Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
3.1 Forschungsschwerpunkte Arbeitsgruppe Prof. Klingebiel:
Betreut das pädiatrische Register für Stammzelltransplantation (PRST). Darüber hinaus ist Prof.
Klingebiel gemeinsam mit Prof. Koscielniak (Stuttgart) Leiter der kooperativen Weichteilsarkomstudiengruppe (CWS) der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie u. Hämatologie.
Neonatologie
Die Forschungsschwerpunkte in der Neonatologie sind Energieverbrauch und Ernährung von Frühgeborenen, die Entwicklung des Immunsystems in der frühen Postnatalperiode, und der Einfluss der Sepsis auf Mikrozirkulation und Blutgerinnung. Die Minimierung des Energieverbrauchs von Frühgeborenen, die schwer zu ernähren sind, ist ein wichtiges Behandlungsziel. Wir untersuchen, welche Beatmungsformen die Atemarbeit am besten verringern und ob Schmerztherapie den Energieverbrauch reduzieren kann. Frühgeborene werden Monate zu früh Umwelteinflüssen ausgesetzt. Wir untersuchen, ob dies die Entwicklung der Abwehrzellen und des immunologischen Gedächtnisses beschleunigt. Die Sepsis führt zu Störungen der Organdurchblutung. Wir untersuchen die Therapien der Sepsis im Tierversuch, um die Mikrozirkulationstörungen des Darms und die Blutgerinnungsstörungen zu verhindern.
Arbeitsgruppe Prof. Bader
Die Weiterentwicklung der haploidentischen Transplantationsverfahren, bei denen Eltern als Stammzellspender eingesetzt werden, stellt einen wesentlichen Forschungsschwerpunkt dar. Daneben kommt der Generierung, Bearbeitung und Charakterisierung von Stammzellen zum Einsatz bei allen erforderlichen Transplantationsformen besondere Aufmerksamkeit zu. Daneben setzt sich dieser Schwerpunkt mit der Frage des Wiederauftretens der Grunderkrankung nach allogener SZT auseinander. Es sollen frühe Hinweise für die Entstehung eines Rezidives gefunden werden (gefördert von der Deutschen Krebshilfe u. der Deutschen Jose-Carreras- Leukämiestiftung). Ein weiterer Schwerpunkt stellt die präventive Immuntherapie durch zelluläre Effektorzellgaben auf der Basis des o.g. Frühwarnsystemes dar (gefördert von Drittmittelgebern, z.B. der Deutschen Krebshilfe). Die Charakterisierung, Identifizierung u. Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen stellen einen weiteren Schwerpunkt dar. Untersuchungen zur klinischen Expansion dieser mesenchymalen Stammzellen laufen u. es werden so die Grundlagen für den klinischen Einsatz geschaffen (gefördert von der Wilhelm-Sander-Stiftung). Im Rahmen eines Kooperationsprojektes mit Prof. Wels aus dem Georg-Speyer-Haus werden zelluläre Therapieformen zur Behandlung des alveolären Rhabdomyosarkoms im Kindes- u. Jugendalter erarbeitet. Hier sollen WT1-spezifische T-Zellen generiert werden u. zunächst in vitro u. im Mausmodell auf ihre Effektivität untersucht werden. Von der Else Kröner- Fresenius Stiftung wird ein Projekt zur Generierung u. Charaktisierung von zytoxischen NK-T-Zellen zur adoptiven Immuntherapie bei Kindern u. Adoleszenten mit Leukämie nach haploidenter SZT gefördert. Den Einfluß von Bewegungstherapie auf die Erholung nach Stammzelltransplantation untersuchen wir in Kooperation mit Prof. Banzer, Institut für Sportwissenschaften. Dieses Projekt wird durch die Jose Carreras Stiftung gefördert.
Arbeitsgruppe PD Dr. Köhl
Im Labor für SZT und Immuntherapien werden die immunologischen und molekularen Mechanismen der Zytotoxizität von Natürlichen Killer (NK)- und T-Zellen gegenüber Leukämien, Tumoren und infektiösen Erregern untersucht (gefördert durch DFG). Ein Forschungsschwerpunkt der Arbeitsgruppe liegt auf Untersuchungen spezifischer Rezeptor-Liganden-Interaktionen, auf Tumor-Immune-Escape-Mechanismen, mit der sich die Tumorzelle einem Angriff durch die NK-Zelle entzieht (gefördert durch die Wilhelm Sander Stiftung) und auf der Inhibition der NK-Zell-Aktivität durch Immunsuppression. Es werden daher Strategien entwickelt, diese hemmenden Mechanismen zu überwinden durch (i) Interaktion mit Dendritischen Zellen (DZ); (ii) spezifischen Antikörpern und Dialyseverfahren (Koop. PD Koch, GSH) sowie (iii) durch Transduktion mit zielgerichteten single-chain-Antikörpern (Tumor-Retargeting). Zu Letzterem wird in Kooperation mit dem GSH (Prof. Wels, Dr. Grez) und dem BSD (Prof. Dr. Tonn) eine gerichtete Antitumortherapie beim Medulloblastom entwickelt (gefördert durch das BMBF). Dazu wird das Potential von NK-Zellen untersucht, Medulloblastomzellen effektiv abzutöten, nachdem die NK-Zellen durch gentechnische Veränderungen chimäre Antigenrezeptoren spezifisch für ErbB2/HER2 exprimieren. In einem anderen Projekt wird in Longitudinal-Untersuchungen die Immunrekonstitution nach Stammzelltransplantation untersucht und multivariate Modelle über die Erholung des Immunsystems entwickelt, um langfristig den Zeitpunkt für eine Zelltherapie nach SZT zu optimieren. Eine Untersuchung zur Reifung des Immunsystems und zur Toleranzentwicklung wird in Kooperation mit der Neonatologie bei Frühgeborenen durchgeführt. Für die Umsetzung von “bench to bedside„ werden Verfahren entwickelt und optimiert, um Spenderzellen (Stammzellen, NK-Zellen, antigen-spezifische T-Zellen, DZ) im klinischen Maßstab aufzureinigen und zu expandieren.
Schwerpunkt Immuntherapie
Der Schwerpunkt des Labors für Stammzelltransplantation (SZT) und Immuntherapien liegt auf der Herstellung von Zellpräparaten für die autologe und allogene SZT unter good manufacturing practice (GMP)-Bedingungen in den Reinräumen des Blutspendedienstes. Dies betrifft die immuno-magnetische Aufreinigung und Qualitätskontrolle von Stammzellpräparaten und zellulären Immuntherapien (z.B. Selektion und Expansion von Natürlichen Killer Zellen), aber auch die Entwicklung und Optimierung neuer Methoden für die tranlationale Medizin. Im Rahmen eines EU-Projektes werden neue Standards zur Herstellung von Zelltherapien erarbeitet. Ein weiteres Aufgabenfeld ist die komplexe Diagnostik maligner Erkrankungen (Leukämien, Tumoren) und Immundefekte sowie die Überwachung von Patienten nach SZT mittels Durchflußzytometrie.
Arbeitsgruppe Prof. Lehrnbecher
Ein Forschungsschwerpunkt liegt auf der Diagnostik u. Therapie v. infektiösen Komplikationen bei Patienten mit Krebserkrankungen. Weiterhin wird der Einfluss genetischer Faktoren auf Häufigkeit und Schwere einer Infektion bei AML-Patienten untersucht (gefördert Deutsche Krebshilfe e.V., Kooperation mit der COG Studiengruppe, gefördert durch das NIH). Ein weiterer Schwerpunkt sind die Abwehrmechanismen gegen Pilze. Hier stehen Untersuchungen zu Interaktionen von antigenspezifischen T-Zellen (gefördert durch die Else Kröner Fresenius Stiftung/Adolf Messer Stiftung) sowie von NK-Zellen (gefördert durch die Madeleine Schickedanz Stiftung) mit unterschiedlichen Pilzspezies. Eine Zelltherapie mit antigenspezifischen T-Zellen gegen verschiedene Pilze wie Aspergillus spp. und Candida spp. wird entwickelt (gefördert durch die DLFH). In Kooperation mit der AG Köhl wird die Immunrekonstitution des sich neu generierenden Immunsystems nach allogener SZT charakterisiert und der Zusammenhang zwischen der Schnelligkeit der Immunrekonstitution der verschiedenen Immunzellen u. dem Auftreten einer Infektion o. eines Rezidivs n. SZT mittels Multivarianzanalyse untersucht.
Arbeitsgruppe Dr. Heller
Schwerpunkt der klinischen Forschung im Bereich der Hämophilie stellt die Erforschung der Entwicklung und Elimination von neutralisierenden Antikörpern (Hemmkörper) dar. In einer multizentrischen Studie (ObsITI) wurden weltweit bereits über 100 Hemmkörperpatienten rekrutiert.
Weitere Studien untersuchen Arthropathie, Therapiecompliance und Therapiesicherheit- und Effektivität bei Hämophiliepatienten. Auch zahlreiche Studien zur Zulassung neuer Medikamente zur Behandlung der Hämophilie und des von Willebrand-Syndroms werden durchgeführt. Untersucht wird
die Humorahle Immunantwort bei Autoimmunerkrankungen wie der erworbenen Hämophilie o. der rheumatoiden Arthritis in Kooperation mit der Monash University, Australien u. dem Karolinska Institute, Schweden. Ein weiterer Schwerpunkt stellt die Untersuchung von thromboseauslösenden Faktoren im Kindesalter sowie die akute und langfristige Behandlung dar.
Die AG beteiligt sich an internationalen multizentrischen Studien zur HIV-Infektion im Kindesalter, führt eigene Studien zur Immunologie und zur Pharmakologie der antiretroviralen Therapie bei Kindern und Jugendlichen durch und arbeitet mit im Kompetenznetzes HIV/AIDS im Rahmen des Kindermoduls. Die nationalen Studienaktivitäten des europäischen Studiennetzwerkes PENTA werden koordiniert u. geleitet.
Eine Multicenterstudie Studie zur Heimselbstbehandlung des HAE wird derzeit initiiert, eine zur Lebensqualität ist aktiv. Eine Phase I- Studie mit einem zugelassenen Therapeutikum befindet sich in Durchführung. Eine Studie zur ökonomischen und humanistischer Belastung durch HAE wird derzeit initiiert. An einer Studie zur Zulassung der Heimselbstbehandlung mit einem anderen zugelassenen Präparat wurde teilgenommen.
Die Immundefektambulanz wurde zu einem von mittlerweile 50 Jeffrey Modell Zentren weltweit ernannt.
4. Wissenschaftliche Veröffentlichungen Journalbeitrag
Originalarbeit
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Buch
1. Hoche F, Hesseler D (2012) Trollkind Lisa und Ataxie. Doris Verlag Buchbeitrag
1. Böhles H, Kieslich M (2012) Kodierleitfaden Kinder- und Jugendmedizin der verbändeübergreifenden Arbeitsgruppe DRG der Gesellschaft der Kinderkrankenhäuser und Kinderabteilugnen in Deutschland e.V. In: GKinD Verlag (Hg.) GkinD-Verlag, Siegen, 451-470
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3. Kieslich M (2012) Kodierleitfaden Kinder- und Jugendmedizin der verbändeübergreifenden Arbeitsgruppe DRG der Gesellschaft der Kinderkrankenhäuser und Kinderabteilungen in Deutschland e.V. In: GKinD Verlag (Hg.) GkinD-Verlag, Siegen, 221-245
4. Sprinz A, Baethmann M, Heinen F, Kieslich M (2012) Strukturen Qualität und Perspektiven der ambulanten und stationären Versorgung. In: Syllabus Neuropädiatrie (Hg.) Neuropädiatrie, Münster, Version 1.1