Die Prävalenz von atopischen Erkrankungen wie der atopischen Dermatitis, des Asthma bronchiale und der Rhinokonjunktivitis nimmt stetig zu. Pathophysiologisch sind viele Mechanismen, die hinter den komplexen Entzündungszyklen stecken, noch unklar. Gesichert ist, dass der eosinophile Granulozyt als gewebeständige Zelle eine bedeutende Rolle spielt.
Durch die Freisetzung von zytotoxischen Granula und Zytokinen fördern Eosinophile das Entzündungsgeschehen. Außerdem konnte in den letzten Jahren nachgewiesen werden, dass Interleukin-31 bei atopischen Patienten in erhöhter Serumkonzentration vorliegt, durch Aktivierung verschiedener Zellen die Inflammation aufrechterhält und zu starkem Pruritus führt. Über die spezielle Interaktion von eosinophilen Granulozyten und IL-31 war bisher nicht viel bekannt, weshalb sie in dieser Arbeit eingehend untersucht wurde.
Es wurde erstmals gezeigt, dass eosinophile Granulozyten eine Quelle für IL-31 darstellen.
Außerdem sind sie fähig, IL-31 freizusetzen. Dies ließ sich in Eosinophilen von Patienten mit atopischer Dermatitis und nicht atopischen Probanden sowohl auf molekularer- als auch auf Proteinebene nachweisen. Außerdem wurde demonstriert, dass Zytokine wie 4, 5 und IL-13, die bekanntermaßen mit AD assoziiert werden, den intrazellulären Anteil an IL-31 steigern.
Diese Erkenntnis legt einen wichtigen regulatorischen Signalweg für inflammatorische Hauterkrankungen inklusive AD nahe.
Es wurde deutlich, dass IL-31 die Apoptose von Eosinophilen inhibiert, was einen entscheidenden Faktor in der Aufrechterhaltung inflammatorischer Prozesse darstellt. Die Nachweise der Induktion von Chemotaxis in Eosinophilen, der Mobilisierung von Ca2+ sowie der Freisetzung von CCL26 und reaktiven Sauerstoffspezies nach Stimulation mit IL-31 unterstreichen den funktionellen Einfluss von IL-31 auf Eosinophile.
Zusammenfassend stellt IL-31 einen attraktiven Ansatz in der Therapie von Eosinophilen assoziierten allergischen inflammatorischen Erkrankungen dar. Ein medikamentöser Antikörper wie Nemolizumab, der die Bindung von IL-31 an eosinophile Granulozyten verhindert und damit deren Aktivierung abmildert, ist daher ein vielversprechender therapeutischer Ansatz, der sich auf alle oben genannten Effekte von IL-31 auf Eosinophile auswirken würde.
59 Literaturverzeichnis
[1] Ehrlich P. Über die spezifischen Granulationen des Blutes. Virchows Arch pathol Anat.
1879; 571-79. Paul Ehrlich Institut Archiv fuer Anatomie und Physiologie:
Physiologische Abteilung: 571-579:571–579.
[2] Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Annu Rev Immunol 2006;24:147–174.
[3] Jones DG. The Eosinophil. J Comp Pathol 1993;108:317–335.
[4] Bettigole SE, Lis R, Adoro S, Lee A-H, Spencer LA, Weller PF, Glimcher LH. The transcription factor XBP1 is selectively required for eosinophil differentiation. Nat Immunol 2015;16:829–837.
[5] Klion A. Recent advances in understanding eosinophil biology. F1000Res 2017;6:1084.
[6] O'Sullivan JA, Bochner BS. Eosinophils and eosinophil-associated diseases: An update. J Allergy Clin Immunol 2018;141:505–517.
[7] Soragni A, Yousefi S, Stoeckle C, Soriaga AB, Sawaya MR, Kozlowski E, Schmid I, Radonjic-Hoesli S, Boutet S, Williams GJ, Messerschmidt M, Seibert MM, Cascio D, Zatsepin NA, Burghammer M, Riekel C, Colletier J-P, Riek R, Eisenberg DS, Simon H-U. Toxicity of eosinophil MBP is repressed by intracellular crystallization and promoted by extracellular aggregation. Mol Cell 2015;57:1011–1021.
[8] Simon H-U, Yousefi S, Germic N, Arnold IC, Haczku A, Karaulov AV, Simon D, Rosenberg HF. The Cellular Functions of Eosinophils: Collegium Internationale Allergologicum (CIA) Update 2020. Int Arch Allergy Immunol 2020;181:11–23.
[9] Raap Mieke, Raap Ulrike. „Das kleine 1 x 1 der Immunologie“- Der eosinophile Granulozyt. Allergo Journal 2013 (4):242–243.
[10] Melo RCN, Weller PF. Contemporary understanding of the secretory granules in human eosinophils. J Leukoc Biol 2018;104:85–93.
[11] Wardlaw A. Eosinophil density: what does it mean? Clin Exp Allergy 1995;25:1145–
1149.
[12] Jia GQ, Gonzalo JA, Hidalgo A, Wagner D, Cybulsky M, Gutierrez-Ramos JC. Selective eosinophil transendothelial migration triggered by eotaxin via modulation of
Mac-1/ICAM-1 and VLA-4/VCAM-1 interactions. Int Immunol 1999;11:1–10.
[13] Nakajima H, Sano H, Nishimura T, Yoshida S, Iwamoto I. Role of vascular cell adhesion molecule 1/very late activation antigen 4 and intercellular adhesion molecule
1/lymphocyte function-associated antigen 1 interactions in antigen-induced eosinophil and T cell recruitment into the tissue. J Exp Med 1994;179:1145–1154.
60
[14] Kimani G, Tonnesen MG, Henson PM. Stimulation of eosinophil adherence to human vascular endothelial cells in vitro by platelet-activating factor. J Immunol
1988;140:3161–3166.
[15] Giembycz MA, Lindsay MA. Pharmacology of the eosinophil. Pharmacol Rev 1999;51:213–340.
[16] Elsner J, Oppermann M, Kapp A. Detection of C5a receptors on human eosinophils and inhibition of eosinophil effector functions by anti-C5a receptor (CD88) antibodies. Eur J Immunol 1996;26:1560–1564.
[17] Gleich GJ, Frigas E, Loegering DA, Wassom DL, Steinmuller D. Cytotoxic properties of the eosinophil major basic protein. J Immunol 1979;123:2925–2927.
[18] O'Donnell MC, Ackerman SJ, Gleich GJ, Thomas LL. Activation of basophil and mast cell histamine release by eosinophil granule major basic protein. J Exp Med
1983;157:1981–1991.
[19] Moy JN, Gleich GJ, Thomas LL. Noncytotoxic activation of neutrophils by eosinophil granule major basic protein. Effect on superoxide anion generation and lysosomal enzyme release. J Immunol 1990;145:2626–2632.
[20] Gullberg U, Widegren B, Arnason U, Egesten A, Olsson I. The cytotoxic eosinophil cationic protein (ECP) has ribonuclease activity. Biochem Biophys Res Commun 1986;139:1239–1242.
[21] Rosenberg HF, Domachowske JB. Eosinophils, eosinophil ribonucleases, and their role in host defense against respiratory virus pathogens. J Leukoc Biol 2001;70:691–698.
[22] Czech W, Krutmann J, Schöpf E, Kapp A. Serum eosinophil cationic protein (ECP) is a sensitive measure for disease activity in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1992;126:351–
355.
[23] Leiferman KM. A current perspective on the role of eosinophils in dermatologic diseases.
J Am Acad Dermatol 1991;24:1101–1112.
[24] Kariyawasam HH, Robinson DS. The eosinophil: the cell and its weapons, the cytokines, its locations. Semin Respir Crit Care Med 2006;27:117–127.
[25] Hogan SP. Recent advances in eosinophil biology. Int Arch Allergy Immunol 2007;143 Suppl 1:3–14.
[26] Thomas LH, Warner JA. The eosinophil and its role in asthma. Gen Pharmacol 1996;27:593–597.
61
[27] Puxeddu I, Alian A, Piliponsky AM, Ribatti D, Panet A, Levi-Schaffer F. Human peripheral blood eosinophils induce angiogenesis. Int J Biochem Cell Biol 2005;37:628–
636.
[28] Kapp A. The role of eosinophils in the pathogenesis of atopic dermatitis--eosinophil granule proteins as markers of disease activity. Allergy 1993;48:1–5.
[29] Zeck-Kapp G, Kapp A. Subcellular mechanisms of eosinophil degranulation: the role of RANTES, interleukin-5 and tumor necrosis factor-alpha. Int Arch Allergy Immunol 1995;107:345.
[30] Horie S, Gleich GJ, Kita H. Cytokines directly induce degranulation and superoxide production from human eosinophils. Journal of Allergy and Clinical Immunology 1996;98:371–381.
[31] Schleimer RP, Bochner BS. The effects of glucocorticoids on human eosinophils. Journal of Allergy and Clinical Immunology 1994;94:1202–1213.
[32] Walsh GM, Williamson ML, Symon FA, Willars GB, Wardlaw AJ. Ligation of CD69 induces apoptosis and cell death in human eosinophils cultured with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Blood 1996;87:2815–2821.
[33] Hebestreit H, Yousefi S, Balatti I, Weber M, Crameri R, Simon D, Hartung K, Schapowal A, Blaser K, Simon HU. Expression and function of the Fas receptor on human blood and tissue eosinophils. Eur J Immunol 1996;26:1775–1780.
[34] Luttmann W, Opfer A, Dauer E, Foerster M, Matthys H, Eibel H, Schulze-Osthoff K, Kroegel C, Virchow JC. Differential regulation of CD95 (Fas/APO-1) expression in human blood eosinophils. Eur J Immunol 1998;28:2057–2065.
[35] Franceschi C. Cell proliferation, cell death and aging. Aging (Milano) 1989;1:3–15.
[36] Simon H-U. Molecules involved in the regulation of eosinophil apoptosis. Chem Immunol Allergy 2006;91:49–58.
[37] Stern M, Meagher L, Savill J, Haslett C. Apoptosis in human eosinophils. Programmed cell death in the eosinophil leads to phagocytosis by macrophages and is modulated by IL-5. J Immunol 1992;148:3543–3549.
[38] Wedi B, Raap U, Lewrick H, Kapp A. Delayed eosinophil programmed cell death in vitro: A common feature of inhalant allergy and extrinsic and intrinsic atopic dermatitis.
Journal of Allergy and Clinical Immunology 1997;100:536–543.
[39] Kotzin JJ, Spencer SP, McCright SJ, Kumar DBU, Collet MA, Mowel WK, Elliott EN, Uyar A, Makiya MA, Dunagin MC, Harman CCD, Virtue AT, Zhu S, Bailis W, Stein J, Hughes C, Raj A, Wherry EJ, Goff LA, Klion AD, Rinn JL, Williams A, Flavell RA,
62
Henao-Mejia J. The long non-coding RNA Morrbid regulates Bim and short-lived myeloid cell lifespan. Nature 2016;537:239–243.
[40] Justiz Vaillant AA, Modi P, Jan A. StatPearls: Atopy. Treasure Island (FL), 2020.
[41] Boguniewicz M, Schmid-Grendelmeier P, Leung DYM. Atopic dermatitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2006;118:40–43.
[42] Novak N, Bieber T. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2003;112:252–262.
[43] Schmitz R, Atzpodien K, Schlaud M. Prevalence and risk factors of atopic diseases in German children and adolescents. Pediatr Allergy Immunol 2012;23:716–723.
[44] Qi S, Liu G, Dong X, Huang N, Li W, Chen H. Microarray data analysis to identify differentially expressed genes and biological pathways associated with asthma. Exp Ther Med 2018;16:1613–1620.
[45] Blumenthal MN. The role of genetics in the development of asthma and atopy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:141–145.
[46] Pinto LA, Stein RT, Kabesch M. Impact of genetics in childhood asthma. J Pediatr (Rio J) 2008;84:S68-75.
[47] Toskala E, Kennedy DW. Asthma risk factors. Int Forum Allergy Rhinol 2015;5 Suppl 1:S11-6.
[48] Edwards MR, Bartlett NW, Hussell T, Openshaw P, Johnston SL. The microbiology of asthma. Nat Rev Microbiol 2012;10:459–471.
[49] Testa D, Di Bari M, Nunziata M, Cristofaro G de, Massaro G, Marcuccio G, Motta G.
Allergic rhinitis and asthma assessment of risk factors in pediatric patients: A systematic review. International journal of pediatric otorhinolaryngology 2020;129:109759.
[50] Prokopakis E, Vardouniotis A, Kawauchi H, Scadding G, Georgalas C, Hellings P, Velegrakis G, Kalogjera L. The pathophysiology of the hygiene hypothesis. International journal of pediatric otorhinolaryngology 2013;77:1065–1071.
[51] Simon D, Braathen LR, Simon H-U. Eosinophils and atopic dermatitis. Allergy 2004;59:561–570.
[52] Raap U, Wardlaw AJ. A new paradigm of eosinophil granulocytes: neuroimmune interactions. Exp Dermatol 2008;17:731–738.
[53] Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barnéon G, Ghavanian N, Enander I, Venge P, Ahlstedt S, Simony-Lafontaine J, Godard P. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990;323:1033–1039.
63
[54] Skoner DP. Allergic rhinitis: definition, epidemiology, pathophysiology, detection, and diagnosis. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2001;108:S2-8.
[55] Neves JS, Weller PF. Functional extracellular eosinophil granules: novel implications in eosinophil immunobiology. Curr Opin Immunol 2009;21:694–699.
[56] Parsons ME, Ganellin CR. Histamine and its receptors. Br J Pharmacol 2006;147 Suppl 1:S127-35.
[57] van der Schaft J, Thijs JL, Garritsen FM, Balak D, Bruin-Weller MS de. Towards personalized treatment in atopic dermatitis. Expert Opin Biol Ther 2019;19:469–476.
[58] Thibodeaux Q, Smith MP, Ly K, Beck K, Liao W, Bhutani T. A review of dupilumab in the treatment of atopic diseases. Hum Vaccin Immunother 2019;15:2129–2139.
[59] Harb H, Chatila TA. Mechanisms of Dupilumab. Clin Exp Allergy 2020;50:5–14.
[60] Matsunaga K, Katoh N, Fujieda S, Izuhara K, Oishi K. Dupilumab: Basic aspects and applications to allergic diseases. Allergology international : official journal of the Japanese Society of Allergology 2020;69:187–196.
[61] Mkorombindo T, Dransfield MT. Mepolizumab in the treatment of eosinophilic chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2019;14:1779–1787.
[62] Albers FC, Hozawa S, Bratton DJ, Yancey SW, Prazma CM, Humbert M, Liu MC.
Update: Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma and prior omalizumab use. Allergy 2020;75:942–946.
[63] Kim JH, Lee SY, Kang MJ, Yoon J, Jung S, Cho HJ, Kim HB, Hong SJ. Association of Genetic Polymorphisms with Atopic Dermatitis, Clinical Severity and Total IgE: A Replication and Extended Study. Allergy Asthma Immunol Res 2018;10:397–405.
[64] DaVeiga SP. Epidemiology of atopic dermatitis: a review. Allergy Asthma Proc 2012;33:227–234.
[65] Chiesa Fuxench ZC. Atopic Dermatitis: Disease Background and Risk Factors. Advances in experimental medicine and biology 2017;1027:11–19.
[66] Fishbein AB, Silverberg JI, Wilson EJ, Ong PY. Update on Atopic Dermatitis:
Diagnosis, Severity Assessment, and Treatment Selection. J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8:91–101.
[67] La O-Escamilla NO de, Sidbury R. Atopic Dermatitis: Update on Pathogenesis and Therapy. Pediatr Ann 2020;49:e140-e146.
[68] Langan SM, Irvine AD, Weidinger S. Atopic dermatitis. The Lancet 2020;396:345–360.
[69] Čepelak I, Dodig S, Pavić I. Filaggrin and atopic march. Biochem Med (Zagreb) 2019;29:20501.
64
[70] Grobe W, Bieber T, Novak N. Pathophysiology of atopic dermatitis. J Dtsch Dermatol Ges 2019;17:433–440.
[71] Reynolds M, Gorelick J, Bruno M. Atopic Dermatitis: A Review of Current Diagnostic Criteria and a Proposed Update to Management. J Drugs Dermatol 2020;19:244–248.
[72] Cornelissen C, Lüscher-Firzlaff J, Baron JM, Lüscher B. Signaling by IL-31 and functional consequences. Eur J Cell Biol 2012;91:552–566.
[73] Zhang Q, Putheti P, Zhou Q, Liu Q, Gao W. Structures and biological functions of IL-31 and IL-31 receptors. Cytokine Growth Factor Rev 2008;19:347–356.
[74] Dillon SR, Sprecher C, Hammond A, Bilsborough J, Rosenfeld-Franklin M, Presnell SR, Haugen HS, Maurer M, Harder B, Johnston J, Bort S, Mudri S, Kuijper JL, Bukowski T, Shea P, Dong DL, Dasovich M, Grant FJ, Lockwood L, Levin SD, LeCiel C, Waggie K, Day H, Topouzis S, Kramer J, Kuestner R, Chen Z, Foster D, Parrish-Novak J, Gross JA.
Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. Nat Immunol 2004;5:752–760.
[75] Raap U, Gehring M, Kleiner S, Rüdrich U, Eiz-Vesper B, Haas H, Kapp A, Gibbs BF.
Human basophils are a source of - and are differentially activated by - IL-31. Clin Exp Allergy 2017;47:499–508.
[76] Kunsleben N, Rüdrich U, Gehring M, Novak N, Kapp A, Raap U. IL-31 Induces
Chemotaxis, Calcium Mobilization, Release of Reactive Oxygen Species, and CCL26 in Eosinophils, Which Are Capable to Release IL-31. J Invest Dermatol 2015;135:1908–
1911.
[77] Wong C-K, Leung KM-L, Qiu H-N, Chow JY-S, Choi AOK, Lam CW-K. Activation of eosinophils interacting with dermal fibroblasts by pruritogenic cytokine IL-31 and alarmin IL-33: implications in atopic dermatitis. PLoS ONE 2012;7:e29815.
[78] Heise R, Neis MM, Marquardt Y, Joussen S, Heinrich PC, Merk HF, Hermanns HM, Baron JM. IL-31 receptor alpha expression in epidermal keratinocytes is modulated by cell differentiation and interferon gamma. J Invest Dermatol 2009;129:240–243.
[79] Kasraie S, Niebuhr M, Werfel T. Interleukin (IL)-31 induces pro-inflammatory cytokines in human monocytes and macrophages following stimulation with staphylococcal
exotoxins. Allergy 2010;65:712–721.
[80] Bando T, Morikawa Y, Komori T, Senba E. Complete overlap of interleukin-31 receptor A and oncostatin M receptor beta in the adult dorsal root ganglia with distinct
developmental expression patterns. Neuroscience 2006;142:1263–1271.
65
[81] Gibbs BF, Patsinakidis N, Raap U. Role of the Pruritic Cytokine IL-31 in Autoimmune Skin Diseases. Front Immunol 2019;10:1383.
[82] Cornelissen C, Marquardt Y, Czaja K, Wenzel J, Frank J, Lüscher-Firzlaff J, Lüscher B, Baron JM. IL-31 regulates differentiation and filaggrin expression in human organotypic skin models. J Allergy Clin Immunol 2012;129:426-33, 433.e1-8.
[83] Singh B, Jegga AG, Shanmukhappa KS, Edukulla R, Khurana Hershey GH, Medvedovic M, Dillon SR, Madala SK. IL-31-Driven Skin Remodeling Involves Epidermal Cell Proliferation and Thickening That Lead to Impaired Skin-Barrier Function. PLoS ONE 2016;11:e0161877.
[84] Takaoka A, Arai I, Sugimoto M, Yamaguchi A, Tanaka M, Nakaike S. Expression of IL-31 gene transcripts in NC/Nga mice with atopic dermatitis. Eur J Pharmacol
2005;516:180–181.
[85] Grimstad O, Sawanobori Y, Vestergaard C, Bilsborough J, Olsen UB, Grønhøj-Larsen C, Matsushima K. Anti-interleukin-31-antibodies ameliorate scratching behaviour in
NC/Nga mice: a model of atopic dermatitis. Exp Dermatol 2009;18:35–43.
[86] Cevikbas F, Wang X, Akiyama T, Kempkes C, Savinko T, Antal A, Kukova G, Buhl T, Ikoma A, Buddenkotte J, Soumelis V, Feld M, Alenius H, Dillon SR, Carstens E, Homey B, Basbaum A, Steinhoff M. A sensory neuron-expressed IL-31 receptor mediates T helper cell-dependent itch: Involvement of TRPV1 and TRPA1. J Allergy Clin Immunol 2014;133:448–460.
[87] Raap U, Wieczorek D, Gehring M, Pauls I, Ständer S, Kapp A, Wedi B. Increased levels of serum IL-31 in chronic spontaneous urticaria. Exp Dermatol 2010;19:464–466.
[88] Raap U, Weißmantel S, Gehring M, Eisenberg AM, Kapp A, Fölster-Holst R. IL-31 significantly correlates with disease activity and Th2 cytokine levels in children with atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2012;23:285–288.
[89] Raap U, Wichmann K, Bruder M, Ständer S, Wedi B, Kapp A, Werfel T. Correlation of IL-31 serum levels with severity of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol
2008;122:421–423.
[90] Byeon JH, Yoon W, Ahn SH, Lee HS, Kim S, Yoo Y. Correlation of serum interleukin-31 with pruritus and blood eosinophil markers in children with atopic dermatitis. Allergy Asthma Proc 2020;41:59–65.
[91] Hartmann K, Wagner N, Rabenhorst A, Pflanz L, Leja S, Förster A, Gehring M, Kapp A, Raap U. Serum IL-31 levels are increased in a subset of patients with mastocytosis and
66
correlate with disease severity in adult patients. J Allergy Clin Immunol 2013;132:232–
235.
[92] Neis MM, Peters B, Dreuw A, Wenzel J, Bieber T, Mauch C, Krieg T, Stanzel S,
Heinrich PC, Merk HF, Bosio A, Baron JM, Hermanns HM. Enhanced expression levels of IL-31 correlate with IL-4 and IL-13 in atopic and allergic contact dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006;118:930–937.
[93] Silverberg JI, Pinter A, Pulka G, Poulin Y, Bouaziz J-D, Wollenberg A, Murrell DF, Alexis A, Lindsey L, Ahmad F, Piketty C, Clucas A. Phase 2B randomized study of nemolizumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis and severe pruritus. J Allergy Clin Immunol 2020;145:173–182.
[94] Kiehl P, Falkenberg K, Vogelbruch M, Kapp A. Tissue eosinophilia in acute and chronic atopic dermatitis: a morphometric approach using quantitative image analysis of
immunostaining. Br J Dermatol 2001;145:720–729.
[95] Caproni M, Giomi B, Melani L, Volpi W, Antiga E, Torchia D, Fabbri P. Cellular infiltrate and related cytokines, chemokines, chemokine receptors and adhesion molecules in chronic autoimmune urticaria: comparison between spontaneous and autologous serum skin test induced wheal. Int J Immunopathol Pharmacol 2006;19:507–
515.
[96] Sonkoly E, Muller A, Lauerma AI, Pivarcsi A, Soto H, Kemeny L, Alenius H, Dieu-Nosjean M-C, Meller S, Rieker J, Steinhoff M, Hoffmann TK, Ruzicka T, Zlotnik A, Homey B. IL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol 2006;117:411–417.
[97] Lampinen M, Carlson M, Håkansson LD, Venge P. Cytokine-regulated accumulation of eosinophils in inflammatory disease. Allergy 2004;59:793–805.
[98] Stott B, Lavender P, Lehmann S, Pennino D, Durham S, Schmidt-Weber CB. Human IL-31 is induced by IL-4 and promotes TH2-driven inflammation. J Allergy Clin Immunol 2013;132:446-54.e5.
[99] Cheung PF-Y, Wong C-K, Ho AW-Y, Hu S, Chen D-P, Lam CW-K. Activation of human eosinophils and epidermal keratinocytes by Th2 cytokine IL-31: implication for the immunopathogenesis of atopic dermatitis. Int Immunol 2010;22:453–467.
[100] Mittal M, Siddiqui MR, Tran K, Reddy SP, Malik AB. Reactive oxygen species in inflammation and tissue injury. Antioxid Redox Signal 2014;20:1126–1167.
A
D
ANKSAGUNGMein besonderer Dank gilt Frau Prof. Dr. med. Ulrike Raap. Sie war mir zu jedem Zeitpunkt eine fachlich und wissenschaftlich hervorragende Betreuung.
Frau Manuela Gehring möchte ich für ihr technisches Know-how, ihre geduldige Einarbeitung sowie ihre unabhängig von der Problematik stets professionelle Hilfestellung danken. Ebenso danke ich allen weiteren Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern des Labors für Immundiagnostik für ihre fachliche Unterstützung.
Für die Kooperation mit der Arbeitsgruppe um Frau Prof. Novak an der Universität Bonn bin ich ebenfalls dankbar.
Außerdem bedanke ich mich herzlichst bei allen Patienten und allen weiteren freiwilligen Spendern, ohne deren Mitarbeit diese Studie niemals möglich gewesen wäre.
Abschließend möchte ich meinem Mann danken, der mir in den letzten Monaten stets den Rücken freigehalten hat, damit ich mich der Fertigstellung der Arbeit widmen konnte. Sowie meiner Familie, besonders meinem verstorbenen Vater, die mich beständig ermutigte und in meine Fähigkeiten, die Kraft und das Durchhaltevermögen aufzubringen, diese Arbeit erfolgreich durchzuführen, vertraute.
C
E
RKLÄRUNG NACH§ 2 A
BS. 2 N
R. 6
UND7 P
ROMO
Ich erkläre, dass ich die bei der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel „Funktionelle Aktivierung von eosinophilen Granulozyten durch Interleukin-31“ in der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Medizinischen Hochschule Hannover unter Betreuung von Frau Prof. Dr.
med. habil. Ulrike Raap ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe.
Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt
Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir obliegenden Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt.
Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht
erworben habe.
Hannover Datum, Nikola Kunsleben