Prämedikation

Aufgrund der Fragestellung in Bezug auf die präkonditionierende Wirkung von Dexmedetomidin und um einen Einfluss anderer Pharmaka auszuschließen, wurden die Probanden weder mit einem anderen Alpha-2-Agonisten noch mit Acepromazin sediert. Der Tranquilizer Acepromazin wirkt vasodilatativ und kann zu einer Hypotonie führen. Er verursacht zudem eine Erhöhung des peripheren Blutflusses (MARROUM et al. 1994; MARNTELL et al. 2005). Um dennoch eine vorherige Sedierung und ein ruhiges Ablegen der Pferde zu gewährleisten, wurden diese mit Guaifenesin prämediziert. Guaifenesin, das in der Anästhesie von Pferden weit verbreitet ist, ist ein zentral wirkendes Muskelrelaxans (GERTSEN u. TILLOTSON 1968), wirkt geringgradig analgetisch (WESTHUES u. FRITSCH 1961) und geringgradig sedierend (HUBBELL et al. 1980). Zum Ablegen von Pferden und Rindern ist eine Dosis von 4 bis 5 g/ 50kg KGW i.v. einer 5%-igen Guaifenesinlösung erforderlich (WESTHUES u. FRITSCH 1961). Dies entspricht der hier verwendeten Dosierung von 80-100 mg/kg KGW i.v.. HUBBELL et al. (1980) beobachten bei einer Dosierung von 134 mg/kg KGW i.v. ein Niedergehen der Pferde nach 7,8 ± 3,1 Minuten. Ponyhengste hingegen legen sich bei einer Dosierung von 108,6 mg/kg KGW i.v. bereits nach 2,8 Minuten ab, die Ponystuten bei gleicher Dosierung schon nach 2 Minuten. Auch bei der HWZ beobachten die Autoren geschlechtsspezifische Unterschiede. Bei den männlichen Tieren beträgt die HWZ 84,4 ± 7,9 Minuten und bei den Stuten 59,6 ± 4,8 Minuten (DAVIS u. WOLFF 1970). In der vorliegenden Studie konnte die moderate Sedierung und die Ataxie aufgrund der Muskelrelaxation nachvollzogen werden. Damit war ein kontrolliertes Induzieren der Allgemeinanästhesie problemlos möglich. Als Nebenwirkung ist eine moderate Hypotension beschrieben (FRITSCH 1965). Mit Nachlassen der Wirkung müsste demnach ein geringer Anstieg des Blutdrucks während des Versuchs zu beobachten sein. Dieser Anstieg konnte, unabhängig von einem Stimulus, nicht nachvollzogen werden. Ein Einfluss des Guaifenesins ist dennoch nicht vollständig auszuschließen.

Diskussion

82 5.2.2.2 Ischämie-Reperfusionsmodell

Eine kolikbedingte Strangulation des Darms verursacht meist eine warme Ischämie (MOORE et al. 1995). Dabei inkarzeriert am häufigsten der distale Anteil des Jejunums (FREEMAN u. SCHAEFFER 2005), weshalb in den meisten Studien der Ischämie-Reperfusionsschaden auch an diesem Darmabschnitt gesetzt wird (CAMPBELL u. BLIKSLAGER 2000; LITTLE et al. 2005b). Um eine möglichst kliniknahe Untersuchung durchzuführen, wurde die warme Ischämie ebenfalls am distalen Jejunum angelegt. Aufgrund erleichterter technischer Durchführung und einer geringeren Varianz des Ischämiegrades werden in Ischämie-Reperfusionsversuchen oft kalte Ischämien angelegt (WHITE et al. 1980). Ischämien mit einem gleichbleibenden Blutfluss sind deutlich schwerer reproduzierbar als kalte Ischämien, da sich der Blutfluss im Laufe der Ischämie ändern kann und somit keine Rückschlüsse hinsichtlich dessen exakter Flussrate gezogen werden können (MOORE et al. 1994c; GROSCHE et al. 2008; VENTE 2011). Die Perfusionsmessung mittels Laser-Doppler Flussmessung ermöglicht das kontrollierte Anlegen einer warmen Ischämie mit einer Blutflussreduktion auf zehn Prozent des Ausgangswertes.

Die Dauer der Ischämie von 90 Minuten orientierte sich an vorangegangenen Studien (FRANZ 2013; WOGATZKI 2016), wobei andere Autoren auch Ischämiezeiten zwischen 15 Minuten (GUSCHLBAUER et al. 2010) und 120 Minuten angelegt haben (LITTLE et al. 2005a). VENTE (2011) konnte jedoch zeigen, dass bereits nach 90-minütiger Ischämie ein signifikanter Anstieg der Zellzahl zu verzeichnen war. Die Autoren wiesen außerdem nach, dass nach einer Reperfusionsdauer von 30 Minuten ein Plateau der calprotektiven Zellen und somit der neutrophilen Granulozyten im Gastrointestinaltrakt (GROSCHE et al. 2008) erreicht wird. Auch FRANZ (2013) zeigt nach 90-minütiger Ischämie und 30-minütiger Reperfusion bereits einen signifikanten Anstieg der calprotektiven Zellen, weshalb dieses Ischämie-Reperfusionsmodell in der vorliegenden Studie gewählt wurde.

5.2.2.3 Ischämische Präkonditionierung

Verschiedene Studien zur Präkonditionierung am Dünndarm wenden unterschiedliche Modelle sowohl hinsichtlich der Anzahl der Ischämie-Reperfusionszyklen als auch der Dauer der einzelnen Zyklen an. HOTTER et al.

(1996) sehen nach Bestimmung der Laktatdehydrogenasekonzentration sowie

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histologischer Beurteilung bei einem einzelnen Zyklus einer 10-minütigen Ischämie und 5-minütigen Reperfusion einen protektiven Effekt. Auch mehrere kurze Zyklen mit jeweils 3 x je 2 Minuten Ischämie und Reperfusion zeigen signifikant geringere Mukosaschäden der Reperfusionsprobe im Vergleich zur Ischämieprobe und dem unbehandelten Darm (SANTOS et al. 2008; GOMES et al. 2011). VARGA et al.

(2011) verglichen diese Präkonditionierungskonzepte miteinander und konnten zeigen, dass mehrere kurze Zyklen denen mit wenigen längeren bezüglich der Effektivität überlegen sind. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde sich in der vorliegenden Studie für mehrere kurze Zyklen entschieden. Dabei wurde durch die Messung des peripheren Blutflusses mittels Laser-Doppler Flussmessung eine gleichmäßig angelegte warme Ischämie bei allen Probanden gewährleistet. Um eine zusätzliche Aussage zu Veränderungen während der ischämischen Präkonditionierung treffen zu können, wäre eine Darmprobenentnahme nach dieser sinnvoll. Diese Probe müsste jedoch bei allen Probanden der Studie entnommen werden, da eine zusätzliche Läsion am Darm das umliegende Gewebe beeinflussen kann. Da in der vorliegenden Studie zunächst ein möglicher präkonditionierender Effekt am Dünndarm untersucht werden sollte, wurden keine weiteren Manipulationen vorgenommen.

5.2.2.4 Pharmakologische Präkonditionierung

Zum exakten Vergleich der verschiedenen Methoden untereinander haben alle Probanden eine Äquilibrierungszeit von 90 Minuten erfahren. Diese wurde gewählt um ein Plateau der Dexmedetomidin-Plasmakonzentration zu erreichen, wofür vier bis fünf Halbwertszeiten nötig sind (WHITTEM et al. 2015). Bei 4-5-jährigen Ponys beträgt die HWZ von Dexmedetomidin nach einer Bolus-Applikation von 3,5 μg/kg KGW 19,8 Minuten, während bei durchschnittlich 20-jährigen eine HWZ von 28,9 Minuten angegeben wird (BETTSCHART-WOLFENSBERGER et al. 2005).

Bei adulten Großpferden wird nach einer Bolus-Gabe von 5 μg/kg KGW i.v. eine HWZ von 8,03 Minuten bestimmt (REZENDE et al. 2015). In den beiden genannten Studien (BETTSCHART-WOLFENSBERGER et al. 2005; REZENDE et al. 2015) wurde die Pharmakokinetik mittels non compartment Modell berechnet, da diese als am besten geeignete Methode erachtet wurde (REZENDE et al. 2015). Somit sollte laut REZENDE et al. (2015) die Äquilibrierungszeit mindestens 40 Minuten betragen.

Diese erscheint jedoch sehr kurz. Orientiert man sich an den Werten, die bei der

Diskussion

84

Studie an den jungen Ponys ermittelt wurden, wird der steady state bei den jungen Probanden nach etwa 80-100 Minuten erreicht. RANHEIM et al. (2015) sehen nach einer DTI von 8 μg/kg/h bei adulten Warmblutpferden mit einem Durchschnittsalter von 12,5 Jahren eine HWZ von 20,3 Minuten. Ein Plateau des Plasmaspiegels stellt sich dabei nach etwa 70 Minuten ein. Unter Berücksichtigung des verringerten Herzminutenvolumens in Allgemeinanästhesie, einer Sicherheitszeitspanne und der Studie von BETTSCHART-WOLFENSBERGER et al. (2005) wurde eine Äquilibrierungszeit von 90 Minuten gewählt.

Die Dosierung der DTI von 7 μg/kg/h orientiert sich an der Studie von MÜLLER et al.

(2012). Es wurde gezeigt, dass eine Dexmedetomidin-DTI mit einer Rate von 7 μg/kg/h eine äquipotente Sedierungsqualität im Vergleich mit einer Xylazin-DTI mit einer Rate von 1 mg/kg/h am stehenden Pferd aufweist. Als gängige Dosierung für das Xylazin während der balancierten Allgemeinanästhesie wird in den meisten Studien 1 mg/kg/h eingesetzt (YAMASHITA et al. 2000; PÖPPEL et al. 2015).

5.2.3 Histologie

5.2.3.1 Auswahl des verwendeten Scores

Sowohl der Score nach CHIU et al. (1970), als auch der nach WHITE et al. (1980) sind gängige Kriterien zur histologischen Beurteilung von Dünndarmproben nach einem Ischämie-Reperfusionsschaden bei verschiedenen Spezies (YOUNG et al.

2002; GOMES et al. 2011; KILIC et al. 2012; XING et al. 2014). Erarbeitet wurde dieser Score von CHIU et al. (1970) zur Beurteilung des Dünndarms des Hundes und ist schon mehrfach, teilweise modifiziert, zur Beurteilung des equinen Dünn- und Dickdarms angewendet worden (WHITE et al. 1980; YOUNG et al. 2002; COOK et al. 2009a). Beide Scores sind in fünf Grade unterteilt (siehe 9.5) und weisen geringe Unterschiede in der Beschreibung der einzelnen Grade auf. Um eine eindeutigere Beurteilung der Darmproben zu erhalten und damit eine bessere Wiederholbarkeit, wurde eine Kombination aus beiden Scores angewendet.

5.2.3.2 Bestimmung der Neutrophilen Granulozyten

Wie auch in anderen Ischämie-Reperfusions-Studien am Dünndarm (GRISHAM et al.

1986) und Dickdarm (MOORE et al. 1994b; GROSCHE et al. 2008) wurde die Dünndarmmukosa hinsichtlich der neutrophilen Granulozyten beurteilt und dabei die

85

Zellen im HE-Schnitt differenziert und gezählt. Die Differenzierung der neutrophilen Granulozyten von anderen ähnlich angefärbten Zellen in der HE-Färbung ist jedoch schwierig und subjektiv (MOORE et al. 1994b). Mit Ausnahme der ungeschädigten Gewebeschnitte zum Probenentnahmezeitpunkt Prä-Ischämie erschweren infiltrierende Zellen die Differenzierung enorm. Hier wäre die Auswertung durch eine zweite verblindete Person zu empfehlen.

Eine gängige Methode zur Bestimmung der Neutrophileninfiltration ist die Messung der gewebe-assoziierten Myeloperoxidase (MPO)- Aktivität (GRISHAM et al. 1986;

KOIKE et al. 1993). Die MPO ist ein Enzym, das hauptsächlich auf polymorphkernige Leukozyten begrenzt ist (GRISHAM et al. 1990). Es befindet sich auch zu einem kleinen Teil in Makrophagen oder Monozyten, dennoch korreliert die MPO-Aktivität linear mit der Anzahl der neutrophilen Granulozyten (KRAWISZ et al. 1984). Eine genaue Lokalisation der Zellen im Gewebe ist jedoch mit dieser Methode nicht möglich (MOORE et al. 1994b). Eine Alternative ist der Nachweis von Calprotectin mittels Immunhistochemie. Diese Färbung stellt eine etablierte Methode zur Bestimmung der neutrophilen Granulozyten im Gastrointestinaltrakt dar (GROSCHE et al. 2008). Die calprotectiven Zellen sind gut zu differenzieren und korrelieren dabei signifikant mit der in der HE-Färbung ermittelten Anzahl der neutrophilen Granulozyten (GROSCHE et al. 2008). Um eine eindeutige Darstellung und genaue Differenzierung der Zellen und zudem die Bestimmung der Lokalisation zu erreichen, ist die Calprotecin-Immunhistochemie anderen Methoden vorzuziehen.

5.2.4 Immunhistologie

Als gängige Methoden zum Nachweis der Apoptose werden in der Literatur die aktivierten Caspase-3 und die TUNEL-Methode (terminal-deoxynucleotidyltransferase mediated d-UTP nick end-labeling) beschrieben (BAGCIK et al. 2014; XING et al. 2014; SHEN et al. 2016). Die Caspase-3 stellt eine sehr häufig vorkommende Protease im Ablauf der Apoptosekaskade dar (POLVERINO u. PATTERSON 1997). Diese Färbemethode erfasst apoptotische Zellen bereits im frühen Stadium.

Bei der TUNEL-Methode erfolgt der Nachweis der Apoptose über die spezifische Bindung der terminalen Deoxynucleotidyltransferase (TdT) an das 3´-OH Ende einzelsträngiger oder doppelsträngiger DNA-Fragmente (GAVRIELI et al. 1992). Die DNA-Fragmentierung erfolgt in der Kaskade zeitlich nach Aktivierung der Caspase-3

Diskussion

86

und wird erst in der dritten Phase der Apoptose offensichtlich (siehe 2.1.2.2.1). Die 3´-OH Enden stellen typische Merkmale der apoptotischen Zellen dar und sind dadurch von nekrotischen Zellen zu unterscheiden (DIDENKO u. HORNSBY 1996).

GAVRIELI et al. (1992) haben festgestellt, dass bei der TUNEL-Färbung bereits apoptotische Zellen detektiert werden, die die morphologischen Kriterien noch nicht erfüllen (GAVRIELI et al. 1992).

Die Caspase-3-Immunhistochemie erfasst apoptotische Zellen ebenfalls bevor deren charakteristische Kennzeichen mikroskopisch zu erfassen sind. Diese werden erst in der dritten Phase der Apoptose offensichtlich (siehe 2.1.2.2.1). Zur exakteren Bestimmung des Apoptoseausmaßes wurden bei beiden Nachweismethoden zusätzlich die Zellen mit bereits mikroskopisch sichtbaren Apoptosecharakteristika bestimmt. In der Gruppe IPC stimmte der Verlauf über die Zeit in den beiden Färbemethoden mit und ohne Erfassung der morphologischen Kennzeichen überein.

In Gruppe C stieg die Anzahl der apoptotischen Zellen während der Reperfusion in der Caspase-3-Färbung mit zusätzlich morphologischen Kennzeichen geringgradig an. In der entsprechenden TUNEL-Färbung werden weniger apoptotische Zellen erfasst als zum Zeitpunkt der Ischämie.

5.3 Fazit und Ausblick

Die vorliegende Studie gibt Hinweise darauf, dass sowohl die ischämische als auch die pharmakologische Präkonditionierung am equinen Dünndarm einen protektiven Effekt ausüben.

Der Ischämie-Reperfusionsschaden ist klinisch vor allem bei der strangulierenden Kolikerkrankung von großer Bedeutung. Durch die Wiederherstellung der Blutversorgung wird der ursprüngliche Insult verstärkt (PARKS u. GRANGER 1986) und neben dem betroffenen Darmstück werden auch angrenzende Darmanteile geschädigt (FREEMAN et al. 1988). Aus diesen Gründen ist es schon während der chirurgischen Intervention notwendig dieses Risiko möglichst zu minimieren, um Folgeschäden gering zu halten.

Sowohl die ischämische als auch die pharmakologische Methode zeigte hinsichtlich der Mukosaschädigung einen protektiven Effekt. Auch die Immunhistochemie gibt Hinweise darauf. Die Entschlüsselung des genauen Mechanismus beider Konzepte ist derzeit noch Gegenstand vieler Studien (HOTTER et al. 1996; AKSOYEK et al.

2002; SAHIN et al. 2013). Es ist sinnvoll dies zunächst an Labortieren und dadurch

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einer höheren Probandenzahl zu erforschen. Daneben ist interessant zu wissen, ob weitere, für das Pferd anwendbare Medikamente, einen präkonditionierenden Effekt am Darm ausüben können. Weiterhin stellt sich die Frage, ob eine Kombination der pharmakologischen und ischämischen Präkonditionierung oder auch eine Kombination verschiedener Pharmaka den protektiven Effekt verstärken können.

Von größtem Interesse für die klinische Anwendung ist eine mögliche Postkonditionierung des bereits strangulierten Darms. Durch eine daraus resultierende Optimierung der perioperativen Therapie könnte schon intraoperativ das Gewebe geschützt und ein Schaden minimiert werden.

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6 Zusammenfassung

Kathrin Sophia König, Hannover (2018)

Ischämische und pharmakologische Präkonditionierung mit Dexmedetomidin am equinen Dünndarm-Ischämie-Reperfusionsmodell

Das Ziel der Untersuchung war es, protektive Effekte einer Dexmedetomidin-Dauertropfinfusion und der ischämischen Präkonditionierung hinsichtlich eines Ischämie-Reperfusionsschadens am Dünndarm zu evaluieren.

Dazu wurden 15 Warmblutpferde randomisiert in drei Gruppen eingeteilt:

Kontrollgruppe (C), ischämische Präkonditionierung (IPC) und die Dexmedetomidingruppe (DEX). Nach Prämedikation mit Guaifenesin (80-100 mg/kg) und Anästhesieeinleitung mit Midazolam und Ketamin, wurde die Narkose mit Isofluran und einer Dobutamin-Dauertropfinfusion (0,5 μg/kg/h) aufrechterhalten. In Gruppe DEX wurde zusätzlich Dexmedetomidin mit einer Dauertropfrate von 7 μg/kg/h infundiert. In Gruppe IPC wurden je drei kurze Perioden einer zweiminütigen Ischämie und einer zweiminütigen Reperfusion vor einer anhaltenden Ischämie angelegt. Die warme Ischämie am Dünndarm wurde für 90 Minuten erzeugt, gefolgt von einer 30-minütigen Reperfusion. Jejunumbiopsien wurden vor der Ischämie, am Ende der Ischämie und am Ende der Reperfusion entnommen.

Anschließend wurde die Mukosaschädigung histologisch gescort (0= normal;

5= kompletter Verlust der Zottenstruktur, Tabelle 1) (CHIU et al. 1970; WHITE et al.

1980). Neutrophile Granulozyten wurden gezählt und das Ausmaß der Apoptose wurde mittels aktivierter Caspase-3 und der TUNEL-Methode immunhistologisch bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte mittels Kruskal-Wallis-Test, Wilcoxon-two-sample-Test und dem Permutationstest (p < 0.05).

Während der Ischämie stellte sich die Mukosaschädigung in Gruppe DEX verglichen mit der Gruppe C signifikant gravierender dar (p= 0,027). Während der Reperfusion schritt die Schädigung in Gruppe C (p= 0,047) voran, wohingegen sie in Gruppe IPC (p= 0,089) und DEX (p= 0,008) im Vergleich zur Schädigung während der Ischämie sank. Die Infiltration der neutrophilen Granulozyten stieg im zeitlichen Verlauf, unterschied sich aber nicht zwischen den Gruppen. Die apoptotischen Zellen, die

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mittels Caspase-3-Färbung detektiert wurden, nahmen während der Ischämie in allen Gruppen zu und sanken mit der Reperfusion in Gruppe C und Gruppe IPC. Die TUNEL-Färbung zeigte in allen Gruppen eine Zunahme der Apoptoserate während der Ischämie und die Abnahme während der Reperfusion. Die Anzahl der apoptotischen Zellen war in Gruppe DEX verglichen mit den Gruppen C und IPC zu allen Zeitpunkten in beiden Färbemethoden am geringsten.

Zusammenfassend zeigten diese Ergebnisse, dass sowohl die ischämische als auch die pharmakologische Präkonditionierung den Ischämie-Reperfusionsschaden am Dünndarm bei Pferden mildert. Aufgrund der geringen Anzahl der Pferde je Gruppe sollten diese Ergebnisse vorsichtig interpretiert. Weitere Untersuchungen zum Mechanismus der Präkonditionierung und damit zur Optimierung der Durchführungsprotokolle sind notwendig.

7 Summary

Kathrin Sophia König, Hannover (2018)

Ischaemic and pharmacologic preconditioning with dexmedetomidine in an equine small intestine ischaemic-reperfusion model

The aim of this study was to evaluate protective effects of dexmedetomidine constant rate infusion and ischaemic preconditioning on ischaemia-reperfusion injury (IRI) of the small intestine.

Fifteen Warmblood horses were randomized into three groups: control (C), ischaemic preconditioning (IPC) and dexmedetomidine (DEX). After premedication with guaifenesin (80-100mg/kg) and induction with midazolam and ketamine, anaesthesia was maintained with isoflurane and a constant rate infusion of dobutamine (0.5 μg/kg/h). In group DEX, dexmedetomidine was infused at a constant rate infusion of 7 μg/kg/h additionally. In group IPC, three times of brief periods of two minutes of ischaemia and two minutes of reperfusion were implemented before prolonged ischaemia. Warm ischaemia of the small intestine was induced for 90 minutes, followed by 30 minutes reperfusion. Full-thickness jejunal biopsies were collected before ischaemia, at the end of ischaemia and at the end of reperfusion.

Mucosal injury was scored by histopathology (0= normal; 5= complete loss of villi, chart 1) (CHIU et al. 1970; WHITE et al. 1980). Neutrophils were counted and the degree of apoptosis was assessed by cleaved-caspase-3 and TUNEL. For data analysis Kruskal-Wallis-test, Wilcoxon-two-sample-test and Permutation-test were used (p < 0.05).

During ischaemia, mucosal injury was significantly more severe in group DEX compared to group C (p = 0.0273). After reperfusion, mucosal injury progressed in group C (p = 0.047), whereas in group IPC (p = 0.089) and DEX (p = 0.008) mucosal injury was less severe than during ischaemia. Neutrophil infiltration increased over time, but did not differ among groups. Apoptotic cells detected by cleaved-caspase-3 increased with ischaemia in all groups and decreased with reperfusion in group C and group IPC. Staining by TUNEL showed an increase of apoptoses during

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ischaemia and a decrease during reperfusion. Apoptotic cells were lower in group DEX compared to group C and IPC at all time points in both staining methods.

Based on these results ischaemic and pharmacologic preconditioning with dexmedetomidine attenuated small intestinal ischaemia-reperfusion injury in horses.

Due to small number of horses in each group results should be interpreted with caution and further investigations on mechanism should be done to improve the protocol.

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