3 Patienten und Methoden
5.3 Erreger
Wie in großen Studien der EORTC [41, 51] nachgewiesen wurde, waren in den siebziger Jah-ren und Anfang der 80er Jahre vor allem gram-negative Bakterien (E. coli, Klebsiella spp., und Pseudomonas aeruginosa) bei der nosokomialen Sepsis neutropenischer Patienten
vor-herrschend. In den letzten zwanzig Jahren wurde hierbei ein Wechsel zu gram-positiven Bak-terien beobachtet (koagulase-negative Staphylokokken und vergrünende Streptokokken) [23].
In der Untersuchung von Wisplinghoff et al. [74] wurde über einen Zeitraum von sechs Jah-ren ebenfalls diese Entwicklung aufgezeigt, mit einer Verteilung von 61% durch gram-positiv und zu 27% durch gram-negative Bakterien verursachte Infektionen. Ähnliche Verteilungen zeigten sich auch in Studien von Collin [16], Engelhart [25] und Madani [49].
Die häufigsten Erreger, die bei der untersuchten Patientengruppe identifiziert wurden, waren in der Gruppe der gram-positiven Erreger koagulase-negative Staphylokokken (36,4%) und Staphylococcus aureus (9,1%) und in der gram-negativen Gruppe Pseudomonas aeruginosa und E. coli. Diese Ergebnisse stimmen größtenteils mit den Befunden anderer Autoren über-ein, die in der Tabelle 5.3.1 zusammengefasst werden. Es zeigt sich auch bei dieser Patienten-gruppe der Trend, dass gram-positive gegenüber gram-negativen Infektionen überwiegen.
Diese werden vor allem durch Erreger der normalen Hautflora hervorgerufen, die bei der Bak-terienbesiedlung von Kathetern mitbestimmend sind und dadurch Infektionen verursachen können.
Eine mögliche Erklärung für den relativ hohen Anteil gram-negativer Erreger, könnte ein Wechsel des Chemotherapie-Regimes sein, welches in dieser Studie jedoch nicht weiter un-tersucht wurde. So wird zum Beispiel beschrieben, dass 5-FU, ein Fluoropyrimidin Antimeta-bolit, mit einer hohen Rate an gastrointestinaler Mukositis assoziiert ist und mit einem hohen Risiko für gram-negative Erreger, insbesondere Enterobacteriaceae, verknüpft ist [41].
In einer Studie zu Sepsisfällen in den USA in den Jahren 1979 bis 2000 wurde von Martin et al. ermittelt, dass die durch Hefepilze verursachten Fälle um 207 Prozent gestiegen sind [53].
In dieser Studie wurde in ca. fünf Prozent der Sepsisfälle Pilze (Candida spp.) als Ursache identifiziert. Vergleichend mit den Ergebnissen der anderen aufgeführten Studien kann man das im mittleren Häufigkeitsbereich einordnen.
Die bei Infektionen neutropenischer Patienten dominierenden Bakterien sind koagulase-negative Staphylokokken (KNS) [44, 61, 68], die einen Anteil von 34 Prozent [58] bis zu 55 Prozent [22] ausmachen, wobei in dieser Studie ein Anteil von 36,4% für KNS festgestellt wurde. Dies ist ein geringerer Anteil an KNS als von Dettenkofer et al. (57,0 %) [19] ermittelt wurde und vergleichbar mit den Ergebnissen von Wisplinghoff et al. (30,2 %) [74].
Tabelle 5.3.1 Anteil verschiedener Erregerarten für die Entwicklung von nosokomialer Sepsis (%) bei neutropenischen/KMT Patienten
Almyroudis et al. [1],
(n = 170), 2005, USA 5,3 13,5 4,1 7,6 6,5 1,8 17,6 4,7 14,7 24,1
5.5 Limitierende Faktoren
Nicht unerwähnt sollen die limitierenden Faktoren dieser Studie bleiben. Einer davon ist, dass in dieser Studie die Möglichkeiten zur Diagnose der Pneumonie nicht ausgeschöpft wurden.
Oft kann erst nach der Neutropenie in der Computertomographie (CT) durch Leukozyten eine Pneumonie markiert bzw. nachgewiesen werden. Dies lässt sich mit der „Neueinwanderung“
neutrophiler Granulozyten zu Beginn der hämatologischen Rekonstitution erklären [37]. Da mit einer Röntgenaufnahme des Thorax lediglich eine Sensitivität von 46% erreicht wird [72], wird von Heussel et al. und Maschmeyer et al. [35, 36, 54] zur überlagerungsfreien Darstel-lung des Lungenparenchyms vorgeschlagen bei jedem der neutropenischen Patienten mit Fie-ber unklarer Ursache auch bei normalem Thorax-Röntgen ein CT durchzuführen., da hierbei eine Sensitivität von 87% erzielt wird. Eine BAL hat im Vergleich hierzu nur eine Sensitivität von 69% [17, 40].
Bei den insgesamt 23 Patienten mit Pneumonie dieser Studie wurde zur Diagnostik in 70%
der Fälle zusätzlich zum Röntgen-Thorax eine Computertomographie angefertigt.
Außerdem wurden bei den Patienten dieser Studie keine BALs durchgeführt, wie es für eine vollständige Diagnostik erforderlich wäre. Auf diese wurde weitestgehend - bis auf eine Aus-nahme - verzichtet, aus Angst vor Blutungen wegen der häufig bestehenden Thrombozytope-nie bei diesen Patienten. Die Komplikationsrate für fiberoptische Bronchoskopien mit bron-choalveolärer Lavage wird in der Literatur mit zwei bis 20 Prozent angeben [67], wobei selbst bei thrombozytopenischen Patienten Blutungen nur selten auftreten sollen. Dadurch wurde, wie auch der Vergleich in Tabelle 5.1.2 vermuten lässt, eventuell eine geringere Rate an Pneumonien erfasst.
Eine weitere Limitation dieser Studie liegt in der Beschränkung der Beobachtung auf die risi-kobehafteste Zeit (Neutropenie) mit der zusätzlichen Infektionsquelle eines Gefäßkatheters. In dieser Zeit werden besonders häufig Infektionen akquiriert. Dadurch ergibt sich aufgrund der geringeren Anzahl an Nennerdaten eine scheinbar höhere Rate an Infektionen und zudem wird so die übrige Zeit außer Acht gelassen. Aus diesem Grund ist auch ein Vergleich mit anderen Studien in der Literatur nur schwierig bzw. nicht möglich, weil in diesen oftmals die device-assoziierte (ZVK-) Sepsisrate (bezogen auf Kathetertage) angegeben ist. Zudem haben Patienten mit einer länger andauernden Neutropenie auch ein höheres Risiko an einer Infekti-on zu erkranken, können jedoch zu einer irreführenden geringeren Inzidenzdichte beitragen,
wegen dieser länger anhaltenden Neutropenie [56]. Der längere Krankenhausaufenthalt führt wiederum zu dem erhöhten Risiko nosokomialen Erregern ausgesetzt zu sein [4].
Insgesamt lässt sich sagen, dass eine größerangelegte, längerfristige, propektive Studie nötig wäre, da die ermittelten Infektionsraten dieser Studie eine relativ kleine Patientenpopulation von 202 Patienten berücksichtigt.
5.6 Schlussfolgerungen
Die Studie hat sich - im Gegensatz zu den bisher in Deutschland durchgeführten Studien - hauptsächlich mit neutropenischen, hämatologisch-onkologischen Patienten befasst, die nicht transplantiert wurden. Hierbei konnte nachgewiesen werden, dass diese ein ähnlich hohes Risiko für die Entwicklung einer nosokomialen Infektion aufweisen wie allogen transplantier-te Patientransplantier-ten. Da bisher keine Referenzdatransplantier-ten für nicht-Transplantiertransplantier-te vorlagen, ist es sinnvoll eine kontinuierliche Surveillance für diese Patientengruppe weiterzuführen. So ist es möglich, rechtzeitig intervenieren zu können und die Infektionsrate mit geeigneten Präventionsmaß-nahmen zu senken.
Bedingt durch die geringe Fallzahl, konnte für die Pneumonie zwar kein relevanter Risikofak-tor ermittelt werden, dafür aber für die Sepsis. Das erhöhte Risiko von AML-Patienten für eine Sepsis könnte für eine gezielte Prävention in dieser Gruppe genutzt werden, indem man beispielsweise stratifiziert in Patienten mit AML und nicht-AML Patienten. Es könnte eine separate Infektionsrate für die Patienten mit AML und für solche mit einer anderen Grunder-krankung als AML berechnet werden, da hier offensichtlich ein erhöhtes Infektionsrisiko vor-liegt.
6. Zusammenfassung
Bei hämatologisch-onkologischen, neutropenischen Patienten liegt, wegen ihrer immun-supprimierten Situation, ein hohes Risiko vor an nosokomialen Infektionen zu erkranken.
Das Ziel der Untersuchung war es, das Erkrankungsrisiko bezüglich nosokomialer Pneumonie und Sepsis für nicht-transplantierte, neutropenische, hämatologisch-onkologische Patienten zu ermitteln. Dabei sollten eine Inzidenzbestimmung sowie eine Risikofaktorenanalyse vorge-nommen werden.
Die Sepsis wurde nach CDC-Definitionen (durch Blutkultur bestätigt) erfasst und für die Pneumonie wurden modifizierte Kriterien (nach Carlisle) für neutropenische Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen angewandt. Die Erfassung erstreckte sich ausschließlich auf die Neutropeniezeit, in der eine Anzahl < 1.000 neutrophile Granulozy-ten/mm3 vorlag. Die dokumentierten Risikofaktoren umfassten: Alter, Geschlecht, Grunder-krankung, Transplantationstyp (autolog, allogen, matched unrelated), und Typ des venösen Zugangs (ZVK, Port, PVK). Zur Bestimmung von Risikofaktoren wurden uni- und multivari-ate Analysen durchgeführt.
Während der Studie (20. Februar 2003 - 29. Februar 2004) wurden 202 Patienten mit insge-samt 2.843 neutropenischen Tagen untersucht. Bei 41 Patienten fand eine autologe PBSZT statt (345 Neutropenietage) und die restlichen 161 Patienten wurden mit Chemotherapie oder Bestrahlungen behandelt (2.498 Neutropenietage). Das mediane Alter lag bei 49.5 Jahren (Spanne: 17-77 Jahre). Insgesamt wurden 39 nosokomiale Sepsisfälle diagnostiziert, wobei zwei Patienten während ihres Aufenthalts zwei Sepsisfälle entwickelten. Bei den Erregern handelte es sich hauptsächlich um gram-positive Kokken (56,9%) und dabei in erster Linie um koagulase-negative Staphylokokken (36,4%). Die Gruppe der gram-negativen Erreger mit einem Anteil von 31,8%, wurden hauptsächlich durch Nonfermenter (18,2%) und Enterobac-teriaceae (13,6%) bestimmt. Die Inzidenzdichte der Sepsis betrug insgesamt 13,7/1.000 Neutropenietage, wobei die transplantierten Patienten eine höhere Rate zeigten mit 23,2/1.000 Neutropenietagen und die nicht-tranplantierten eine Rate von 12,4/1.000 Neutropenietagen.
Eine Pneumonie entwickelte sich bei 23 Patienten, wovon einer transplantiert war. Dabei be-trug die Gesamt-Inzidenzdichte für die Pneumonie 8,1/1.000. Diese gliedert sich auf in 8,8/1.000 Neutropenietage für die nicht-Transplantierten und 2,9/1.000 Neutropenietage für die Transplantierten.
Für die Pneumonie wurde in der multivariaten Analyse kein unabhängiger Risikofaktor
ge-die deutlich macht, dass eine weiterführende Surveillance sinnvoll wäre, um mehr Patienten in die Untersuchung einbeziehen zu können. Für die Sepsis wurde in der multivariaten Analy-se lediglich die DiagnoAnaly-se AML als unabhängiger Risikofaktor identifiziert (Hazards Ratio 3,1 erhöhtes Risiko, CI95: 1,4-6,8). Es fällt auf, dass die Patienten mit einer AML eine signifikant längere (p < 0,001) Neutropeniedauer (Median: 17 Neutropenietage, Spanne: 2-72 Tage) hat-ten als alle anderen Patienhat-ten (Median: 8 Neutropenietage, Spanne: 2-40 Tage).
Es gab bisher keine Referenzdaten für hämatologisch-onkologische Patienten, die nicht trans-plantiert wurden. Die Studie zeigt, dass insbesondere Patienten mit einer AML wegen ihrer längeren Risikozeit eher dazu neigen eine Sepsis zu entwickeln. Aufgrund dessen könnte man eine weitere Stratifizierung, bezüglich der Grunderkrankung in AML und nicht-AML Patien-ten in Erwägung ziehen.
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