Mikrobiologische Ergebnisse

Die folgende Tabelle 4.2.8.1 gibt einen Überblick über die nachgewiesenen Erreger einer Sep-sis bei den Patienten. Zusätzlich werden die Anzahl der Patienten- und Neutropenietage bis zum Ausbruch einer Sepsis bei den verschiedenen Erregern dargestellt. Der Anteil an positiven Erregern an den Infektionen beträgt 56,9% (25 Erreger) und der Anteil an gram-negativen Erregern 31,8% (14 Erreger).

Es wird deutlich, dass bei den gram-positiven Erregern koagulase-negative Staphylokokken mit einem Anteil von 36,4% überwiegen. Bei den gram-negativen Erregern stehen Infektio-nen mit Pseudomonas aeruginosa (13,6%) an der Spitze. Zu beachten ist dabei, dass teilweise Mehrfachinfektionen mit mehreren Erregern bei den Patienten vorgekommen sind.

Unter den vier Infektionen mit Staphylococcus aureus wurden zwei Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) gefunden. Weitere multiresistente Erreger wie Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) oder „extended-spectrum Betalactamasen“(ESBL)-Bildner fanden sich nicht.

Tabelle 4.2.8.1 Erregerverteilung bei Sepsis

Patiententage bis Infektionsbeginn Neutropenietage bis Infektionsbeginn

Erreger Anzahl (%)

Total Mittelwert Median Total Mittelwert Median Staphylococcus aureus

koagulase-neg. Staphylokoken andere gram-positive Kokken^1*

Pseudomonas aeruginosa andere gram-negative Stäbchen^2*

Candida spp.

1*andere gram-positive Kokken (Anzahl): Streptokokken (2), Enterococcus faecalis (2), Enterococcus faecium (1).

2*andere gram-negative Stäbchen (Anzahl): Escherichia coli (3), Klebsiella spp. (2), andere Nonfermenter (2), Enterobacter spp. (1)

5. Diskussion

5.1 Infektionsraten

Bisher gab es viele Studien, die sich mit der Infektionserfassung erwachsener, hämatologisch-onkologischer Patienten beschäftigten, jedoch nach Wissen des Autors kaum Studien, die sich explizit mit der Erfassung nosokomialer Infektionen nicht-transplantierter, hämatologisch-onkologischer, erwachsener Patienten beschäftigten. Um Studien zu diesem Thema ausfindig zu machen wurde mit Hilfe der Datenbank „Medline“ eine Literaturrecherche mit Kombinati-onen der Suchbegriffe „nosocomial sepsis“, „nosocomial bsi“, „nosocomial pneumonia“

„hematology“, „oncology“, „hematologic malignancy“, „cancer“ und „chemotherapy“ durch-geführt. Zusätzlich wurden Querverweislisten relevanter Publikationen manuell durchsucht.

Die Artikel wurden in Bezug auf Titel und Abstract und gegebenenfalls im Detail durchgese-hen. Dabei konnte unter den 973 Treffern nur die Studie von Kuderer et al. [43] identifiziert werden, die Patienten mit einer KMT oder PBSZT von der Studie ausgeschlossen hat.

Bei Studienabschluss (März 2004) lagen für die nicht transplantierten Patienten noch keine Referenz- bzw. Vergleichsdaten bei dem NRZ für Surveillance von nosokomialen Infektionen vor. In Tabelle 5.1.1 wird eine Übersicht zu hämatologisch-onkologischen Patienten gegeben, die transplantiert wurden. Aus dieser wird ersichtlich, dass ein Vergleich der Infektionsraten nur in einem begrenzten Rahmen möglich ist, da unterschiedliche Nennerdaten benutzt wur-den.

Von Worth et al. wird vorgeschlagen, dass für hämatologische Patienten eine standardisierte Surveillance eingeführt werden sollte, um Trends aufzuweisen und eine Vergleichbarkeit in-nerhalb dieser speziellen Population gewährleisten zu können [75]. Hierfür sollte unter ande-rem für die Neutropenie, bezüglich der Anzahl der neutrophilen Granulozyten, eine einheitli-che Definition festgelegt werden. So fordert Worth für die Surveillance der hämatologisch-onkologischen Patienten einheitliche Festlegungen bezüglich der NI-Definitionen, der Neutropenie und der Nennendaten, damit eine Vergleichbarkeit gewährleistet werden kann.

Wie mehrfach bestätigt wurde, stellt die Neutropenie für diese Patientengruppe einen signifi-kanten Risikofaktor dar [11, 18, 25, 26]. Die Einführung des standardisierten Nenners

„Neutropenietage“ würde einen hämatologisch-onkologisch spezifischen Risikomarker dar-stellen. Dieser würde dann, die von dem CDC vorgeschlagene übliche Angabe für die Inten-sivstation „pro 1.000 Kathetertage“ als Nenner ersetzen, schränkt aber die Vergleichbarkeit

ein. Auch Worth beschreibt die Schwierigkeit sich mit anderen Populationen vergleichen zu können (z.B. Intensivstationen), wenn nur Neutropenietage als Nennerdaten zugrunde gelegt werden. Wie in Tabelle 5.1.1 gezeigt wird, ist bisher nur ein Vergleich der Patienten dieser Studie mit anderen Patienten Deutschlands möglich (aus anderen Ländern lagen bisher keine Vergleichsdaten vor). Aufgrund nicht standardisierter bzw. unterschiedlicher Definitionen, heterogener Patientengruppen (neutropenische Patienten, Tx-Patienten oder nach Hochdosis-Chemotherapie) und verschiedener Methoden der Infektionsprophylaxe sind Informationen zu Sepsis-Inzidenzraten mit Vorsicht zu vergleichen. Eine Übersicht von Sepsis-Infektionsraten mit anderen Nennerdaten wird in Tabelle 5.1.2 gegeben.

Wenn man die Inzidenzdichten der nosokomialen Sepsis in Bezug auf die verschiedenen Nennerdaten „pro 1.000 Kathetertage“ und „pro 1.000 Neutropenietage“ von Dettenkofer et al. betrachtet [18], lässt sich der Umrechnungsfaktor „0,5“ ermitteln. Wendet man ihn auf die Patienten dieser Studie an, ergibt sich eine Inzidenzdichte der Sepsis von 6,2/1.000 Katheter-tage, welches vergleichbar ist mit den Ergebnissen von Dettenkofer [18] und Karthaus et al.

[42] in Tabelle 5.1.2.

Für die Diagnose der nosokomialen Sepsis wurde die Definition des Centers for Disease Control and Prevention aus den USA verwendet. Bei diesen Definitionen handelt es sich um die weltweit am meisten verbreiteten Definitionen für nosokomiale Infektionen. Nahezu alle Studien zu Epidemiologie, Risikofaktoren, ökonomischer Bedeutung, Mortalität und Präven-tion nosokomialer InfekPräven-tionen verwenden die CDC-DefiniPräven-tionen für deren Diagnose.

Tabelle 5.1.1 Übersicht über Infektionsraten bei transplantierten, hämatologisch-onkologischen Patienten

Studie Stationsart Sepsis-Infektionsrate Pneumonie-Infektionsrate Wisplinghoff et

Tabelle 5.1.2 Übersicht von Sepsis-Infektionsraten mit anderen Nennerdaten Studie Stationsart Sepsis-Infektionsrate Almyroudis et al. [1],

2005, USA

hämato-

onkologisch 43/10.000 PBSZT-Tage Velasco et al. [70],

2004, Brasilien

hämato-

onkologisch 6,9/1.000 Patiententage Velasco et al. [71], Dettenkofer et al. [18],

2003, Deutschland

hämato-onkologisch 6,3/1.000 Kathetertage Karthaus et al. [42],

2002 Deutschland

hämato-onkologisch 6,5/1.000 Kathetertage

Die gesammelten Daten über die Inzidenz von Sepsis und Pneumonie wurden mit den ONKO-KISS Referenzdaten (Daten anderer hämatologisch-onkologischer Abteilungen deut-scher Krankenhäuser) verglichen.

Vergleicht man die Inzidenzdichte der hier untersuchten Patientengruppe mit denen des Nati-onalen Referenzzentrums für Surveillance von nosokomialen Infektionen [57] (Tabelle 5.1.3), fällt auf, dass die autolog transplantierten Patienten dieser Studie eine um ca. einen Tag kür-zere Neutropeniedauer haben als die Patienten der ONKO-KISS Studie. Dabei ist die Inzi-denzdichte der Patienten dieser Studie (23,2 vs. 17,3/1.000 Neutropenietage) für die Sepsis höher, während sie für die Pneumonie geringer ist als bei den ONKO-KISS Patienten (2,9/1.000 Neutropenietage vs. 5,6/1.000 Neutropenietage). Damit ergab sich eine relativ ho-he Sepsisrate, die möglicho-herweise durch die geringe Fallzahl der Transplantierten (n = 41) verzerrt dargestellt wird.

Die AML-Patienten dieser Studie haben im Vergleich zu ONKO-KISS eine längere Neutro-peniedauer (19,8 vs. 17,5 Neutropenietage); sowie höhere Inzidenzdichten für Sepsis (13,2/1.000 Neutropenietage vs. 10,8/1.000 Neutropenietage) und Pneumonie (6,9/1.000 Neutropenietage vs. 5,4/1.000 Neutropenietage). Eine um einen Tag geringere Neutropenie-dauer (11,3 vs. 12,6 Tage) zeigen die ALL-Patienten dieser Studie und eine ebenfalls geringe-re Sepsisrate (5,5 vs. 12,7/1.000 Neutropenietage) als bei den ONKO-KISS Patienten. Bei der Pneumonierate hingegen zeigt sich eine ca. doppelt so hohe Rate im Vergleich zu den

Refe-Die Referenzdaten beziehen sich auf einen Zeitraum von fünf Jahren mit einer Gesamtzahl von 4.926 Patienten.

Zusätzlich zu der tabellarischen Übersicht der Infektionsraten der Patienten dieser Studie in Tabelle 5.1.3 werden die Ergebnisse zu Neutropeniedauer und Inzidenzdichte durch die Ab-bildungen 5.1.1 und 5.1.2 grafisch dargestellt.

Tabelle 5.1.3 Vergleich der ONKO-KISS Referenzdaten (Berechnungszeitraum Juli 2002 (akute Leukämien ab Januar 2005) bis 14.06.2007) mit dieser Untersuchung

Anzahl

Abbildung 5.1.1 Vergleich der Neutropeniedauer bei Transplantationen und Leukämien ONKO-KISS Referenzdaten (Berechnungszeitraum Juli 2002 (akute Leukämien ab Januar 2005) bis 14.06.2007)

Abbildung 5.1.2 Vergleich der Inzidenzdichten bei Transplantationen und Leukämien

Bisher gab es keine Empfehlungen, die sich mit der zu bevorzugenden Insertionsstelle von ZVKs speziell bei hämatologisch-onkologischen Patienten beschäftigten. Es liegen jedoch generell von dem RKI und CDC Empfehlungen zur Prävention Gefäßkatheter-assoziierter Infektionen vor [3, 60]. Bei der Wahl der Insertionsstelle für den ZVK sind diese der Katego-rie Ib (RKI) bzw. Ia (vom CDC nachdrücklich empfohlen für alle Krankenhäuser und gestützt durch gut geplante experimentelle und epidemiologische Untersuchungen) zugeordnet. Aus

infektionspräventiver Sicht wird in diesen, wie auch in einer groß angelegten, prospektiven Studie von Lorente et al. [48] - mit 2.018 Patienten und 2.595 angewendeten zentralen Ve-nenkathetern - empfohlen, den ZVK in die V. subclavia zu legen, da ein höheres Infektionsri-siko für die V. jugularis und das höchste RiInfektionsri-siko für die V. femoralis besteht.

Trotz der Empfehlungen für den Zugang des ZVK möglichst die V. subclavia zu nutzen [27], wurde in 110 Fällen dieser Studie, aus Angst vor einem Pneumothroax (der als Komplikation bei dieser Applikationsart besteht), der juguläre Zugang gewählt. In 37 Fällen wurde den Empfehlungen entsprechend [3, 60] der Zugang über die V. subclavia gelegt. In Tabelle 4.2.3.2 zeigte sich bei den Patienten dieser Studie der Trend, dass ein höheres Infektionsrisiko von einem in die V. jugularis gelegten ZVK ausgeht im Vergleich zur V. subclavia (Sepsisfäl-le/100 Patienten 18,2 vs. 13,5.

Von Veenstra et al. wurde in einer Meta-Analyse nachgewiesen, dass durch den Gebrauch antiseptikabeschichteter Venenkatheter (mit Chlorhexidin und Silbersulfadiazin) eine Redu-zierung von Sepsis-Infektionsraten erzielt werden kann [69]. Diese wurden zur Infektionsver-hütung bei den Patienten der hämatologisch-onkologischen Station dieser Studie auch einge-setzt. Als wichtigster Faktor für eine Reduktion der nosokomialen Infektionen, insbesondere im Zusammenhang mit Sepsis, wird von Eckmanns et al. eine adäquat durchgeführte Hände-desinfektion genannt [21], die bei Manipulationen an Gefäßzugängen jedoch nur bei 41,9 Pro-zent liegt. Auch in dieser Studie könnte eine eventuell geringe Compliance der Händedesin-fektion eine mögliche Ursache für die höhere Inzidenzdichte der Sepsis im Vergleich zu den ONKO-KISS Daten sein.

Als weitere Präventionsstrategien führt Eggiman Schulungen und Fortbildungen im Umgang mit den Kathetern für das Personal an [22], die auf unserer Station auch durchgeführt wurden.

Da diese im letzten Untersuchungsabschnitt stattgefunden haben (Fortbildung: 17. November 2003 und Datenvorstellung: 10. Dezember 2003), kann keine Aussage zu einer möglichen Reduktion gemacht werden, weil der Nachbeobachtungszeitraum zu kurz war.

Von Kuderer und auch Marena et al. wurde festgestellt [43, 52], dass die Entwicklung einer Sepsis mit einer verlängerten Krankenhausverweildauer einhergeht. Dieses konnte in dieser Studie für die Sepsis und auch für die Pneumonie bestätigt werden. Die mediane Verweildau-er vVerweildau-erlängVerweildau-erte sich durch eine nosokomiale Infektion teilweise auf das Doppelte. Unklar bleibt jedoch, ob die längere Verweildauer durch die Sepsis bedingt ist oder eine Sepsis auftritt, da auch eine längere Risikozeit für nosokomiale Infektionen vorliegt.

Die Patienten dieser Studie hatten im Vergleich zu der Studie von Kuderer et al. eine längere Liegezeit mit einer medianen Liegedauer von 23 Tagen pro transplantiertem Patient bzw. ei-ner medianen Liegedauer aller Patienten von 28,5 Tagen (vs. 11,5 Tage) [43].

5.2 Risikofaktorenanalysen

In der univariaten Risikofaktorenanalyse wurde für die Sepsis die Grunderkrankung AML als Risikofaktor ermittelt. Für die Pneumonie wurde als protektiver Faktor eine Transplantation identifiziert.

Die Transplantation als protektiver Faktor ist insofern kritisch zu sehen, als dass nur bei ei-nem transplantierten Patienten von 41 eine Pneumonie aufgetreten ist und der Stichprobenum-fang für die Gruppe der Pneumonie mit insgesamt 23 Fällen zu gering ist. Es wurde auch in einer Studie von Celebi et al. eine signifikant höhere Inzidenz an Pneumonien bei Patienten mit konventioneller Chemotherapie als bei PBSZ-Transplantierten nachgewiesen [13]. Als möglichen Grund wird die längere Neutropeniedauer der ausschließlich Chemotherapierten angeführt, die mit einer erhöhten Anfälligkeit für bakterielle und fungale Infektionen einher-geht. Als Faktoren, die sich protektiv auf eine Pneumonieentwicklung auswirken, werden eine Einzelzimmerisolation und Antibiotikaprophylaxe genannt, die bei den Transplantierten in der Regel vorgenommen werden. Der von Celebi et al. aufgezeigte Trend, bestätigt sich auch bei den nicht-Transplantierten Patienten unserer Studie, bei denen, im Vergleich zu den Trans-plantierten, eine durchschnittlich längere Neutropeniezeit vorliegt (15,5 Neutropenietage vs.

8,4 Neutropenietage). Auch von anderen Autoren wird eine längere Neutropeniezeit (< 500 Neutrophile/µl für mehr als zehn Tage) bei den Patienten, die an einer Pneumonie erkrankten festgestellt und somit als Risikofaktor identifiziert [17, 36, 66].

Bei der Durchführung der multivariaten Risikofaktorenanalyse konnte für die Sepsis lediglich die AML als alleiniger unabhängiger Risikofaktor ermittelt werden, wohingegen für die Pneumonie kein Risikofaktor ermittelt werden konnte.

Es wurden bereits mehrere Untersuchungen durchgeführt, die sich mit den Risikofaktoren für nosokomiale Infektionen bei Patienten nach einer PBSZT bzw. KMT beschäftigten. In einer Studie von Almyroudis et al., in der sowohl Erwachsene als auch Kinder mit allogener PBSZT untersucht wurden, ist als Risikofaktor die zugrunde liegende Erkrankung CML er-mittelt worden [1]. Von Meyer et al. wurden folgende Variablen als Risikofaktoren für eine Sepsis ermittelt: männliches Geschlecht und ein fortgeschrittenes Stadium der AML [56]. Bei

den Patienten unserer Studie, die eine Sepsis entwickelten, lag in neun von 23 Fällen mit einer AML ein fortgeschrittenes Stadium vor, jedoch handelte es sich bei diesen ausschließlich um nicht-transplantierte Patienten.

Das Ziel dieser Arbeit ist es festzustellen, ob die bekannten Risikofaktoren auch für nicht-transplantierte, hämatologisch-onkologische Patienten gelten. Vergleichend mit den bekann-ten Risikofaktoren für die Sepsis lässt sich als gemeinsamer Faktor die Grunderkrankung AML feststellen. Eine mögliche Erklärung für das erhöhte Risiko bei AML-Patienten im fort-geschrittenen Stadium an einer Sepsis zu erkranken wird von Madani et al. [49] angeführt.

Dieser erwägt, dass diese vermehrt chemotherapie-induzierte Neutropenien entwickeln im Vergleich zu denjenigen mit einer AML als Ersterkrankung. Außerdem neigen diese Patienten dazu, eine Sepsis zu entwickeln aufgrund von Mukositis, Kolonisierung oder Translokationen von Leukozyten des Darms. Eine längere Neutropeniezeit wurde von Auner et al. [5] für AML, jedoch auch für NHL-Patienten festgestellt. In einer Studie von Nosari et al. [59] er-kranken die Patienten mit akuter Leukämie signifikant häufiger an einer Sepsis als Patienten mit anderen hämatologischen Erkrankungen. Dies ist wohl damit zu erklären, dass diese an einer längeren und auch schwereren Neutropenie leiden und auch längere Venenkatheterlie-gezeiten aufweisen. Die beiden zuletzt genannten Faktoren wurden in der multivariaten Ana-lyse von Nosari als Risikofaktoren für eine Sepsis identifiziert.

Auch in dieser Studie konnte ermittelt werden, dass die Neutropenie der AML-Patienten län-ger dauerte als bei den anderen Erkrankungen (Median 17 Tage vs. 8 Tage). Somit lag bei den AML-Patienten eine signifikant längere Neutropeniedauer vor (p < 0,001).

Nach einer Analyse von 200 prospektiven Studien wird von Maki et al. festgestellt, dass nicht nur durch ZVKs ein Risiko für eine Sepsis besteht, sondern von allen intravaskulären Kathe-tern (einschließlich peripherer Venenverweilkanülen) ein Risiko ausgeht [50]. Dieses konnte in dieser Studie bestätigt werden, da in elf von 39 Sepsisfällen ein peripherer Venenkatheter vorlag, entsprechend einer Sepsis-Prävalenz von 28,2 im Zusammenhang mit einem PVK.