Patienten Kontrollen
[a.u.]
1600
1500
1400
1300
1200
1100
1000
SD = 8,15 % SD = 7,78 %
SD = 7,46 %
SD = 6,85 %
SD = 6,57 %
SD = 7,12 %
p = 0,161 p = 0,026
p = 0,013
A B
C
Abb.4.40: Boxplotsder Mittelwerte der NAA-Konzentrationen nach den verschiedenen
Korrekturschritten. Der angegebenep-Wert ist das Signikanzniveau der
t-tests,SDbeschreibtdieStandardabweichunginProzentdesMittelwertes.
Signikanzniveauvonp=0,026(t=2,34,zweiseitig)kleineralsdie
Metaboliten-konzentrationen der Kontrollpersonen. Der Mittelwert jeder Gruppe ist1488,47
(SD=102,10)fürdiePatienten bzw.1582,89(SD=118,10)fürdie
Kontrollper-sonen.
SignikanteErgebnisse mitden oensichtlichstenGruppenunterschieden ergeben
sich,wenndieMetabolitenwertesowohlfürdiePRESS-Anregungsprolealsauch
fürdenCSF-GehaltderMRSI-Voxelkorrigiertwerden(Abb. 4.40C).Die
Grup-penstatistikfür diemittlerenNAA-Werte istsignikantmitp=0,013 (t=2,65,
zweiseitig).
Zusätzlichzur steigendenSignikanzder Gruppenstatistikmitjedem
Korrektur-schritt zeigt sich, dass diein Prozent vom Mittelwert ausgedrückte
Standardab-weichung mitjeder Korrektur kleiner wird.
DieGruppenstatistiken fürChundCr ergeben fürkeine derverwendeten
Metho-densignikantenUnterschiedezwischenPatientenundKontrollpersonen(p=0,68
fürCh CSF-korrigiertund p = 0.89 für Cr CSF-korrigiert).
Zusammenfassung und Diskussion
Das groÿe Potential der 31
P - und 1
H-MR-spektroskopischen-Bildgebung liegt in
der nicht-invasiven Beobachtung von Stowechselvorgängen in vivo. Dieses
Po-tential bei Untersuchungen am Menschen im klinischen Tomographen
auszu-schöpfen, ist eine wissenschaftliche Herausforderung, bei der es gilt, innovativ
sowohl auf dem Gebiet der Datenakquisition als auch der Datenauswertung
be-stehende Limitationen zu überwinden und neue Methoden zu entwickeln. Ziel
aller Entwicklungen ist es, das Spektrum der Anwendungsmöglichkeiten zu
ver-grössern, sowie diepraktische Anwendbarkeit und Interpretierbarkeitdieser
Me-thode zu verbessern. Dementsprechend gliedert sich die vorliegende Arbeit in
zwei Bereiche:
Erstens wurden Möglichkeiten zur 31
P -Signalverstärkung durch 1
H-31
P
-Polari-sationstransferamklinischenTomographenuntersucht. MitderRINEPT-Sequenz
können die viel gröÿeren Unterschiede in den Besetzungszahlen der
Energieni-vaus der 1
H-Übergänge durch simultan eingestrahlte breitbandige HF-Pulse auf
die 31
P-Niveaus übertragen werden. Dieser Polarisationstransfer durch skalare
Kopplung ist aus der hochauösenden NMR bekannt, wurde aber bisher kaum
anklinischenTomographeneingesetzt[Gone97a]. Eskonntegezeigtwerden,dass
heteronuklearerPolarisationstransferdurchRINEPTaneinemmiteinemzweiten
HF-Kanalausgestatteten klinischenTomographen möglichist. Die
Messparame-ter wurden in Experimenten an Modell-Lösungen optimiert und erste
In-vivo-Experimentedurchgeführt. FürdenklinischenEinsatzwurdezurortsaufgelösten
Messung eine 3D-MRSI-RINEPT-Sequenz mitsphärischem Aufnahmeverfahren
zur Akquisition von Datensätzen mit 121212 Voxeln entwickelt (Kap. 3.4 &
AnhangB).
Zweitens beschäftigt sichdiese Arbeit mitKonzepten der Datenauswertung, die
den gemessenen Spektren die biochemische Aussagekraft verleihen. Durch die
Evaluationund Anpassung von FitmethodenkonntedieAuswertungvon
MRSI-Daten vereinfacht werden. Mit der Entwicklung von Algorithmen zur
Gewebe-bestimmung der Voxel wurden Korrekturen der MRSI-Daten eingeführt, die die
Varianz der Messwerte beim interpersonellen Vergleich veringern und damit die
Aussagekraft klinischer MRSI-Studien erhöhen.
5.1 RINEPT an Modell-Lösungen
Zur Untersuchung der Signalverstärkung durch RINEPT wurden Messungen an
hochkonzentrierten Lösungen von(MDPA)und (PE) durchgeführt. MDPA
wur-de untersucht, da es im Gegensatz zu den In-vivo-31
P-MR-messbaren
Metaboli-ten eine signikanteskalare 1
H-31
P -Kopplungübernur zweiBindungslängen mit
J
AK
= 21 Hz, und keine skalare Kopplung der Protonen untereinander besitzt.
EswurdedahereineeinfachereRealisierungderExperimenteundgröÿere
Signal-verstärkung durchPolarisationstransfererwartet. PE andererseitsgehört zu den
In-vivo-31
P-MR-messbarenMetabolitenmiteinerheteronuklearen
Kopplungskon-stanten J
AK
=6,48 Hz. Hinzu kommen homonukleare Kopplungen der Protonen
des Spinsystems untereinander von J
AA1
= 6,90 Hz und J
AA2
= 3,25 Hz, die die
Abhängigkeit des Polarisationstransfers von den Messparametern beeinussen.
Das Signalim 31
P-Spektrum hat für beide Metaboliten Triplett-Struktur.
DieVerstärkungdurchRINEPThängtimWesentlichen vonzweiZeitparametern
ab: DieEchozeitTE1bestimmtdietatsächliche,durchUmordnungderBesetzung
derEnergieniveaus erreichteVerstärkung derResonanzender untersuchten
Spin-systeme. Durch die Refokussierungszeit TE2 wird dagegen die relative Phase
der MR-Signale des Multipletts beeinusst. Beide Zeitparameter sind von den
Kopplungskonstanten der beteiligtenSpins abhängig.
Zur Optimierung der Echozeit wurden diehochkonzentrierten Lösungen mit
IN-EPT bei Variation von TE1 gemessen. Bei optimalem TE1ergibt sich für beide
Substanzen eine Signalverstärkung der äusseren Linien des Tripletts. Aufgrund
des Fehlens des Refokussierungs-Pulses haben sie entsprechend der in Kap. 1
beschriebenen Theorie eine relative Phase von 180°. Die mittlere Linie des T
ri-plettsistunabhängigvonTE1und derWahldesExperiments(INEPTo.
90°-HF-Anregung).
DieRefokussierungszeitTE2wurdebestimmt,indemdieLösungen unter
Verwen-dungderimINEPT-ExperimentbestimmtenEchozeitenTE1undunter Variation
der RefokussierungszeitTE2mitRINEPTgemessen wurden. Es zeigtesich,dass
für beide Substanzen der relative Phasenunterschied der Komponenten des T
ri-pletts bei keiner Refokussierungszeit TE2 vollständig aufgehoben ist. Trotzdem
ergibtsichnach 1
H-EntkopplungeinedeutlicheSignalverstärkunggegenübereiner
90°-HF-Anregungin Abhängigkeit von TE2.
DiedurchdieExperimenteamFlüssigkeitsphantombestimmtenoptimalen
Mess-parameter und die Verstärkung gegenüber 90°-HF-Anregung sind für MDPA
(Kap. 4.1.1):
TE1 = 12ms1ms
TE2 = 10ms1ms ) MDPA
RINEPT
=0;290;03; (5.1)
wobeisich dieVerstärkung MDPA
RINEPT
durchVergleichdes 1
H-entkoppelten
MDPA-Signals nach RINEPT mit dem MDPA-Signal nach einem 90°-Puls mit
zusätz-lichem NOE-Puls unter Verwendung derselben Messparameter (TR= 5 s, 2
Ak-quisitionen)ergibt.
Für PE erhält man (Kap.4.1.3):
TE1 = 40ms5ms
TE2 = 32ms5ms ) PE
RINEPT
=0;660;02: (5.2)
UmdasS/NfürdieAuswertungdesPE-Signalszuverbessern,wurdendie
Phan-tommessungen mit TR=5s und 4 Akquisitionen durchgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, dass mitRINEPT an den untersuchten Spinsystemen
ei-ne Signalverstärkung am klinischen Tomographen möglich ist. Insbesondere ist
dieVerstärkung des PE-Signals trotz der kleinen Kopplungskonstanten mit66%
gegenüberdemSignalder90°-HF-AnregungmitNOE-Verstärkunggröÿeralsdie
Verstärkung des MDPA-Signals. Bei diesen Experimenten wurden jedoch noch
keine Relaxationseekte berücksichtigt, und der zu erwartende Signalverlust bei
RINEPTdurch T
2
-Relaxationist beiIn-vivo-Messungen gröÿer.
Zur Überprüfungder Funktionsweise der INEPT-und RINEPT-Sequenzen
wur-den die Messungen am Flüssigkeitsphantom mit Ergebnissen von
Modellrech-nungenverglichen. Dazuwurden dieAuswirkungen derSequenzen aufdie
unter-suchten Spinsysteme mit Hilfe der GAMMA-Bibliotheken simuliert (Kap. 4.1.2
& 4.1.4). Diese Simulationen werden numerisch durch Matrixoperationen an
komplexen Spinsytemen ausgeführt, wie sie in Kap. 1 für ein aus zwei Spins
bestehendes System beschrieben wurden.
ObwohldieSpinsysteme inden Modellrechnungenteilweisevereinfachtwurden
-Vernachlässigung der geminalen 1
H-1
H -Kopplungen, der intramolekularen
Rota-tion(Rotomere)unddersehrschwachen heteronuklearenKopplungder 31
P-Spins
mit weit entfernten Protonen - zeigen die Simulationen eine gute
Übereinstim-mung der Zeitparametermitden Messungen.
Die bei der Simulation ermittelte Signalverstärkung für MDPA stimmt mit den
am Flüssigkeitsphantom gemessenen Werten überein. Für PE wurde durch
Si-mulationallerdingslediglicheine Verstärkung von
PE
sim
RINEPT
=0;23 (5.3)
beobachtet. Da dieinKap.4.2.1durchgeführtenMessungen der
Relaxationskon-stanten T
1
und T
2
für PEin der Modellösung ein sehr langesT
1
ergaben, und die
MessungenanPEmit4Akquisitionendurchgeführtwurden,lagderSchlussnahe,
dass diese Diskrepanz zwischen Messung und Simulation auf Relaxationseekte
zurückzuführen ist,die daherweiteruntersucht wurden.
5.1.1 Relaxationseekte
Währenddie Spin-Spin-Relaxationaufgrund der langen T
2
-Relaxationszeiten im
Flüssigkeitsphantom nur geringen Einuss auf die Signalverstärkung durch
Po-larisationstransferhat, hat die longitudinaleRelaxationüber dieRepetitionszeit
TR sowohl Auswirkungen auf die Signalintensität bei der 90°-HF-Anregung, als
auch bei der RINEPT-Sequenz. Falls für die Repetitionszeit nicht TRT
1 gilt,
kommt es in Experimenten mit mehreren Akquisitionen zu Signalverlusten, da
die Spinsysteme nicht vollständig relaxieren können. Der Signalverlust für ein
Experiment zur Messung des 31
P-Signals nach 90°-HF-Anregung ist dabei von
der longitudinalenRelaxationskonstanteder 31
P-Spins T P
1
abhängig. Erkann
mi-nimiertwerden,indemdasSystemstattmiteinem90°-PulsmitdemErnstwinkel
(
opt
(TR))angeregt wird.
Da dieSignalverstärkung durch Polarisationstranfervon den
Besetzungszahlun-terschiedender 1
H-Niveausbestimmtwird,istderTR-abhängigeSignalverlustdes
RINEPT-Experiments sowohl von T P
1
, als auch von der logitudinalen
Relaxa-tionszeit der Protonen T H
1
abhängig.
Bildet man den Quotienten der TR-abhängigen Signale der RINEPT-Sequenz
gegenüber der Ernstwinkelanregung (E
TR
), so erhält man einen Ausdruck für
die Verstärkung durch Polarisationstransfer im Vergleich zur optimalen
1-Puls-Sequenz inAbhängigkeitvonTR(s.Gl.4.20). In dieseGleichung gehtnebenden
RelaxationskonstantenT
auchdieTR-unabhängigeRINEPT-Verstärkung
E=
RINEPT
+1für TR!1 ein.
Ist die Relaxationszeit der beteiligten Protonen kleiner als die der 31
ein relativ breites Plateau mit einer maximalen
Verstär-kung bei TR
opt
1;8T H
1
. Die Signalverstärkung durch RINEPT geht in diesem
Bereich noch über die theoretische durch Polarisationstransfer mögliche
Signal-verstärkung hinaus (E
TR (TR
opt
)>E, s.Abb. 4.34 B).
Die Verstärkungsfunktion E
TR
(TR)wurde an PE durch Aufnahme des
RINEPT-SignalsunddesSignalsnachErnstwinkelanregungbeiVariationvonTRgemessen.
Eine maximale Verstärkung wurde beiTR
opt
erreicht (s.Abb. 4.36 B).
Die Parameter E und T H
1
wurden durch Anpassung der theoretischen
Verstär-kungsfunktion abgeschätzt. Für die Verstärkung durch Polarisationstransfer an
PEergibt sichnun inguter Übereinstimmung mitden Modellrechnungen(s. Gl.
5.3)
PE
RINEPT
=E-1=0;220;05: (5.5)
FürdielongitudinaleRelaxationskonstantederProtonen desPE-Molekülsergibt
sichaus der Kurvenanpassung T H
1
=2;020;09s.
Die Ergebnisse zeigen, dass neben der Signalverstärkung durch
Polarisations-transfer auch eine weitere Signalverstärkung durch Optimierung der
Messpara-meter auf die in der Regel kürzeren Relaxtionszeiten der Protonen T H
1
erreicht
werdenkann. Weiterhinkann man RINEPT dazuverwenden,auf indirekte
Wei-seT H
1
zu bestimmen.