Eliminierung als Schlüsselschritt zu Penicillenol B

Bei der anschließenden Synthese der Penicillenole B 11 versuchte ich zunächst die ohnehin für die N-Methylierung verwendete Nosylschutzgruppe auch für die Eliminierung zu verwenden, aber obwohl 3-O-Benzyl-, -Methyl- und -Silyl- Threoninderivate sowohl im Basischen, als auch im Sauren sehr schnell zur Eliminierung neigen, ist der O-,N-Dinosyl-ester 190 eine erstaunlich stabile kristalline Verbindung, welche nicht in den ungesättigten Ester 191 überführt werden konnte.

O

Abb. 78: Nosylierung am Threonin führt nicht zur Eliminierung

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Da ich schon während der Diplomarbeit bei der Methylierung mit NaH/DMS Eliminierung beobachtet hatte, wollte ich das nun ausnutzen. Tatsächlich konnte ich in sehr guter Ausbeute in einer neuen Eintopf- Methylierungs- Eliminierungssequenz aus Boc-Threonin 192 das gewünschte Zwischenprodukt 193 auf dem Weg zu Penicillenol B herstellen.

OH OH

NH O

O O

O N

O

O O

Abb. 79: neue Eintopf-Methylierungs-Eliminierungssequenz zum Aminocrotonester 193

Um später eine milde Entschützung der Tetramate zu gewährleisten, wurde 193 in zwei Schritten schnell in den TMSE-Ester 184 überführt. Leider schlugen alle Versuche zur Entschützung desselben fehl. Stattdessen entstand das laut NMR vorgeschlagene Zersetzungsprodukt 194.

Tabelle 4: Versuche zur Boc- Entsschützung von 184

O N

O

Boc

O Si

O Si

Bedingung Ergebnis

A 4M HCl/ Dioxan, sauer einrotiert 194 B 2M HCl/ Dioxan, 45min, 0°C, bas. extr. 194 + 184

C 1M HCl/ Dioxan, ü.N. RT 194

D 10% TFA/DCM; 1,5h; 0°C wenig 194, viel 184

E 80µl conc. H3PO4, 160µL THF, (140mg 184) Phasentrennung> keine Reakt.

F E auf 1,5 mL THF verdünnt + 5% TFA Nach 2h 184+ Zersetzung G 80µl conc. H3PO4, 140µL Dioxan ü.N. RT 184 stabil

H G + 580 µL conc. H3PO4 Nach 30min 194 + 184

Eine weitere oft beobachtete Reaktion war die Eliminierung während der Synthese des Tetramates. Also versuchte ich im Folgenden, diese auszunutzen. Da das leicht erhältliche eliminierte Benzyltetramat 195 jedoch nur unter präparativ aufwendigen Birch-Bedingungen

a) 0°C,1,0 NaH, 30min; 1,1 DMS, 30min b) 0°C, 1,1 NaH , 30min; 1,1 DMS, 30min c) 0°C, 1,5 NaH; 2,0 DMS,12h RT

d) NH₄Cl (fest)

192 THF, 85%, Z:E=9:1 193

184 194

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zu entschützen wäre, musste ein alternativer Ester gewählt werden. Methyl verlangt, wie schon erwähnt, eine aggressive Entschützung in conc.HCl und der TMSE-Ester kann nur mit bereits N-und O-geschütztem Threonin aus dem TMS-Ethanol hergestellt werden, welcher einerseits teuer ist und andererseits weitere Stufen zur zusätzlichen Schützung und N-Methylierung nötig sind. Also wurde das bisher noch nicht versuchte Allyltetramat 196 hergestellt.

Für eine Synthese im größeren Maßstab spielt die Atomökonomie eine wichtige Rolle. Da es auf die Dauer schmerzte, nur für die Einführung einer Methylgruppe, das Abfallprodukt 197 äquimolar wegzuwerfen, versuchte ich, eine alternative N-Methylierung ohne Nosylierung zu finden.

S O₂N C₁₂H₉NO₂S

Mol. Wt.: 231,27036

Abb. 80: äquimolar anfallendes Nebenprodukt 197 bei der Nosyl- Entschützung

Bei der unten dargestellten Sequenz wird 172 als erster Schritt selektiv in den Acetylester 198 überführt. Dabei braucht man zwar auch eine zusätzliche Schutz-gruppe für die Methylierung, allerdings ist Acetylchlorid wesentlich leichter und billiger als Nosylchlorid.

OH

OH NH₂

O AcCl/ HCl/ AcOH

OH

Abb. 81: Darstellung des Allyltetramates 196 aus 172 über Acetylierung und reduktiver Aminierung 197

172 198 199

203 202 201 200

204 196

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Um bei der Cyclisierung gleichzeitig die diesmal erwünschte Eliminierung zu erreichen, wurden analoge Bedingungen wie beim Benzylester 205 gewählt, allerdings zeigte sich, dass stattdessen nicht O-TIPS, sondern leichter O-Allyl am 4-O eliminierte, wodurch das unerwünschte Bisacylylid 206 entstand.

OTIPS

Abb. 82: unterschiedliche Eliminierung bei Dominosynthese von Benzyltetramat 195 und Allyl-tetramat 196 mit jeweils 1.3 Äq.Ph₃PCCO 43, 0.3 Äq.BzOH

Da also leider die Eliminierung im Eintopf während der Zyklisierung im Sauren nicht erfolgte, führte ich diese als zweiten Schritt im Basischen durch. Zunächst konnte man im DC keinen Umsatz erkennen, weshalb sehr drastische Bedingungen gewählt wurden. Diese ließen außerdem aus dem Allyl- ein Vinylsystem 207 enstehen. Nachdem klar wurde, dass sich der Rf- Wert von 196 und 208 nur minimal unterscheiden (erst erkennbar durch Kreuztüpfeln), wurde die Reaktionskontrolle auch mit IR durch-geführt. Bei α,β- ungesättigten Estern kann man die Doppelbindung im Vergleich zur gesättigten Verbindung durch die zusätzliche Schwingung bei ~1650 cm^-1 erkennen; beim vorliegenden Allyltetramat 196 verschiebt sich die Amid-II- Bande nach Eliminierung von 1622 auf 1599 cm^-1. So konnte 208 schon nach 1h bei RT isoliert werden.

N O 5 Äq. KOtBu, THF, 1h reflux

1,3 Äq. KOtBu, DCM, 1h RT

Pd(PPh₃)₄, K₂CO₃, MeOH/THF, reflux

N O

O

Abb. 83: basisch katalysierte Eliminierung von 196

205 195

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Da die Allyl-Entschützung sowieso im Basischen 24h unter Erhitzen verläuft, setzte ich direkt das TIPS-Tetramat ein. Wie zu erwarten, war bereits nach 4h das Edukt schon vollständig abreagiert (eliminiert) und nach 8h wurde aufgearbeitet. Leider führte die Reaktion unter Allyl-Umlagerung zum C,C-Diallyltetramat 209, weshalb die Allylroute verworfen und wieder der Benzylester verwendet wurde. Also blieb noch die Eliminierung als letzter Schritt, wie schon von Carsten Jagusch auf dem Weg zu den Agglomerinen⁵⁸ erarbeitet. Dies führte dann auch zu der erfolgreich publizierten Synthese (Abschnitt 4.4).

Einen sehr interessanten Effekt konnte ich nach der Fmoc-Entschützung zum N-Me,O-TIPS-Threoninbenzylester 205 beobachten. Da das Piperidin-Dibenzofulvenaddukt in großen Ansätzen leicht fest wird, Produkt einschließt und sich das Rohprodukt schlecht auf die Säule auftragen lässt, versuchte ich eine Grobabtrennung. Markus Petermichl hatte herausgefunden (mündl. Überlieferung), dass das Piperidin-Dibenzofulvenaddukt in Cyclohexan löslich ist und man einen Aminoester, der ein Feststoff ist, einfach abfiltrieren kann. Weil die silylierten Threoninderivate meistens Öle sind, versuchte ich eine Säure-Base-Extraktion, weil ich dachte, dass sich im Sauren der Protonierte Aminoester vom cyclohexanlöslichen Nebenprodukt trennen ließe. Der Vorteil der TIPS-Schutzgruppe ist weiterhin ihre Stabilität, die eine solche Extraktion erlaubt. Als Säure verwendete ich wie häufig 0.5 M NaHSO4- Lösung. Zu meiner Überraschung ließ sich der silylierte Aminoester 205 auch bei pH2 nicht in die Wasserphase extrahieren und blieb in der Cyclohexanphase.

Glücklicherweise wurde umgekehrt das Piperidin-Dibenzofulven-addukt in die Wasserphase extrahiert, wodurch eine sehr gute Grobreinigung erreicht wurde.