3. Vorstellung der Teilprojekte (Σύνοψη)
3.1 Markierung von 3-Acyltetramsäuren
3.2.4 Umsetzung der Tetramsäure-3-Acyl-Ylide mit verschiedenen Oxo-Komponenten
Gleich nachdem ich bewiesen hatte, dass die Tetramsäure-3-Acyl-Ylide mit Anisaldehyd reagieren, stellte Herr Schobert eine Liste potenziell interessanter Oxokomponenten als Reaktionspartner zusammen. Das Derivat 157 des einfachsten Ketons, nämlich Aceton 158, konnte mit KOtBu problemlos erhalten werden.
61
N O
O OH
N O
O OH
PPh3 O
+
Abb.60: Reaktion von Ylid 96 mit Aceton 158
In 2-Hexanon 159 allerdings blieb das Ylid unter Rückfluss (127°C) über Nacht stabil und zersetzte sich erst in der Mikrowelle nach 8h bei 160°C.
N O
TIPSO
O HO
PPh3
N O
TIPSO O OH
+ O
Abb.61: Versuch zur Darstellung von iso-Penicillenol- Derivat 160
Die Reaktion mit Butan-2,3-dion 161 erwies sich als kompliziert, da in THF unter Rückfluss Zersetzung stattfand und in DCM bei Raumtemperatur nach 20h noch beide Edukte nebeneinander vorlagen. Das Absorptionsmaximum der ersten Fraktion ist typisch für eine 3-Acyltetramsäure mit einer zusätzlichen Doppelbindung, was im Monomer 162 der Fall ist.
Die letzte und damit apolarste Fraktion hat das langwelligste Absorptionsmaximum, erklärbar mit dem größten π-System. Leider enthielten die entsprechenden Fraktionen der präparativen HPLC laut analytischer HPLC wieder mindestens drei dieser Fraktionen.
Entsprechend können auch in den 1H-NMR- Spektren der Fraktionen 1, 3 und 4 keine Signale zugeordnet werden. Überraschenderweise stimmt das Spektrum von Fraktion 2 sehr gut mit dem gewünschten dimeren Produkt überein, da nur 1 Signal für die beiden symmetrischen Methylgruppen erscheint, welches sich sowohl im 1H-, als auch im 13C-NMR von 161 unterscheidet. Die beiden Signale der vier zentralen Kohlenstoffatome der Oligoenseitenkette sind im 13C-NMR wie gewöhnlich nur sehr schwach zu erkennen. Die entsprechenden olefinischen H-Signale resonieren wie üblich im aromatischen Bereich. In der EI- massenspektrometrischen Analyse kann man nur das Edukt 140 erkennen, welches besser ionisiert, als die meisten Phosphorlosen Spezies.
96 158 157
148 159 160
62
Abb.62: Synthese von 146 und HPLC- Chromatogramm des Rohproduktes bei 307 nm
Abb.63: 1H- NMR- Spektrum von 146
63
2.842.862.882.892.912.923.043.113.133.153.16 3.733.753.753.863.923.943.953.974.224.244.254.26
7.107.117.117.127.137.26
Abb.64: 13C- NMR- Spektrum von 146
Die Reaktion mit γ-Butyrolactol 163 lieferte nach 20 stündigem Kochen in THF und darauffolgender saurer Aufarbeitung direkt das Additionsprodukt aus dem terminalen Alkohol und der entstandenen elektronenarmen Doppelbindung. Zwei Singuletts im 1H-NMR- Spektrum für die N-Methylgruppe zeigen die entstandenen Diastereomere. Das Produkt 156 konnte durch 2D-NMR- Experimente und EI- massenspektrometrische Analyse (M+=315) eindeutig nachgewiesen werden.
Abb.65: Reaktionsschema und 1H- NMR- Spektrum zu 156
0810kk20.002.esp
64
1209kk18.003.esp
65 60 55 50 45 40 35 30 25
Chemical Shift (ppm) -0.15
-0.10 -0.05 0 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30
Normalized Intensity 25.31
27.51
31.18
35.4235.62
38.3938.62
67.8868.00
Abb.66: 13C- NMR- Spektrum von 156 mit Ausschnittvergrößerung als JMOD
Ein sehr interessanter Reaktionspartner für 140 wäre auch die Glucose 164, da auf diese Art und Weise gut wasserlösliche und glycosidähnliche 3-Acyltetramsäurederivate mit wahrscheinlich interessanten biologischen Eigenschaften zugänglich wären. Eine Zyklisierung durch Addition wie bei 156 ergäbe sterisch zu Zuckern sehr ähnliche Verbindungen, die aber wesentlich stabiler wären, als die „echten“ Glycosyltetramsäuren, welche erstens durch Autohydrolyse nur kurz haltbar54 sind und zweitens im Organismus durch Glycosidasen abgebaut werden, was die eventuelle pharmakologische Wirkung abschwächt.
1209kk3.002.esp
180 160 140 120 100 80 60 40
Chemical Shift (ppm) 0
0.05 0.10 0.15 0.20 0.25
Normalized Intensity 25.3127.5131.18
35.4235.6238.3938.62
67.8868.00
75.83 76.5777.0077.43
102.14102.30
127.03128.47129.30135.31135.36
173.22173.26
183.80183.92
193.55193.58
156
N O
O HO
O
65
Die Synthese allerdings gestaltete sich sehr schwierig, da zur Lösung ungeschützter Glucose 164 eine Mischung aus THF: Pyridin 1: 1,4 nötig war. Nachdem jene über Nacht gekocht und anschließend evaporiert wurde, konnte kein Produkt identifiziert werden.
N Abb.67: Versuch zur Reaktion von 140 mit ungeschützter Glucose 164
Sehr leicht herzustellen und gut löslich in organischen Lösungsmitteln ist die peracetylierte Glucose, welche mit Hydrazin schnell anomer entschützt werden kann. Allerdings sind die Ester wohl im Vergleich zum nur gering im Gleichgewicht vorhandenen Aldehyd zu reaktiv, denn die THF-Reaktionslösung verfärbte sich schon bei Raumtemperatur jedesmal sofort nach Zugabe der 2,3,4,6-Tetraacetylglucose 166 tief rot. Nach 15h bei Raumteperatur war 140 vollständig abreagiert. Das Produkt zeigte im 1H-NMR ein ähnliches Spektrum wie die 3-Acetyl-tetramsäure, aber das gewünschte Produkt 167 war nicht entstanden.
N
Abb.68: Versuch zur Reaktion von 140 mit acetylierter Glucose 166
Die analoge 2,3,4,6-Tetrabenzylglucose55 168 war schon schwieriger zu erhalten, da zunächst Perbenzylsaccharose 169 dargestellt und daraufhin hydrolysiert werden musste. Da das Rohprodukt nicht kristallisierte, wurde zunächst grob über Silicagel chromatographiert;
die entsprechend angereicherte Fraktion ließ sich dann sauber um-kristallisieren.
140 164
165
140 166 167
66 O O
O
O O O
O OO O
O
Saccharose +BnBr
conc.HCl/Aceton reflux 20min
O O
O O
O
OH
Abb.69: Darstellung von 2,3,4,6-Tetrabenzylglucose 168
Aus den ersten zwei Umsetzungen von 168 mit 140 (R=Me) konnte kein Produkt isoliert werden. Allerdings entstanden nach Kochen des Ylids 170 (R=Boc) in THF und anschließender Boc- Abspaltung mit TFA vier verschiedene Produkte, von denen nur F3 (siehe Abb.71) das charakteristische Absorptionsmaximum von 323 nm besaß, welches typisch ist für 3-Acyltetramsäuren mit einer weiteren konjugierten Doppelbindung neben dem exocyclischen Enol. Die anderen drei Fraktionen hatten alle ein Maximum von 406 nm, welches übereinstimmt mit dem von Torrubiellon D, welches kürzlich von Sebastian Bruckner dargestellt56 wurde und drei konjugierte Doppelbindungen neben dem exocyclischen Enol besitzt. Die Erklärung für die zwei zusätzlichen Doppelbindungen, im Vergleich zum gewünschten Produkt, kann das Auftreten von Eliminierung sein, getrieben durch das Hervorrufen eines größeren π- Systems. Diese vier Fraktionen konnten zwar mit präparativer HPLC getrennt werden, aber leider führen im 1H-NMR die vielen ähnlichen Signale und das Fehlen eindutiger Bezugssignale (z.B. Singuletts, wie das von N-Me) dazu, dass die Produkte nicht eindeutig bestimmt werden konnten. Außerdem „schieben“ die Benzylgruppen Elektronendichte, was bei Lewissäure- katalysierten Glycosylierungen das Oxocarbeniumion stabilisiert und so länger dem Akzeptor zur Verfügung stellt; die Reaktivität des Aldehyds wird dadurch aber vermindert.
Da diese Wittig- Reaktion, wie oben schon erwähnt, auch bei Raumtemperatur abläuft, wird dies der nächste Versuch sein, um das gewünschte Produkt ohne Auftreten von Eliminierung zu erhalten.
169 168
67 N
R O O
HO PPh3
+
NO O OH
O
O O O OH R
O O
O O
O
OH
R= Me R= Boc
H tBuO
tBuO H
N O O OH
O O OH R
1. KOtBu THF, reflux, 12h 2. TFA
Abb.70: Auftreten von Eliminierung bei der Umsetzung von 168 in kochendem THF
Abb.71: HPLC- Analyse des Rohproduktes 171
1 2 3 4
140 168 170
171
68