Abschließend und zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Methadondauertropfinfusion in der hier untersuchten Dosis zu konstanten Plasmaspiegeln, ohne feststellbare Akkumulation von Methadon über die Zeit, und zu kutaner Antinozizeption führt. Es wurden Nebenwirkungen in Form von Bradykardie, Sedation, Hypothermie und verminderter Futteraufnahme sowie Regurgitation festgestellt. Es bleibt zu untersuchen, ob die Methadondauertropfinfusion auch unter klinischen Bedingungen bei Hunden mit Schmerzzuständen zu ähnlichen Ergebnissen führt. Dabei ist zu diskutieren, ob sich Nebenwirkungen von Opioiden stärker manifestieren, wenn sie schmerzfreien Tieren appliziert werden als unter Schmerzen leidenden (KUKANICH u. WIESE 2015).
Nicht untersucht werden konnten im Rahmen dieser Studie die additiven analgetischen und schmerzmodulierenden Effekte von Methadon in Hinblick auf einen Einsatz als Therapeutikum für neuropathische Schmerzen, da mechanische und thermische Stimulationen nur im akuten Schmerzmodell Anwendung finden. Zur besseren Vergleichbarkeit wurden in dieser Studie nur Hunde der Rasse Beagle verwendet. Jedoch ist es fraglich, ob die hier erzielten Ergebnisse repräsentativ für
die Hundepopulation sind, da rassespezifische Unterschiede, wie bspw. in der Metabolisierung von Methadon über das Cytochrom P450 System in diesem Studiendesign nicht festzustellen sind (FINK-GREMMELS 2008).
Weiterhin wäre auch die Erprobung für andere Spezies von Interesse, da Methadon als DTI nicht nur für den Hund in Handhabung und Wirkung große Vorteile aufweisen könnte.
6 Zusammenfassung
Thomas Amon, Hannover (2017)
Pharmakokinetik einer Methadondauertropfinfusion und deren Auswirkungen auf den thermischen und mechanischen nozizeptiven Schwellenwert sowie adverse Effekte beim Hund
Ziel dieser Studie war die Evaluierung einer Methadon-Dauertropfinfusion (DTI) in einer Dosierung von 0,1 mg/kg/h hinsichtlich ihrer kutanen antinozizeptiven Wirkung im akuten Schmerzmodell und möglicher adverser Effekte. Zusätzlich sollten pharmakokinetische Daten erhoben und einer potentiellen antinozizeptiven Wirkung gegenüber gestellt werden.
Sieben gesunde Beagle wurden hierfür in einer geblindeten, randomisierten Studie zweimal über einen Zeitraum von jeweils 96 Stunden untersucht. In Behandlungsgruppe M erhielten sie nach einem initialen Bolus von 0,2 mg/kg Methadon i.v. eine DTI mit 0,1 mg/kg/h Methadon i.v. über 72 Stunden. In Behandlungsgruppe P (Placebo) wurde ein äquivalentes Volumen steriler isotoner Kochsalzlösung (NaCl) appliziert und infundiert.
Während der DTI-Applikation und 24 Stunden darüber hinaus wurden zu definierten Zeitpunkten thermische Schwellenwerteg) (TS) durch Stimulation an der zuvor rasierten seitlichen Brustwand mit einem cut-out Wert von 50° Celsius nach Bestimmung der Hauttemperatur ermittelt. Mechanische Schwellenwerte (MS) wurden durch Anpressen eines in einer flachen Spitze auslaufenden, im Durchmesser 2 mm betragenden Pins an ein Vorderbein auf Höhe des Radius ermittelt. Kraft wurde hierbei über ein pneumatisches Systemf) übermittelt und der cut-out Wert lag bei 20 Newton. Außerdem wurden Herz-Kreislaufparameter sowie Atemfrequenz, Temperatur, Sedationsgrad und die Magendarmpassagezeit erhoben sowie Blutproben zur Bestimmung der Methadonplasmaspiegel entnommen.
Parametrische Daten wurden mittels ein- und zweifaktorieller ANOVA und nicht-parametrische Daten mit dem Vorzeichen-Rang-Test statistisch ausgewertet. Das Signifikanzniveau lag bei α = 5 %. Der TS war in Gruppe M im Vergleich zum Basalwert (BW) während der DTI Applikation und noch bis circa 4 Stunden nach DTI Ende signifikant erhöht. Innerhalb der Gruppe P konnte dagegen im Vergleich zum Basalwert während der DTI Gabe kein signifikanter Unterschied festgestellt werden.
Allerdings war ein tendenzieller Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen für TS statistisch nicht signifikant.
In MS konnte ein antinozizeptiver Effekt, also eine Erhöhung sowohl im Vergleich zum BW als auch zur Placebogruppe, über die Dauer der Methadoninfusion festgestellt werden. Hier lag zusätzlich ein Unterschied zum BW noch bis ca. 2 Stunden nach DTI Ende vor.
Nebenwirkungen in Form von Bradykardie und Hypothermie konnten über die Dauer der Infusion in Gruppe M beobachtet werden. Eine Sedation war je nach Scoring-System nur für ca. 12 bzw. 47 Stunden nach Infusionsbeginn in Gruppe M festzustellen. Weiterhin wurden eine verminderte Futteraufnahme und bei 4 von 7 Hunden Regurgitieren beobachtet. Hingegen konnte bezüglich der Magendarmpassagezeit, der Atemfrequenz und des arteriellen Blutdrucks kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt werden. Anhand der Methadon-Plasmakonzentrationen wurden ein ähnliches Verteilungsvolumen (10,26 l/kg) und eine ähnliche Halbwertszeit (2,4 h) wie in früheren Studien berechnet. Die Körperclearance (51,44 ml/kg/min) war vergleichsweise höher und lässt vermuten, dass die Metabolisierung größtenteils über die Leber stattgefunden hat. Die in dieser Studie gemessenen Plasmaspiegel weisen nicht auf eine Akkumulation von Methadon bei der gewählten Infusionsrate hin und im akuten thermischen bzw.
mechanischen Schmerzmodell effektive Plasmaspiegel lagen oberhalb von ca. 17 ng/ml.
7 Summary
Thomas Amon, Hannover (2017)
Pharmacokinetics of a methadone constant rate infusion (CRI) and its impact on thermal and mechanical nociceptive threshold and adverse effects in dogs
Aim of this study was to evaluate cutaneous antinociceptive properties and adverse effects of a methadone CRI in dogs. Additionally, pharmacokinetic data were collected.
Seven healthy beagle dogs were studied twice in a randomized, placebo-controlled, complete cross over design with 2 treatment groups for 96 hours. In group M, dogs received an initial bolus of 0.2 mg kg-1 methadone IV, followed by CRI at a rate of 0.1 mg kg-1 h-1 IV diluted in isotonic saline for 72 hours. In group P the dogs received an equivalent volume of saline.
Parameters were collected at predefined time points during CRI and for 24 h after discontinuing the CRI. After recording of skin temperature thermal threshold testingg) (TT) was performed on the previously clipped thoracic wall. For mechanical threshold testing (MT) a single pin, with a 2 mm in diameter tip, was pressed against one forelimb by a pneumatic actuatorf). Prior to threshold testing, cardiovascular parameters, respiratory rate, temperature, sedation and gastro-intestinal passage time were examined as well as blood sample collections were performed for determining methadone plasma concentrations. Statistical analysis was performed for parametric data by 1- and 2-way ANOVA and for non-parametric data by Sign-Rank-Test with α = 5 %.
In group M, TT increased significantly from baseline (BL) until 3 hours after discontinuation of CRI. Within group P and between treatment groups no significant differences were detected.
For MT an antinociceptive effect was detected in group M during the CRI administration period and in addition, a significant difference to BL was still detected until 2 hours after CRI discontinuation.
Bradycardia and hypothermia were seen during drug administration until CRI was stopped in group M. Furthermore, dogs were mildly sedated for 12 to 47 hours after start of methadone CRI. In addition, decreased food intake and regurgitation were
observed in 4 of 7 dogs in treatment group M. There were no effects of methadone on respiratory rate, arterial blood pressure and gastro-intestinal passage time.
Volume of distribution (10.26 l kg-1) and half-life (2.4 h) were similar as reported in methadone bolus pharmacokinetics but clearance was higher (51.44 ml kg-1 min-1).
No drug accumulation occurred at the chosen infusion rate over 72 hours. Effective methadone plasma concentrations in the thermal and mechanical threshold models of acute antinociception were above 17 ng ml-1.
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