M ONOZYTEN IN DER A THEROSKLEROSE

Die Atherosklerose spielt bei der Pathogenese der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit eine Hauptrolle. Sie ist eine Erkrankung der arteriellen Gefäße und kann das gesamte Gefäßsystem betreffen. Gemäß der Weltgesundheitsorganisation WHO ist die Atherosklerose eine variable Kombination von Veränderungen der Intima und Media, bestehend aus herdförmigen Ansammlungen von Fettsubstanzen, Blut und Blutbestandteilen, Bindegewebe und Kalziumablagerungen.

Unter physiologischen Bedingungen im Gefäßsystem kommt es zu keiner Adhäsion von Zellen an das Gefäßwandendothel. Schädigende Mediatoren die mit Risikofaktoren, wie der Hypertonie, Rauchen, erhöhter Lipidspiegel, Diabetes mellitus und Entzündung assoziiert sind führen zu einer erhöhten Endothelpermeabilität durch das Auftreten von Endothelläsionen. Diese endotheliale Dysfunktion kann zu einer reversiblen Veränderung der Endothelzellen führen, die mit einer veränderten Genexpression und Proteinsynthese reagieren. Eine Endothelaktivierung kann durch Zytokine, bakterielle Faktoren oder Lipide (Bierhaus, A., Chen, J., et al., 2000), durch hämodynamischen Stress (Garcia-Polite, F., Martorell, J., et al., 2016; Valent, E.T., van Nieuw Amerongen, G.P., et al., 2016) oder durch glykosilierte Produkte (AGE) bei Diabetes mellitus (Baretton, G.B., Kirkpatrick, C.J., et al., 2008) ausgelöst werden. Aktivierte Endothelzellen können normalerweise nicht vorhandene Adhäsionsmoleküle, verschiedene Zyto- und Chemokine, Wachstumsfaktoren, vasoaktive Moleküle, MHC Moleküle, pro- und antikoagulatorische Substanzen exprimieren. Fokale Endothelzelldefekte können durch Migration und Proliferation von benachbarten Endothelzellen beseitigt werden.

Prädilektionsstellen für die Entstehung atherosklerotischer Läsionen sind Gefäßabschnitte mit Änderung der Fließeigenschaften des Blutes. An

Gefäßaufzweigungen, aber auch an Engstellen von Gefäßen entstehen turbulente Strömungen, welche eine Verlangsamung des Blutstroms bewirken. Durch eine turbulente Strömung entstehen Scherkräfte an der Gefäßwand, welche einen Endothelschaden verursachen können.

In der initialen Phase führt die endotheliale Dysfunktion zu einem Einstrom von Lipoproteine durch einen passiven Übertritt zwischen den interzellulären Verbindungen in die Intima. Teilweise werden LDL Lipoproteine oxidiert und abgelagert. HDL Lipoproteine wirken diesem Prozess durch eine lypooxygenasehemmende Untereinheit entgegen und können wieder mit Cholesterin zurück in den Blutkreislauf gelangen. Endothelaktivierung und erhöhte endotheliale Permeabilität, sowie Lipidakkumulationen führen zu einer zunehmenden Rekrutierung von proinflammatorischen Immunzellen. Sowohl das angeborene, als auch das erworbene Immunsystem sind in dieser Immunantwort involviert. (Libby, P., Ridker, P.M., et al., 2009) Das angeborene Immunsystem besteht aus Mediatoren (Granulozyten, Monozyten, Makrophagen, NK Zellen, Komplementfaktoren, Lysozyme, Interferone), die eine sofortige ungezielte Abwehrreaktion gegen inflammatorische Reize und Schädigung auslösen. Das erworbene Immunsystem (B-Zellen, T-Zellen, Antikörper, Plasmazellen) reagiert gezielt auf ein körperschädigendes Agens.

Die Entzündung fördert sowohl die Bildung, das Voranschreiten, als auch die Ruptur von atherosklerotischen Plaques. (Libby, P., Okamoto, Y., et al., 2010) Die Infiltration von Leukozyten bedingt das Voranschreiten der atherosklerotischen Läsion in der Gefäßwand. Die Aktivierung der Endothelzellen führt zu einer gesteigerten Expression von verschiedenen Leukozytenadhäsionsmolekülen und Chemokinen, die eine Adhäsion und die Diapedese von Monozyten zwischen den Endothelzellen ermöglichen. Die wichtigsten Chemokinrezeptoren/ Chemokine sind CCR2/MCP-1, 𝐶𝑋₃𝐶𝑅1/Fraktalkin und CCR5/MIP-1α. (Gautier, E.L., Jakubzick, C., et al., 2009) Eine Blockade der Chemokinsignaltransduktion von CCR2/MCP-1 und 𝐶𝑋₃𝐶𝑅1/Fraktalkin im Mausmodell hat zu einer signifikant reduzierten Atherosklerosebildung geführt und bei zusätzlicher Blockade von CCR5 ist eine Plaquebildung im Mausmodel kaum noch zu beobachten. (Saederup, N., Chan, L.,

et al., 2008; Caombadiere, C., Potteaux, S., et al. 2003; Lesnik P., Haskell, C.A., et al., 2003) Monozyten werden durch das Adhäsionsmolekül VCAM-1(CD106) (vascular cell adhesion molecule-1) an das Endothel gebunden. (Cybulsky, M.I., Gimbrone, M.A., Jr, 1991; Li, H., Cybulsky, M.I. et al., 1993)

MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) ist ein chemotaktisches Zytokin, welches über den CCR2 Rezeptor am Monozyten bindet und die Diapedese in die Intima ermöglicht. (Gu, L., Okada, Y., et al., 1998; Boring, L, Gosling, J., et al., 1998) n der Intima werden die Blutmonozyten zu Makrophagen umgewandelt. Auf der Zelloberfläche der Makrophagen bilden sich Scavenger Rezeptoren aus. M-CSF (macrophage colony stimulating factor) ist einer der Faktoren, der die Umwandlung der Monozyten zu Makrophagen stimuliert und die Expression von Scavenger Rezeptoren induziert. (Rosenfeld, M.E., Yla-Herttuala, S., et al., 1992;

Clinton, S.K., Underwood, R., et al.) Oxidiertes LDL wird über den Scavenger Rezeptor von Makrophagen aufgenommen. Diese lipidbeladenen Makrophagen werden als Schaumzellen bezeichnet. Ebenso bewirken TNF α, Interferon γ aus Lymphozyten und Peroxisome Proliferator activated Rezeptor γ die Expression von Scavenger Rezeptoren auf den Makrophagen. (Zani, I.A., Stephen, S.L., et al.

2015) Die Makrophagen proliferieren in der Intima und unterhalten den Entzündungsprozess, indem sie verschiedene Wachstumsfaktoren und inflammatorische Zytokine sezernieren. Immer mehr Schaumzellen akkumulieren in der Intima. Chemokine und Interleukine rekrutieren Lymphozyten, deren Interaktion mit Makrophagen (CD40/CD40L) die Sekretion von INF γ stimuliert und damit die entzündliche Reaktion im Lipidplaque fördert.

Die entzündliche Reaktion mit Ausschüttung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren wie Interleukin-6 und Basic-Fibroblast-Growth-Factor (bFGF) fördert die Migration von glatten Muskelzellen von der Media Richtung Intima und deren Proliferation. Angiotensin II und Homocystein können ebenfalls die Proliferation von glatten Muskelzellen stimulieren. Durch die Umhüllung der Schaumzellen mit glatten Muskelzellen entsteht eine fibröse Schicht. Der atherosklortische Plaque ist damit ziemlich stabil. Durch die Volumenzunahme wird das Gefäßlumen immer mehr eingeengt.

Im weiteren Verlauf können zahlreiche Schaumzellen zugrunde gehen und hinterlassen damit eine große Menge an freien oxidierten Lipiden. Es entsteht ein nekrotischer Kern innerhalb des atherosklerotischen Plaques.

Aus einem stabilen atherosklerotischen Plaque kann somit ein vulnerabler Plaque mit der Gefahr einer Plaqueruptur entstehen. INF γ hemmt die glatten Muskelzellen bei der Produktion von extrazellulärer Matrix. Durch die Degeneration von extrazellulärer Matrix kann es zu einer Ruptur der fibrösen Kappe des atherosklerotischen Plaques kommen. Dieser Prozess der Matrixdestabilisierung wird noch von den Makrophagen mit ihren sezenierten Proteinasen verstärkt. Makrophagen produzieren MMPs (Matrix Metalloproteinasen). MMPs degradieren stabilisierende Proteine aus dem atherosklerotischen Plaque und fördern eine Plaqueruptur. Durch die Plaqueruptur kommt der Blutstrom mit dem pro-koagulativen Tissue Factor, ebenfalls ein Produkt der Makrophagen, in Kontakt und kann eine Thrombose bilden.