5.2 Molekulare Mechanismen der wachstumshemmenden Wirkung von Vineatrol ® 30
5.2.2 Zelluläre Aufnahme von Vineatrol ® 30, trans-Resveratrol und seine Oligomere
P-Glycoprotein ist eine auswärtsgerichtete Pumpe, die in der Lage ist, verschiedene Fremdstoffe aus dem Zellinneren nach außen zu transportieren. Eine der Wirkungen, die trans-Resveratrol und seinen Derivaten zugeschrieben wird, ist die Hemmung bzw.
Diskussion 66
Herunterregulation der Expression dieser Gene. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass unterschiedliche Tumorzellen eine unterschiedliche Sensitivität gegenüber dem Weinreben-sprößlingextrakt Vineatrol®30 selbst, dem darin enthaltenen trans-Resveratrol und seinen Oligomeren aufweisen. Es stellte sich die Frage, worauf diese Unterschiede in der Sensitivität der Zellen beruhen. Nach einer Behandlung mit dem Extrakt wurde in den Zellen, die empfindlicher reagierten, eine höhere intrazelluläre Konzentration von Oligomeren detektiert als in den weniger empfindlich reagierenden Zellen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine bestimmte intrazelluläre Konzentration an Oligomere erreicht werden muss, bevor diese ihre Wirkung in Humantumorzellen entfaltet werden kann. Ein Grund für die unterschiedlichen Konzentrationen der Oligomere in den verschiedenen Zelllinien könnte beispielsweise in der heterogenen Expression von P-Glycoprotein, das in der Lage ist, die besagten Substanzen aus den Zellen auszuschleusen, liegen.
Grüntee-Polyphenole können durch die zur „multi drug resistance“-Genfamilie gehörenden P-Glycoprotein und „multi drug resistance“-assoziierte Proteine (MRP) aus dem Zellinnere ausgeschleust werden (HONG et al. 2002; VAIDYANATHAN u. WALLE 2003). LANCON et al. (2004) hatten gezeigt, dass die Aufnahme von trans-Resveratrol in Leberzellen nicht nur durch passive Diffusion sondern auch durch ein aktiver Transportmechanismus geschieht.
Darüber hinaus hatten HENRY et al. (2005) nachgewiesen, dass Caco-2-Zellen trans-Resveratrol und das trans-Resveratrol-Derivat Piceid durch MRP 2 aktiv ausschleusen können.
Somit stellte sich die Frage, ob die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Effekte von trans-Resveratrol und seinen Derivaten auf Humantumorzelllinien mit der Expression von P-Glycoprotein zusammenhingen.
Mittels Western Blotting konnte gezeigt werden, dass die Zelllinien, die gegenüber Vineatrol®30, trans-Resveratrol und den Resveratrol-Oligomeren weniger empfindlich waren, P-Glycoprotein eindeutig exprimierten, dass aber die extrem empfindlichen Zelllinien keine P-Glycoprotein-Expression aufwiesen. Darüber hinaus wurde im Rahmen dieser Arbeit festgestellt, dass die intrazelluläre Konzentration der verschiedenen in Vineatrol®30 enthaltenen Polyphenole in den P-Glycoprotein-negativen A-431-Zellen eindeutig höher war als in den P-Glycoprotein SW480-Zellen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die
Diskussion 67
P-Glycoprotein-vermittelte Ausschleusung der Substanzen von entscheidender Bedeutung für das Ausmaß der Polyphenol-Wirkung ist. Diese Ergebnisse stellen ein erster Hinweis jedoch kein Beweis für die dargestellten Arbeitshypothese dar. Ob Resveratrol-Oligomere tatsächlich durch P-Glycoprotein oder MRP aus den Humantumorzelllinien herausgeschleust werden können, muss in weitergehenden Untersuchungen geklärt werden.
Zusammenfassung 68
6 Zusammenfassung
Einav Nevo-Koch
Untersuchungen zur antikanzerogenen Wirkung des Weinrebenextraktes Vineatrol®30 und der darin enthaltenen Resveratrol-Oligomeren
Krebserkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt.
Mehrere Studien konnten einen Zusammenhang zwischen dem Lebensstil und der Ernährungsweise der Menschen und der Entstehung von Tumorerkrankungen zeigen. Dabei konnte mehrfach gezeigt werden, dass eine obst- und gemüsereiche Ernährung das Auftreten solcher Erkrankungen reduzieren kann. So genannte Polyphenole, die zu den sekundären Pflanzeninhaltsstoffen gezählt werden und in verschiedene Pflanzen als Farb- und Geschmackstoffe vorkommen, werden diesen positiven Eigenschaften, welche eine solche Ernährung mit sich bringt, zugeschrieben. trans-Resveratrol, ein in Früchten wie Himbeeren, Erdnüssen und Weintrauben vorkommendes Polyphenol, wurde bezüglich seiner gesundheitsfördernden und insbesondere antikanzerogenen Wirkung mehrfach untersucht.
Vineatrol®30, ein Weinrebensprösslingextrakt, enthält nicht nur trans-Resveratrol sondern auch eine Vielzahl an Resveratrol-Oligomeren. Während der Extrakt bezüglich seiner antikanzerogenen Wirkung kaum untersucht worden ist, sind die darin enthaltenen Oligomere diesbezüglich kaum analysiert worden. In der vorliegenden Arbeit wurden der Extrakt und die aus ihm isolierten Resveratrol-Oligomere bezüglich der antiproliferativen Wirkung auf ein breites Spektrum von humanen Tumorzelllinien unterschiedlicher Herkunft untersucht.
Mittels des SRB-Assays konnte gezeigt werden, dass der Extrakt und die darin enthaltenen Komponenten einen sehr unterschiedlichen wachstumshemmenden Effekt auf die verschiedenen Tumorzelllinien ausübten. Es konnte kein Zusammenhang zwischen der Sensitivität der Zellen gegenüber den Substanzen und dem Ursprungsgewebe der Zellen hergestellt werden. Während manche Tumorzelllinien aus dem Dickdarm, wie z.B. Caco-2- und SW480-Zellen, nur wenig sensitiv gegenüber den Substanzen waren, reagierte die Darmtumorzelllinie HT-29 sensitiver gegenüber diesen. Ähnliches konnte auch für die Prostatazelllinien PC-3 und LNCaP gezeigt werden. Während PC-3-Zellen nur wenig sensitiv
Zusammenfassung 69
reagierten, waren die LNCaP-Zellen nach Behandlung mit dem Extrakt oder den darin enthalten Resveratrol-Oligomeren in ihrem Wachstum stark gehemmt. Des Weiteren konnte auch gezeigt werden, dass Vineatrol®30 zum Teil eine stärkere antiproliferative Wirkung als das monomere trans-Resveratrol entfaltet. Neben der unterschiedlichen Sensitivität der einzelnen Zelllinien gegenüber den Substanzen konnte gezeigt werden, dass manche der untersuchten Substanzen stärkere wachstumshemmende Eigenschaften besitzen als trans-Resveratrol oder Vineatrol®30 selbst. Beim Vergleich der jeweiligen wachstumshemmenden
„Potenz“ der einzelnen Resveratrol-Oligomere wiesen die Tetramere Hopeaphenol und r-2-Viniferin den stärksten Hemmeffekt auf. Neben diesen beiden Oligomeren konnten auch die Resveratrol-Dimere ε-Viniferin und Ampelopsin A eine starke Wachstumsinhibierung hervorrufen. Das Ausmaß der wachstumshemmenden Wirkung von Hopeaphenol, r-2-Viniferin und ε-Viniferin auf die verschiedenen Humantumorzelllinien war signifikant höher als die des Ausgangsextraktes Vineatrol®30. Dagegen ist die wachstumshemmende Wirkung von Ampelopsin A und Vineatrol®30 ähnlich stark ausgeprägt. Außerdem zeigten die Oligomere Hopeaphenol und r-2-Viniferin eine wesentlich stärkere wachstumshemmende Wirkung gegenüber diversen Humantumorzelllinien als das monomere trans-Resveratrol selbst. Auf diese Erkenntnisse aufbauend, sollten in der vorliegenden Arbeit die für diese Wirkung zugrundeliegenden Mechanismen aufgeklärt werden. Mittels einer FACS-Analyse konnte gezeigt werden, dass die Substanzen nicht nur die Apoptose auslösen, sondern auch zu einer Anhäufung der Zellen in der S-Phase des Zellzyklus führen können. Außerdem konnte gezeigt werden, dass eine bestimmte intrazelluläre Konzentration der Substanzen für deren Wirkung auf die Zelle von Bedeutung sein könnte. Die Höhe dieser intrazellulären Konzentration wiederum könnte in Zusammenhang mit der Expression von P-Glycoprotein stehen. Da in dieser Arbeit grundsätzlich gezeigt werden konnte, dass bestimmte Resveratrol-Oligomere eine stärkere wachstumshemmende Wirkung auf Humantumorzelllinien als das trans-Resveratrol selbst entfalten können, sollten die Wirkmechanismen der Oligomere in weiterführenden Arbeiten näher charakterisiert werden.
Summary 70
7 Summary
Einav Nevo-Koch
Anti-carcinogenic effects of vineatrol®30 and the containing resveratrol oligomers
Cancer is one of the most frequent causes of death in the western world. Several studies have shown a relationship between a certain lifestyle and diet and the occurrence of cancer and cancer-related diseases. Previous studies have shown that a diet based on a high intake of different fruits and vegetables can reduce the incidence of such diseases. Polyphenols, a group of chemical compounds (secondary plant compounds) found in plants responsible for fragrance, taste and protection of the plant itself, can probably be held responsible for the positive health effects of such a diet. trans-Resveratrol, a member of the stilbene family of phenolic compounds, is found in different food plants like raspberries, peanuts and grapes.
The health supporting and anticarcinogenic effect of trans-resveratrol has been observed and shown in several studies. Vineatrol®30, a grapevine shoot extract, contains not only the monomer trans-resveratrol but also a high number of resveratrol oligomers. While the extract itself has only sparely been examined concerning its anticarcinogenic properties, the oligomers have never been investigated. In the present work the extract and the compounds isolated from it have been tested regarding their antiproliferative effects on a wide spectrum of human tumour cell lines of different origin. It could be shown that the extract and several resveratrol derivatives differ in their antiproliferative capacity. No relationship could be shown between the sensitivity of the cells towards the different substances and their origin.
For example, two intestinal cell lines, Caco-2 and SW480, only show a low to moderate sensitivity towards the tested substances, while another cell line from the same organ, HT-29-cells, showed a high sensitivity. The same phenomenon could be shown for two different prostate cancer cell lines (PC-3 and LNCaP). While PC-3-cells showed a low sensitivity, LNCaP-cells where strongly inhibited in their growth after treatment with the different compounds. Furthermore, it could be shown, that Vineatrol®30 in part exerts a stronger growth inhibitory effect than the monomer trans-resveratrol itself. It could also be shown that some of the oligomers show an even stronger growth inhibiting potency than trans-resveratrol
Summary 71
or Vineatrol®30. Regarding the ability of the oligomers to restrain the growth of human tumour cell lines it can be said that the tetramers hopeaphenol and r-2-Viniferin induce the strongest growth inhibiting effect. The dimers ε-Viniferin and ampelopsin A also induced a strong growth inhibition. Hopeaphenol, r-2-Viniferin and ε-Viniferin showed significantly stronger growth restraining effects on human tumour cell lines than Vineatrol®30 itself. The growth inhibitory effect of ampelopsin A and Vineatrol®30 were similar. Furthermore, the oligomers hopeaphenol and r-2-Viniferin showed a substantially stronger growth inhibiting effect on the different human tumour cells than trans-resveratrol. To further evaluate the mechanisms underlying cell growth inhibition, the effect of the extract and individual resveratrol oligomers on the cell cycle was analysed by making use of a FACS. It could be shown that besides an activation of apoptosis the substances also caused an accumulation of the cells in the S-phase of the cell cycle, whereby the two mechanisms could be related.
Moreover, it could be shown that a certain intracellular concentration of the substances in the cell has to be achieved, before an effect on the cells is achieved. This assumption is possibly associated with cellular P-Glycoprotein expression. After having shown that resveratrol oligomers may exert a higher growth inhibiting effect on human tumour cell lines than the extensively examined trans-resveratrol, a closer examination on the mechanisms involved in the above-mentioned effect will be undertaken in the near future.
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