Lysophosphatidsäure

Es wurde festgestellt, dass einige Lipide in der Signaltransduktion eine Rolle spielen. Ein solches Lipid, für das Rezeptoren an der äußeren Zellmembran bei einer Vielfalt von Zellen gefunden wurden, ist Lysophosphatidsäure (LPA = lysophosphatidic acid). Es handelt sich dabei um Monoacyl-Glycerol-3-Phosphat (siehe Abb. 3.3.1), ein kleines Lysophospholipid, welches bei der Biosynthese von Zellmembranen entsteht. Die Vorläufer sind Phospholipide mit einem Glycerolmolekül als Kernstruktur, wie zum Beispiel Phosphatidylcholin (Lezithin).

Diese Phospholipide werden durch die Lysophospholipasen A1, A2 und D gespalten, so dass ein Molekül entsteht, das ein Glycerolgerüst, eine Phosphatgruppe und einen durch eine Acylgruppe verbundenen lipophilen Rest aufweist. Der genaue Mechanismus der Produktion wird noch erforscht (BUDNIK u. MUKHOPADHYAY 2002a).

Abb. 3.3.1 Struktur von Lysophosphatidsäure

LPA ist im Serum an Albumin gebunden. Es kann extrazellulär von aktivierten Blutplättchen hergestellt werden. Auch andere Zellen können es lokal herstellen. Hinweise darauf liefern im Bereich der Reproduktionsphysiologie das Vorkommen von LPA in follikulärer Flüssigkeit (TOKUMURA et al. 1999a). Daraus resultiert die Annahme, dass LPA eine physiologische Rolle im Ovar spielen könnte. Bei cancerogenen Veränderungen des Ovars ist ebenfalls eine

Lysophosphatidsäure, LPA ( 1-Oleoyl-sn Glycero-3-Phosphat)

R=Fett- säure-reste

18:1

LPA ist eines der kleinsten Glycero-phospholipide, bestehend aus drei strukturellen Domänen:

Ein Phosphatrest, eine Linker-Domäne (Diacylglyceringerüst) und einem lypophilen Terminus (R, Fettsäure, z.B. Ölsäure 18:1).

-Lysophosphatidsäure, LPA ( 1-Oleoyl-sn Glycero-3-Phosphat)

R=Fett- säure-reste

18:1

18:1

LPA ist eines der kleinsten Glycero-phospholipide, bestehend aus drei strukturellen Domänen:

Ein Phosphatrest, eine Linker-Domäne (Diacylglyceringerüst) und einem lypophilen Terminus (R, Fettsäure, z.B. Ölsäure 18:1).

-Erhöhung der LPA-Konzentration in Bauchhöhlenflüssigkeit und Serum messbar. Für die Produktion durch ovarielle Zellen scheint insbesondere die Lysohospholipase D eine entscheidende Rolle zu spielen (BUDNIK u. MUKHOPADHYAY 2002a; Budnik 2003a).

Das Enzym stellt LPA aus Lysophosphatidylcholin (LPC) her, welches in der äußeren Zellmembran zu finden ist (TOKUMURA et al. 1999b). Die molekulare Struktur von Lysophospholipase D konnte bestimmt werden. Es handelt sich um ein schon bekanntes Protein, das Autotaxin. Dieses Molekül wird mit dem Wachstum und der Metastasierung von Tumoren in Verbindung gebracht. Nun stellt sich die Frage, ob Autotaxin diese Vorgänge mit Hilfe der Bildung von LPA beeinflusst. Trotzdem ist der endgültige Produktionsmechanismus von LPA noch immer nicht aufgeklärt (MOOLENAAR 2002).

Die Rezeptoren von LPA entstammen der Gruppe der edg-Rezeptoren (endothelial differentiation genes). Es handelt sich dabei um Rezeptoren mit sieben Transmembran-domänen, die an mindestens drei unterschiedliche G-Proteine gekoppelt sind. So werden viele unterschiedliche Signaltransduktionswege beschritten. Es konnten Einflüsse von LPA auf Zelldifferenzierung, -proliferation, Umstrukturierungen im Zytoskelett und Zelladhäsion festgestellt werden (YE et al. 2002).

Eine weitere Wirkung von LPA ist die Beeinflussung von apoptotischen Prozessen in mehreren Zellen. YE et al. (2002) faßten die Wirkung von LPA auf die Apoptose, in spezieller Hinsicht auf Schwann´sche Zellen zusammen. Bei diesen Zellen ist eine deutliche, antiapoptotische Wirkung feststellbar, deren Signaltransduktion über Phosphoinositol-3-Kinase (PI3K) und Akt über Proteinkinase B verläuft. Dieser Signaltransduktionsweg ist schon von anderen, für das Überleben der Zellen wichtigen Faktoren bekannt. Der genaue Mechanismus der antiapoptotischen Wirkung ist allerdings nicht geklärt.

LPA aktiviert noch einen weiteren Signaltransduktionsweg zur Verhinderung der Apoptose in Schwann´schen Zellen. Über Rho, eine kleine GTPase, wird eine Intensivierung der Adhäsion der Zellen an die extrazelluläre Matrix bewirkt. Dadurch wird die Apoptose verhindert, da ein Verlust der Adhäsion zur Apoptose führen würde. Eine auf diese Weise hervorgerufene Apoptose nennt man Anoikis. Der über Rho laufende Signaltransduktionsweg soll mit dem oben beschriebenen über PI3K kommunizieren. Ein solcher Zusammenhang konnte schon bei anderen Zellen festgestellt werden. LPA bedient sich bei Schwann´schen Zellen also vieler Wege, um Apoptose zu verhindern.

LPA-Rezeptoren der 3T3-Fibroblastenzellen vermitteln eine Signaltransduktion über spezielle Enzyme, die Mitogen-activated protein Kinasen (MAPK) genannt werden (YE et al. 2002).

Bei anderen Zellen wirkt LPA nachweislich proapoptotisch. Die Neuronen des Hippocampus (HOLTSBERG et al. 1998a), glatte Muskelzellen menschlicher Atemwege (EDIGER et al.

2001) und Myeloid-Vorläuferzellen (LAI et al. 2001) seien beispielhaft erwähnt. Bei letzteren wird der proapoptotische Effekt über die Aktivierung von RhoA ausgeführt, welche eine Verminderung der Zelladhäsion bewirkt. Das würde bedeuten, dass die Signaltransduktion über Rho sowohl pro- als auch antiapoptotisch wirksam ist.

Andere Zellen wiederum, wie die T-Lymphoblasten, werden durch LPA gegensätzlich beeinflusst. In Anwesenheit von Apoptose induzierenden Molekülen, wie zum Beispiel dem Fas-Liganden, schützt LPA solche Zellen. Ohne derartige Substanzen wirkt LPA proapoptotisch (GOETZL et al. 1999). Der antiapoptotische Effekt bei diesen Zellen scheint über eine Verminderung der Konzentration von Bax erzielt zu werden. Ob das allerdings der entscheidende Faktor ist, ist umstritten, da auch geringe Konzentrationen von LPA, eine antiapoptotische Wirkung zeigen, ohne dabei Bax zu beeinflussen. Eine bei dem momentanen Forschungsstand nicht auszuschließende Möglichkeit, antiapoptotische Effekte zu erzielen, ist die Stimulation und Ausschüttung anderer, für das Überleben der Zelle notwendiger Faktoren. Möglich wären hier Wachstumsfaktoren oder Zytokine (YE et al. 2002).

LPA zeigt also eine gegensätzliche Wirkung auf verschiedene Zellarten, wobei festgestellt wurde, dass die Bindung des Lipides an die gleichen Rezeptoren bei verschiedenen Zellen nicht die gleichen Signaltransduktionswege aktiviert. Dabei sind diese Signaltransduktions-wege alle nur teilweise bzw. noch gar nicht erforscht.

Proapoptotische Effekte von LPA werden ebenfalls über unterschiedliche, weitestgehend unbekannte Signaltransduktionswege erzielt. Der sowohl pro- als auch antiapoptotische Weg über Rho wurde schon erwähnt. Er konnte die Apoptose über das Mittel der Zelladhäsion beeinflussen. Einen anderen Weg, proapoptotisch wirksam zu werden, wählt LPA bei Neuronen des Hippocampus. Es wird die Caspasenkaskade über mitochondriale Prozesse aktiviert. LPA kann unter anderem die Ausschüttung von Stickoxid und anderen, reaktiven Sauerstoffverbindungen bewirken, welche zu Dysfunktionen im Mitochondrium führen

Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Wirkung von LPA vom Zelltyp abhängig ist.

Verschiedene Zellarten reagieren unterschiedlich, teilweise gegensätzlich auf das Phospholipid. Zellen verschiedener Art haben unterschiedliche Rezeptoren ungleich starker Ausprägung. Diese Rezeptoren aktivieren verschiedene Signaltransduktionswege, die untereinander noch kommunizieren können. Die äußeren Bedingungen, in denen die Zelle sich befindet, und deren Differenzierungsstadium spielen ebenfalls eine entscheidende Rolle, zumindest bei einigen Zellen (YE et al. 2002).

Es existieren viele Hinweise dafür, dass LPA in der Ovarphysiologie und –pathologie eine wichtige Rolle einnimmt. Abgesehen von den schon erwähnten Beobachtungen als Marker bei cancerogenen Veränderungen des Ovars und der Präsenz LPAs in follikulärer Flüssigkeit konnten die Autoren Budnik und Mukhopadhyay einen deutlichen Effekt sowohl auf normale, als auch auf luteinisierte Thekazellen nachweisen (BUDNIK u. MUKHOPADHYAY 2002b, 2003b). Die Annahme, dass LPA eventuell Einfluß auf apoptotische Geschehen der Thekazellen in der Follikulogenese nimmt, liegt nahe.