Schlussbetrachtung

Zusammenfassend zeigte sich bei TMEV (BeAn-Stamm)-infizierten SJL/J-Mäusen eine chronische, progressive, lymphohistioplasmazelluläre Meningoleukomyelitis mit Demyelinisierung, Astrogliose und kontinuierlicher klinischer Verschlechterung. Diese Alterationen weisen eine große Ähnlichkeit mit den Veränderungen bei den chronisch progressiven Verlaufsformen der MS auf (RODRIGUEZ, 2007; TRAPP und NAVE, 2008).

Die transkriptionellen Veränderungen wurden vor allem durch eine Aufregulierung multipler

immunbiologischer Vorgänge in der Spätphase der TME dominiert. Es konnte gezeigt werden, dass es vor allem zur Aufregulierung einer intrathekalen Antikörper- und Komplementsynthese und auch von MHC II abhängigen zellulären Reaktionen kommt. Dies entspricht der von Lassmann (2007) für die chronisch progressive MS postulierten Situation einer weitgehend eigenständigen intrathekalen Antikörperproduktion bei geschlossener Blut-Hirn-Schranke (KUTZELNIGG et al., 2005a; LASSMANN, 2007; SERAFINI et al., 2004).

Nach Beginn der Demyelinisierung fand sich eine vorübergehende Erhöhung der Anzahl intraläsionaler NG2-positiver OPCs / Prä-Oligodendrozyten, gefolgt von einer nur verzögert einsetzenden und bis zum Ende des Untersuchungszeitraumes unvollständig bleibenden Remyelinisierung. Im Gegensatz zur unvollständigen Remyelinisierung wurde in der Spätphase der TME eine deutliche Astrogliose festgestellt. Diese Ergebnisse deuteten auf eine Fehlsteuerung der OPC-Differenzierung als Schlüsselmechanismus der ungenügenden Remyelinisierung hin. Möglicherweise kommt es durch diese Fehlsteuerung zu einer Verschiebung der Entwicklung der OPCs von einer oligodendroglialen zu einer astrozytären Differenzierung. Die Fehlsteuerung der OPCs könnte durch Serumfaktoren induziert werden, die bei einer Schädigung der Blut-Hirn-Schranke ins Parenchym gelangen und zumindest in vitro eine astrozytäre Differenzierung von OPCs induzieren (LEVINE et al., 1993;

PRINGPROA et al., 2008). Weitere mögliche Signalmoleküle und –wege, welche die oligodendrogliale Entwicklung der OPCs behindern könnten, sind Myelintrümmer (KOTTER et al., 2006), eine Aktivierung von Lingo-1 (MI et al., 2005), oder eine Aktivierung des Jagged-1-, Notch-1-Signalweges (JOHN et al., 2002). Auf Grund des Nachweises von frühen (primären) als auch progredienten, sekundären axonalen Degenerationen sollten axonale Verluste als eine weitere und möglicherweise TMEV-spezifische Komponente bedacht werden, die zu einer ungenügenden Remyelinisierung führen kann.

Zur Identifizierung bislang unbekannter Signal- und Stoffwechselwege, die an der Pathogenese der chronischen Demyelinisierung und der ungenügenden Remyelinisierung beteiligt sind, wurden die Ergebnisse der Oligonukleotid-Mikroarrays und der immunhistologischen Daten mit einer auf maschinellem Lernen beruhenden Analyse mit einem „random forest“ Algorithmus kombiniert. Insbesondere die Herabregulierung der Genexpression der Lipid-, Sterol- und Cholesterolbiosynthese, die Aufregulierung der Genexpression von TLR4-induzierten Signalwegen und eine unterschiedliche Genexpression der Morphogenese von Neuriten wiesen eine besonders enge Assoziation zur Demyelinisierung auf. Basierend auf diesen Ergebnissen und der von Saher et al. (2005)

gezeigten geschwindigkeitsbestimmenden Rolle der Cholesterolbiosynthese für die Myelinisierung wird die Hypothese aufgestellt, dass es duch eine Herabregulierung der Cholesterolbiosynthese zu einer ungenügenden Remyelinisierung bei der TME kommen könnte. Allerdings werden weitere Studien benötigt, um die Rolle der Cholesterolbiosynthese bei chronisch demyelinisierenden Erkrankungen wie TME und MS detailliert zu charakterisieren. Dies erscheint vor allem mit Blick auf die Risikoabschätzung der in ersten klinischen Studien getesteten Cholesterol-senkenden Medikamente bei MS-Patienten notwendig.

7 Zusammenfassung

Histologische und molekularbiologische Untersuchungen zur De- und Remyelinisierung bei der murinen Theilervirus-Enzephalomyelitis

Reiner Ulrich

Die Theilervirus-Enzephalomyelitis („Theiler’s murine encephalomyelitis“, TME) ist eine experimentelle, virus-induzierte, demyelinisierende Leukomyelitis, die ein bedeutendes Modell für die chronisch progressive Multiple Sklerose (MS) des Menschen und die demyelinisierende Form der Staupeenzephalitis des Hundes darstellt. Bei der TME wird meist eine nur ungenügende Remyelinisierung beobachtet. Es wird vermutet, dass eine Hemmung der Differenzierung der oligodendroglialen Vorläuferzellen („oligodendroglial progenitor cells“, OPCs) den Hauptgrund für die ungenügende Regeneration darstellt.

Mit dem BeAn-Stamm des TME-Virus (TMEV)-infizierte SJL/J Mäuse sowie Mock-infizierte Kontrolltiere wurden zu verschiedenen Zeitpunkten zwischen 1 Stunde und 196 Tagen post infectionem (pi) mittels Schrittlängenmessung, Rotarod, Licht- und Elektronenmikroskopie, Immunhistologie, konfokaler Immunfluoreszenz, Oligonukleotid-Mikroarrays und RT-qPCR untersucht.

Die Rotarod Ergebnisse der TMEV-infizierten Mäuse waren vom 42. bis 196. Tag pi signifikant reduziert, wohingegen die Schrittlänge vom 147. bis 196. Tag pi signifikant verkürzt war. Von 14. bis 196. Tag pi wurden entzündliche Veränderungen im Rückenmark beobachtet und die Demyelinisierung nahm bis zum 196. Tag pi progressiv zu. Am 147. und 196. Tag pi wurde eine moderate Remyelinisierung sowohl vom Schwannzelltyp als auch vom Oligodendrozytentyp festgestellt. Bereits ab dem 14. Tag pi konnten axonale Schädigungen nachgewiesen werden. Die Menge an TMEV RNS zeigte zwischen dem 7. und 28. Tag pi einen deutlichen Anstieg und war während des gesamten Untersuchungszeitraums im Rückenmark nachweisbar. Die Anzahl intraläsionaler NG2-positiver OPCs war zwischen dem 28. und 98. Tag pi temporär erhöht. Gleichzeitig wurde auch eine vorübergehende Aufregulierung der NG2 und PDGFα-R mRNS beobachtet. Im Gegensatz dazu war die Anzahl intraläsionaler CNPase-positver Oligodendrozyten vom 56. bis zum 196. Tag pi

reduziert. Die CNPase Expression war jedoch unverändert. Die MBP mRNS-Expression, vor allem die der Exon 2 enthaltenden Isoformen, war herabreguliert. Die Dichte GFAP-positiver Astrozyten und die GFAP mRNS-Expression war in der Spätphase der TME aufreguliert. Am 196. Tag pi wurde eine geringgradig vermehrte Kolokalisierung von NG2 und CNPase sowie NG2 und GFAP beobachtet. Die Mikroarray-Analyse zeigte über den Untersuchungszeitraum hinweg eine veränderte Expression von 1001 Genen. Mit einer sequentiellen „k-means“-Clusteranalyse und einer auf funktionellen Gruppen beruhenden Clusteranalyse wurde gezeigt, dass die stärksten Veränderungen der Genexpression vor allem mit der Aufregulierung einer intrathekalen Antikörperproduktion und einer Antigenpräsentation mittels Histokompatibilitätsantigenen der Klasse II in Verbindung stehen. Eine auf maschinellem Lernen beruhende Analyse mit einem „random forest“

Algorithmus zeigte, dass eine Herabregulierung der Genexpression der Lipid-, Sterol- und Choleserolbiosynthese, eine Aufregulierung der Genexpression von „Toll-like receptor 4“

(TLR4)-induzierten Signalwegen und eine unterschiedliche Genexpression der Morphogenese von Neuriten besonders eng mit der Demyelinisierung in Verbindung stehen.

Zusammenfassend zeigten diese Ergebnisse, dass es bei der TME vor allem auf Grund einer Störung der Differenzierung von OPCs zu einer verzögerten und ungenügenden Remyelinisierung kommt. Obwohl die Veränderungen der Genexpression durch Prozesse der adaptiven Immunantwort dominiert wurden, zeigte vor allem die Herabregulierung der Transkription der Lipid-, Sterol- und Choleserolbiosynthese eine starke Assoziation zur chronischen Demyelinisierung. Da die Cholesterolbiosynthese ein geschwindigkeitsbestimmender Bestandteil der oligodendroglialen Differenzierung ist, wird der Schluss gezogen, dass eine Herabregulierung der Cholesterolbiosynthese mit der Pathogenese der verzögerten und ungenügenden Remyelinisierung bei chronisch demyelinisierenden Erkrankungen wie TME und MS in Verbindung steht.

8 Summary

Histologic and molecular characterization of de- and remyelination in Theiler´s murine encephalomyelitis

Reiner Ulrich

Theiler’s murine encephalomyelitis (TME) is an experimental virus-induced demyelinating leukomyelitis, displaying clinical and pathological similarities to chronic progressive multiple sclerosis (MS) and the demyelinating form of canine distemper encephalitis. Limited remyelination is a key feature of demyelinating TME. It is hypothesized that a dysregulation of differentiation of oligodendroglial progenitor cells (OPCs) represents the main cause of insufficient regeneration.

TME-virus (TMEV), BeAn-strain-infected SJL/J mice as well as mock-infected controls were evaluated by footprint and rotarod analysis, light and electron microscopy, immunohistology, confocal immunofluorescence, oligonucleotide microarrays and RT-qPCR at multiple time points ranging from 1 hour to 196 days post infection (dpi).

Rotarod performance was significantly decreased from 42 to 196 dpi, whereas footprint analysis revealed a significantly decreased stride length at 147 and 196 dpi. Inflammatory changes were detected 14 to 196 dpi, and demyelination progressively increased towards 196 dpi. A mild amount of Schwann cell as well as oligodendrocyte-type remyelination was detected at 147 and 196 dpi. Early-onset axonal injury was detected from 14 dpi on. TMEV RNA was detectable throughout the observation period and markedly increased between 7 and 28 dpi. Intralesional NG2-positive OPCs were temporarily increased between 28 and 98 dpi. Similarly, a transient upregulation of NG2 and PDGFα-R mRNA was noticed. In contrast, intralesional CNPase-positive oligodendrocytes were decreased between 56 and 196 dpi. Though CNPase mRNA remained unchanged, MBP mRNA and especially its exon 2 containing splice variants were decreased. GFAP-positive astrocytes and GFAP mRNA were increased in the late phase of TME. A mildly increased colocalization of both NG2/CNPase and NG2/GFAP was revealed at 196 dpi. Microarray analysis revealed 1001 differentially expressed genes in the study time period. The dominating changes as revealed by k-means

and functional annotation clustering included up-regulations related to intrathecal antibody production and antigen processing and presentation via major histocompatibility class II molecules. Analysis employing a random forest machine learning algorithm revealed that down-regulated lipid, sterol and cholesterol biosynthesis, up-regulated Toll-like receptor 4 (TLR4)-induced pathways, and differentially expressed neurite morphogenesis were intimately associated with demyelination.

Summarized, the present results indicated a dysregulation of OPC maturation as the main cause for the delayed and limited remyelination in TME. Although transcriptional changes were dominated by the adaptive immune response, the main processes associated with chronic demyelination included a down-regulation of lipid, sterol and cholesterol biosynthesis.

Conclusively, since cholesterol biosynthesis is a rate limiting step of oligodendroglial differentiation it is suggested to be involved in remyelination failure in chronic, progressive demyelinating conditions like TME and MS.

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Im Dokument Histologische und molekularbiologische Untersuchungen zur De- und Remyelinisierung bei der murinen Theilervirus-Enzephalomyelitis (Seite 122-156)