergleichsstu- die (HPV 010) zwischen beiden Vak- zinepräparaten aufgenommen, die 1 106 gesunde Frauen zwischen 18 und 45 Jahren aus 40 US-Zentren einschließt. Ein direkter Vergleich beider Produkte war bisher nicht möglich gewesen, da in den Studien verschiedene Messmethoden ange- wendet worden waren. In der HPV- 010-Studie kam der vom National Cancer Institute entwickelte Pseudo- virion-Neutralisationstest zur An- wendung, um eventuelle Unterschie-
de der Immunogenität aufzudecken.
Primäres Studienziel war die Un- tersuchung des Blutes auf Antikör- per gegen HPV 16 und 18 nur bei Frauen zwischen 18 und 26 Jahren.
Als sekundäres Ziel wurde die hu- morale Immunantwort auf HPV 16 und 18 im Blut und im Zervixsekret von Frauen zwischen 18 bis 45 Jah- ren (Gesamtgruppe) definiert.
„Da die zweite Impfung von Cer- varix im Monat eins, die von Garda- sil aber im Monat zwei erfolgen muss, erhielten die Probandinnen insgesamt vier Impfungen – eine da- von als Placebo“, berichtete Prof.
M. H. Einstein vom Montefiore Me- dical Center in New York. Letztlich konnten aus der Cervarix-Gruppe 370, aus der Gardasil-Gruppe 364 Protokolle ausgewertet werden. Da- nach induziert Cervarix eine we- sentlich höhere Immunantwort, ge- messen an der Konzentration neu- tralisierender Antikörper und Ge- dächtnis-B-Zellen, als Gardasil.
Über alle Altersgruppen hinweg zeigte sich, dass Cervarix mehr als doppelt so hohe Antikörpertiter ge- gen HPV 16 induziert wie Gardasil.
Bezogen auf HPV 18 waren die Ti- ter sogar mehr als sechsfach höher Auch die durch Cervarix induzier- ten Gedächtnis-B-Zellen waren für beide Virentypen (HPV 16 und 18) fast dreimal (2,7-fach) so hoch wie bei Gardasil. Die Ergebnisse sind statistisch signifikant (p < 0,0001).
Als mögliche Ursache für die stär- kere Immunantwort nach der Imp- fung von Cervarix wird das neue Adjuvanssystem AS04 diskutiert.
Allerdings ist die Relevanz von hohen Titern an neutralisierenden Antikörpern gegen HPV derzeit un- klar. Man hat zwar nachgewiesen, dass zwischen den Antikörperkon- zentrationen im Blut und im Zer- vikovaginalsekret ein linearer Zu- sammenhang besteht. Wie hoch die Antikörpertiter jedoch für einen langfristigen, effektiven Schutz sein müssen, lässt sich nach heutigem Wissensstand nicht beurteilen. Auch gesundheitsökonomisch wäre eine hohe Immunogenität wünschenswert, damit eine Booster-Impfung erst spät oder gar nicht erforderlich wird.
Die neueste Auswertung der Follow-up-Untersuchung einer in-
itialen Phase-II-Wirksamkeitsstudie (HPV 023) zu Cervarix zeigt, dass 7,3 Jahre nach der Impfung alle 776 Probandinnen hohe Antikörpertiter gegen HPV 16 und 18 aufwiesen.
Dabei lagen die Antikörperspiegel während des gesamten Beobach- tungszeitraums um den Faktor elf höher als nach natürlicher Infektion.
Immunologisches Gedächtnis auf die Probe gestellt
Für das Konkurrenzprodukt von Sa- nofi-Pasteur-MSD legte Ali Rowha- ni-Rahbar (University of Washington in Seattle/USA) in Malmö eine Stu- die vor, wonach alle 290 mit Gardasil geimpften Frauen während einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von acht Jahren (in Einzelfällen bis 9,5 Jahren) vor HPV-16-induzierten Zervixdyplasien geschützt wurden.
Daten zum immunologischen Gedächtnis von Gardasil waren be- reits vor zwei Jahren (Vaccine 2007;
25: 4931–9) veröffentlicht worden.
Fünf Jahre nach der Grundimmuni- sierung mit drei Dosen Gardasil® war die Exposition mit dem Wildvi- rus durch eine erneute Gabe einer Dosis simuliert. Das Immunsystem reagierte schnell mit einer starken Bildung neutralisierender Antikör- per. Wie ein Sprecher von Sanofi- Pasteur-MSD gegenüber dem Deut- schen Ärzteblatt mitteilte, wurde in dieser Studie zwar keine quantitati- ve Analyse der Gedächtnis-B-Zel- len vorgenommen, die Produktion neutralisierender Antikörper setzte jedoch das Vorhandensein von B- Zellen voraus. Das immunologische Gedächtnis habe unabhängig vom Antikörpertiter funktioniert, der vor dem erneuten Kontakt nachgewie- sen worden sei; und die Antikörper- konzentration habe die Immunant- wort überstiegen, die unmittelbar nach der Grundimmunisierung be- obachtet worden sei.
Dass Gardasil® in Deutschland die Marktführerschaft innehält, ist einerseits auf den frühereren Zulas- sungstermin zurückzuführen, ande- rerseits aber vor allem auf den Um- stand, dass es sich um eine tetrava- lente Vakzine handelt, die (außer vor HPV 16 und 18) auch vor HPV 6 und 11 schützt – jenen Virustypen, die zu 90 Prozent für die Entstehung Durch Sekretion
von Antikörpern in das Vaginal- sekret und deren Transsudation aus dem mesenchyma- len Gewebe in die unteren Schichten des Zervixepithels kann die Neutrali- sierung von HPV- Partikeln vor der Infektion der Zelle erfolgen. Zwischen der Konzentration der Antikörper im Serum und dem Zervikovaginal- sekret besteht ein linearer Zusam- menhang.
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von Condylomata acuminata ver- antwortlich sind.
Wie Prof. Christopher Fairley (University of Melbourne, Australi- en) in Malmö berichtete, lassen sich die Vorteile eines umfassenden Impfprogramms bereits nach nur einem Jahr beobachten. „Unsere Daten zeigen, dass es mit einem HPV-Impfprogramm für Frauen möglich ist, einen deutlichen und schnellen Rückgang der Prävalenz von Genitalwarzen zu erzielen“, er- klärte Fairley. Seit 2007 werden in Australien Schülerinnen im Alter von zwölf bis 18 Jahren sowie Frau- en unter 26 Jahren außerhalb von Schulprogrammen mit Gardasil ge- impft.
Im Rahmen der Beobachtungsstu- die wurde der Anteil an diagnos- tizierten Genitalwarzen mit der Ge- samtzahl der Diagnosen sexuell übertragbarer Erkrankungen vor und nach der Einführung der Impfung mit Gardasil dokumentiert. Bereits nach einem Jahr (und bei einer Impfrate zwischen 65 und 75 Prozent in der Studienregion) wurden bei Frauen unter 28 Jahren 48 Prozent weniger Condylomata acuminata diagnostiziert. Fairley geht davon aus, dass der breite Impferfolg unter den Frauen sich auch positiv auf die HPV-Infektionsrate der Männer aus- wirken wird.
Geringere Wirksamkeit der Vakzine bei älteren Frauen
Die bisherigen Studien zur HPV-Im- fung konzentrieren sich auf Frauen im Alter zwischen 15 und 25 Jahren.Ob auch ältere Frauen von der Schutz- wirkung profitieren, wurde unter der Leitung von Dr. Nubia Muñoz vom National Institute of Cancer in Bo- gotá, Kolumbien, evaluiert. Die Stu- die mit insgesamt 3 819 Teilnehme- rinnen im Alter zwischen 24 und 45 Jahren wurde online am 2. Juni die- ses Jahres von „Lancet“ veröffent- licht (DOI:10.1016/ S0140-6736[09]
60691-7). Die Autoren kommen dar- in zu dem Schluss, dass der tetrava- lente HPV-Impfstoff Gardasil in die- ser Altersgruppe zwar protektiv wirksam ist, aber nicht im gleichen Maß wie bei den Adoleszenten.
Die Per-protocol-Population um- fasste 1 615 Frauen der Verum- und
1 607 der Placebogruppe. Ein Drittel der Teilnehmerinnen war zu Studi- enbeginn auf Basis von serologi- schen und DNA-Tests infiziert mit HPV 6, 11, 16 oder 18, wobei die Mehrzahl der Frauen nur von einem Virustyp betroffen war. Die mittlere Beobachtungszeit betrug 2,2 Jahre.
Die Forscher diagnostizierten in der Gardasil-Gruppe vier Fälle von In- fektion oder Dyplasie im Vergleich zu 41 in der Placebo-Gruppe – das heißt, der Impfstoff zeigte eine 90,5- Prozent-Wirksamkeit gegen alle vier Virusstämme. Beurteilt man nur den Effekt in Bezug auf HPV 16 und 18, waren es vier Fälle unter Verum, ver- glichen mit 23 unter Placebo (Wirk- samkeit von 83,1 Prozent).
HTA-Bericht und S3-Leitlinie sind richtungsweisend
Wenige Wochen vor dem Internatio- nalen Papillomvirus-Kongress hatte das Deutsche Institut für Medizini- sche Dokumentation und Informati- on in einem HTA(Health Technolo- gy Assessment)-Bericht eine über- wiegend positive Bewertung der HPV-Impfung abgegeben. Danach schützt eine vollständig durchge- führte Impfserie Frauen, die nicht mit HPV 16 oder 18 infiziert sind, zu 98 bis 100 Prozent vor Vorstufen von Gebärmutterhalskrebs (CIN 2+oder höher), die auf diese beiden Vi-
rustypen zurückzuführen sind. Die 120 Seiten umfassende Analyse von Wissenschaftlern um Prof. Dr. med.
Stefan Willich (Charité – Universi- tätsmedizin Berlin) und Prof. Dr.
med. Wolfgang Greiner (Universität Bielefeld) umfasst die Auswertung von neun medizinischen und 24 ökonomischen Quellen. Offen bleibt darin die Frage nach der Dauer die- ses Impfschutzes, da die in den HTA-Bericht eingeschlossenen Un- tersuchungen über maximal fünf Jahre liefen.
Ob eine HPV-Impfung die Häu- figkeit und Sterblichkeit von Zervix- karzinomen in Deutschland verrin- gern kann, hängt laut Bericht von vielen Faktoren ab: Neben der kli- nischen Wirksamkeit und der Dauer der Immunisierung nennen die Au- toren besonders die Impfquote und Auswirkungen auf bestehende Screening-Programme. Wichtig sei es, die Teilnahmeraten sowohl an Impfprogrammen als auch Früher- kennungsuntersuchungen hoch zu halten. Letzteres gelte auch für geimpfte Frauen. Geeignet dafür seien zum Beispiel schulbasierte Impfprogramme oder Einladungssys- teme.
Auf abschließende Aussagen zur Kosteneffektivität der HPV-Impfung verzichten die Autoren des HTA-Be- richts aufgrund der unklaren Dauer des Impfschutzes. Setzt man eine le- benslange Schutzdauer voraus, er- scheine die HPV-Impfung bei Fort- führung der derzeitigen Screening- Praxis „zwar nicht als kostenspa- rend, jedoch als kosteneffektiv“.
Die erste deutsche evidenzbasier- te (S3-) Leitlinie zur „Impfpräventi- on HPV-assoziierter Neoplasien“
hatte das HPV-Managementforum, eine Arbeitsgruppe der Paul-Ehrlich- Gesellschaft (PEG) in Zusammenar- beit mit der Deutschen STD-Gesell- schaft und der Deutschen Dermato- logischen Gesellschaft, im August 2008 vorgelegt. Sie richtet sich nicht nur an Ärzte, sondern auch an Kos- ten- und politische Entscheidungs- träger. Die Leitlinie ist nachzulesen im „Chemotherapiejournal“ der PEG (August 2008) sowie im Internet un- ter www.uni-duesseldorf.de/awmf/
ll/082002.htm. I
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn
KLEINKINDER HPV-INFIZIERT
Mädchen können schon als Kleinkinder mit humanen Pa- pillomviren (HPV) infiziert sein – also lange vor den ersten sexuellen Erfahrungen. Das zeigt eine Untersuchung von Daniela Dörfler und Kollegen von der Universität Wien (American Journal of Obstetrics & Gynecology 2009; 200 [5]: 487). Sie hatten 110 Mädchen im Alter von vier bis 15 Jahren, die sich wegen gynäkologischer Probleme in der Klinik vorgestellt hatten, auf HPV im Anogenitalbereich un- tersucht. Etwa jedes fünfte Kind war infiziert. Insgesamt 13,6 Prozent der untersuchten Mädchen trugen HPV- Hochrisikotypen. Da Mädchen nach sexuellem Missbrauch oder sexuellen Erfahrungen ausgeschlossen wurden, müs- sen die Viren über andere Infektionswege in den Vaginal- bereich der Probanden gelangt sein. Die Forscher vermu- ten, dass die Infektion schon während der Geburt oder später beim Waschen oder Wickeln stattgefunden haben könnte. Die neuen Erkenntnisse stellen nach Ansicht der Untersucher den empfohlenen Zeitpunkt der HPV-Impfung im Alter von zwölf bis 17 Jahren infrage.
