Die vorliegende Studie gibt Hinweise darauf, dass sowohl die ischämische als auch die pharmakologische Präkonditionierung am equinen Dünndarm einen protektiven Effekt ausüben.
Der Ischämie-Reperfusionsschaden ist klinisch vor allem bei der strangulierenden Kolikerkrankung von großer Bedeutung. Durch die Wiederherstellung der Blutversorgung wird der ursprüngliche Insult verstärkt (PARKS u. GRANGER 1986) und neben dem betroffenen Darmstück werden auch angrenzende Darmanteile geschädigt (FREEMAN et al. 1988). Aus diesen Gründen ist es schon während der chirurgischen Intervention notwendig dieses Risiko möglichst zu minimieren, um Folgeschäden gering zu halten.
Sowohl die ischämische als auch die pharmakologische Methode zeigte hinsichtlich der Mukosaschädigung einen protektiven Effekt. Auch die Immunhistochemie gibt Hinweise darauf. Die Entschlüsselung des genauen Mechanismus beider Konzepte ist derzeit noch Gegenstand vieler Studien (HOTTER et al. 1996; AKSOYEK et al.
2002; SAHIN et al. 2013). Es ist sinnvoll dies zunächst an Labortieren und dadurch
87
einer höheren Probandenzahl zu erforschen. Daneben ist interessant zu wissen, ob weitere, für das Pferd anwendbare Medikamente, einen präkonditionierenden Effekt am Darm ausüben können. Weiterhin stellt sich die Frage, ob eine Kombination der pharmakologischen und ischämischen Präkonditionierung oder auch eine Kombination verschiedener Pharmaka den protektiven Effekt verstärken können.
Von größtem Interesse für die klinische Anwendung ist eine mögliche Postkonditionierung des bereits strangulierten Darms. Durch eine daraus resultierende Optimierung der perioperativen Therapie könnte schon intraoperativ das Gewebe geschützt und ein Schaden minimiert werden.
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6 Zusammenfassung
Kathrin Sophia König, Hannover (2018)
Ischämische und pharmakologische Präkonditionierung mit Dexmedetomidin am equinen Dünndarm-Ischämie-Reperfusionsmodell
Das Ziel der Untersuchung war es, protektive Effekte einer Dexmedetomidin-Dauertropfinfusion und der ischämischen Präkonditionierung hinsichtlich eines Ischämie-Reperfusionsschadens am Dünndarm zu evaluieren.
Dazu wurden 15 Warmblutpferde randomisiert in drei Gruppen eingeteilt:
Kontrollgruppe (C), ischämische Präkonditionierung (IPC) und die Dexmedetomidingruppe (DEX). Nach Prämedikation mit Guaifenesin (80-100 mg/kg) und Anästhesieeinleitung mit Midazolam und Ketamin, wurde die Narkose mit Isofluran und einer Dobutamin-Dauertropfinfusion (0,5 μg/kg/h) aufrechterhalten. In Gruppe DEX wurde zusätzlich Dexmedetomidin mit einer Dauertropfrate von 7 μg/kg/h infundiert. In Gruppe IPC wurden je drei kurze Perioden einer zweiminütigen Ischämie und einer zweiminütigen Reperfusion vor einer anhaltenden Ischämie angelegt. Die warme Ischämie am Dünndarm wurde für 90 Minuten erzeugt, gefolgt von einer 30-minütigen Reperfusion. Jejunumbiopsien wurden vor der Ischämie, am Ende der Ischämie und am Ende der Reperfusion entnommen.
Anschließend wurde die Mukosaschädigung histologisch gescort (0= normal;
5= kompletter Verlust der Zottenstruktur, Tabelle 1) (CHIU et al. 1970; WHITE et al.
1980). Neutrophile Granulozyten wurden gezählt und das Ausmaß der Apoptose wurde mittels aktivierter Caspase-3 und der TUNEL-Methode immunhistologisch bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte mittels Kruskal-Wallis-Test, Wilcoxon-two-sample-Test und dem Permutationstest (p < 0.05).
Während der Ischämie stellte sich die Mukosaschädigung in Gruppe DEX verglichen mit der Gruppe C signifikant gravierender dar (p= 0,027). Während der Reperfusion schritt die Schädigung in Gruppe C (p= 0,047) voran, wohingegen sie in Gruppe IPC (p= 0,089) und DEX (p= 0,008) im Vergleich zur Schädigung während der Ischämie sank. Die Infiltration der neutrophilen Granulozyten stieg im zeitlichen Verlauf, unterschied sich aber nicht zwischen den Gruppen. Die apoptotischen Zellen, die
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mittels Caspase-3-Färbung detektiert wurden, nahmen während der Ischämie in allen Gruppen zu und sanken mit der Reperfusion in Gruppe C und Gruppe IPC. Die TUNEL-Färbung zeigte in allen Gruppen eine Zunahme der Apoptoserate während der Ischämie und die Abnahme während der Reperfusion. Die Anzahl der apoptotischen Zellen war in Gruppe DEX verglichen mit den Gruppen C und IPC zu allen Zeitpunkten in beiden Färbemethoden am geringsten.
Zusammenfassend zeigten diese Ergebnisse, dass sowohl die ischämische als auch die pharmakologische Präkonditionierung den Ischämie-Reperfusionsschaden am Dünndarm bei Pferden mildert. Aufgrund der geringen Anzahl der Pferde je Gruppe sollten diese Ergebnisse vorsichtig interpretiert. Weitere Untersuchungen zum Mechanismus der Präkonditionierung und damit zur Optimierung der Durchführungsprotokolle sind notwendig.
7 Summary
Kathrin Sophia König, Hannover (2018)
Ischaemic and pharmacologic preconditioning with dexmedetomidine in an equine small intestine ischaemic-reperfusion model
The aim of this study was to evaluate protective effects of dexmedetomidine constant rate infusion and ischaemic preconditioning on ischaemia-reperfusion injury (IRI) of the small intestine.
Fifteen Warmblood horses were randomized into three groups: control (C), ischaemic preconditioning (IPC) and dexmedetomidine (DEX). After premedication with guaifenesin (80-100mg/kg) and induction with midazolam and ketamine, anaesthesia was maintained with isoflurane and a constant rate infusion of dobutamine (0.5 μg/kg/h). In group DEX, dexmedetomidine was infused at a constant rate infusion of 7 μg/kg/h additionally. In group IPC, three times of brief periods of two minutes of ischaemia and two minutes of reperfusion were implemented before prolonged ischaemia. Warm ischaemia of the small intestine was induced for 90 minutes, followed by 30 minutes reperfusion. Full-thickness jejunal biopsies were collected before ischaemia, at the end of ischaemia and at the end of reperfusion.
Mucosal injury was scored by histopathology (0= normal; 5= complete loss of villi, chart 1) (CHIU et al. 1970; WHITE et al. 1980). Neutrophils were counted and the degree of apoptosis was assessed by cleaved-caspase-3 and TUNEL. For data analysis Kruskal-Wallis-test, Wilcoxon-two-sample-test and Permutation-test were used (p < 0.05).
During ischaemia, mucosal injury was significantly more severe in group DEX compared to group C (p = 0.0273). After reperfusion, mucosal injury progressed in group C (p = 0.047), whereas in group IPC (p = 0.089) and DEX (p = 0.008) mucosal injury was less severe than during ischaemia. Neutrophil infiltration increased over time, but did not differ among groups. Apoptotic cells detected by cleaved-caspase-3 increased with ischaemia in all groups and decreased with reperfusion in group C and group IPC. Staining by TUNEL showed an increase of apoptoses during
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91
ischaemia and a decrease during reperfusion. Apoptotic cells were lower in group DEX compared to group C and IPC at all time points in both staining methods.
Based on these results ischaemic and pharmacologic preconditioning with dexmedetomidine attenuated small intestinal ischaemia-reperfusion injury in horses.
Due to small number of horses in each group results should be interpreted with caution and further investigations on mechanism should be done to improve the protocol.
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