Immunologie der Atemwege

2.1.3.1 Immunologische Abwehrmechanismen

Auf das Eindringen eines Krankheitserregers in den Körper reagieren zunächst die Zellen des angeborenen Immunsystems. Makrophagen setzen Cytokine und Chemokine frei, die das Verhalten anderer Zellen beeinflussen und weitere

Entzündungszellen aus dem Plasma anlocken. Für die Aktivierung des adaptiven Immunsystems muss der Krankheitserreger als körperfremd erkannt werden. Es kommt zur Aufnahme und zum Abbau durch phagozytierende Zellen, wie z.B.

dendritische Zellen. Die entstandenen Antigene werden über membrangebundene Glykoproteine, die von einer Gruppe von Genen mit der Bezeichnung Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) codiert werden, den Zellen des adaptiven Immunsystems präsentiert. Es gibt zwei Klassen von MHC-Molekülen, die sich in der Herkunft der Proteine, die sie einfangen und präsentieren und in der Zellart, die sie aktivieren, unterscheiden. Das MHC-Klasse-I-Molekül bindet Proteine, die im Cytosol synthetisiert werden und reagiert mit dem CD8-Corezeptor, der sich auf zytotoxischen T-Zellen befindet. Diese T-Zellen töten jede Zelle, die körperfremde Peptide präsentiert. Das MHC-Klasse-II-Molekül bindet Proteine in membrangebundenen Vesikeln innerhalb der Zelle und interagiert mit dem CD4-Corezeptor, der sich auf TH1- und TH2-Zellen befindet. Diese Zellen aktivieren andere Effektorzellen des Immunsystems, wie zum Beispiel Makrophagen oder B-Zellen. Während die Makrophagen Erreger töten, die sich in den antigenpräsentierenden Zellen befinden, sezernieren die B-Zellen Immunglobuline gegen körperfremde Moleküle (JANEWAY et al. 2002).

2.1.3.2 Immunglobuline

Die Antikörper des Immunsystems werden durch die Antigen-induzierte Stimulierung der B-Zellen gebildet. Sie besitzen ein Fab-Fragment, die variable Region, das der Antigenerkennung dient und ein Fc-Fragment, die konstante Region, das die Funktion und den Isotypen des Antikörpers bestimmt (LUNN 2007). Nach der Antigenbindung an einen Antikörper wird eine Konformationsänderung im Fc-Teil des Immunglobulins induziert, die es ihm ermöglicht an einen Rezeptor zu binden, der sich auf einer Entzündungszelle befindet und somit die Zelle zu aktivieren.

Die Erforschung des Immunglobulinsystems des Pferdes begann in den sechziger Jahren. Während zunächst sechs Isotypen differenziert (IgM, IgA und vier IgG-Typen) wurden, wurde das Immunglobulinsystem in den neunziger Jahren durch IgE und zwei weitere IgG-Typen ergänzt. Bis heute sind beim Pferd insgesamt sieben

IgG-Isotypen bekannt (ROHWER 2004). Vier von diesen IgG-Subtypen konnten mit Hilfe monoklonaler Antikörper identifiziert werden und erhielten die Bezeichnung IgGa, IgGb, IgGc und IgG(T). Das IgG(T) besitzt seinen Namen, da es erstmals im Serum eines mit Tetanustoxoid immunisierten Pferdes gefunden wurde (LUNN 2007). Bei einem Workshop in Schweden (2001) wurde eine neue Nomenklatur für die IgG-Subtypen festgelegt, bei der die Buchstaben durch Zahlen ersetzt wurden.

IgGa entspricht IgG1 und IgG2, IgG(T) IgG3 und IgG4, IgGb IgG4 und IgGc entspricht IgG6 (ROHWER 2004).

2.1.3.2.1 IgG

Bei fast allen Säugetieren kommt IgG am häufigsten im Blut vor. Außerdem findet man hohe Konzentrationen in der extrazellulären Flüssigkeit und im Schleimhautepithel vom Darm- und Respirationstrakt.

Die Ursache für die Vielzahl an IgG-Subtypen sind die verschiedenen konstanten Domänen, die von unterschiedlichen IGHG-Genen kodiert werden (WEGE 2004).

Diese IGHG-Gene können den einzelnen Immunglobulin-Isotypen zugeordnet werden (ROHWER 2004).

Essentiell für die Funktion und die Immunkompetenz des IgG ist die Interaktion des Fc-Teils mit seinem Rezeptor, die zur Opsonisierung von Pathogenen für die Aufnahme von Phagozyten, zur Neutralisierung von Toxinen, zur Sensibilisierung von Mastzellen, zur Aktivierung von B-Zellen, zur Antikörperproduktion und zur Aktivierung des Komplementsystems führt. Bei Fehlen der genetischen Information für die γ-Einheit des Fc-Rezeptors zeigt sich eine starke Immunsuppression mit einer reduzierten Effektivität der natürlichen Killerzellen, der Makrophagen, der Phagozyten und der Mastzellen (ROHWER 2004).

2.1.3.2.2 IgE

Als Reaktion auf ein Antigen wird IgE mit kurzer Serumhalbwertszeit von den B-Zellen unter dem Einfluss von TH2-Zellen synthetisiert. IgE ist das einzige Immunglobulin, das im Körper auch ohne Antigen in gebundener Form vorliegt und

aufgrund des Fcε-RI-Rezeptors (FcεRI) in ungebundener Form nur in geringer Konzentration vorkommt (ROHWER 2004). Dieser hoch-affine Rezeptor gehört zu der Immunglobulin-Superfamilie und ist auf Mastzellen, bronchialen Epithelzellen, dendritischen Zellen, Monozyten und eosinophilen Zellen zu finden. IgE bindet ebenfalls an einen niedrig-affinen Rezeptor (FcεRII), der mit dem hoch-affinen nicht verwandt ist und sich auf Makrophagen und Lymphozyten befindet (JANEWAY et al.

2002; VAN DER HAEGEN et al. 2005). Durch die antigenbedingte Kreuzvernetzung zweier benachbarter IgE-Moleküle wird die Degranulation der Zelle verursacht. Es kommt zur Ausschüttung von inflammatorischen Lipidmediatoren, Cytokinen und Chemokinen (BARNES 1991). Die sezernierten Mediatoren sind nicht unmittelbar für die Bronchokonstriktion verantwortlich, sie erhöhen jedoch die Reaktionsbereitschaft der Atemwegsmuskelzellen und bewirken eine Sensibilisierung gegenüber unspezifischen Stimuli (HENJAKOVIC et al. 2008).

Es wird vermutet, dass die Rezeptordichte direkt oder indirekt durch die freie Plasma-IgE-Konzentration bestimmt wird. MACGLASHAN et al. (1997) stellten fest, dass die Anzahl der besetzten Rezeptoren sowohl bei gesunden als auch bei kranken Menschen bei 10⁴-10⁶ pro basophilen Granulozyten lag, während die Anzahl der unbesetzten Rezeptoren konstant blieb. Als mögliche Erklärung wird eine Neubildung der Rezeptoren vermutet, die durch die Bindung des IgE an den Rezeptor stimuliert wird. Daraus lässt sich folgern, dass eine Down-Regulation der Rezeptoren über die Senkung der IgE-Konzentration beeinflusst werden kann.

ROHWER (2004) bestätigt diese Beobachtung beim Pferd, bei dem ebenfalls durch die Bindung des Immunglobulins an seinen Rezeptor die Bildung neuer Rezeptoren induziert und dadurch eine Reduktion des freien IgE ausgelöst wurde.

2.1.3.2.3 IgA

IgA ist wie IgM, das als erster Antikörper während einer akuten Infektionsphase sezerniert wird, ein multimerisches Molekül, das aus mehreren Untereinheiten besteht. Es wird von der Mukosa der Atemwege produziert und schützt den Körper vor Bakterien und Viren. IgA-produzierende Plasmazellen befinden sich hauptsächlich in den oberen und nur in geringen Mengen in den tiefen Atemwegen,

während IgG-produzierende Zellen in den unteren Atemwegen vermehrt auftreten (LUNN 2007).