Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
3.2 Forschungsprojekte
Graft-versus-Host-Erkrankung oder ein Rezidiv der Erkrankung zu erkennen. Die Diagnostik von Leukämie- und Tumorerkrankungen sowie von verschiedenen Immundefekten wird durch multiparametrische Analysen mittels Durchflußzytometrie ergänzt.
Ambulanz und Tagesstation für Gerinnungs- und Immundefekte betreuen über 1500 Kinder mit angeborenen und erworbenen Gerinnungsstörungen, über 380 Patienten mit angeborenen und erworbenen Immundefekten und über 200 Patienten mit hereditärem Angioödem (HAE). Zusätzlich werden Patienten mit perinatalen HCV-Expositionen und Patienten mit chronischen HCV-Infektionen betreut.
Der psychosoziale Dienst besteht aus einem Psychologen, Erziehern, einer Musiktherapeutin und Sozialarbeitern. Diese Mitarbeiter werden zu einem wesentlichen Anteil aus Drittmitteln finanziert.
Der Verein „Hilfe für krebskranke Kinder Frankfurt e.V.“ ist der wichtigste Partner außerhalb des Universitätsklinikums. Der Verein hat u.a. vor Jahren ein Familienhaus in unmittelbarer Nähe der Klinik gebaut, das den Angehörigen der stationären Patienten aber auch ambulanten und tagesstationären Patienten, die nicht täglich von zuhause anreisen können, zur Verfügung steht.
2. Lehre
Siehe Vorlesungsverzeichnis
Die Mitarbeiter der Klinik sind beteiligt am allgemeinen klinischen Untersuchungskurs für Kinderheilkunde, am Praktikum für Kinderheilkunde, an der Vorlesung für das Fach Kinder- und Jugendmedizin, an der Einführung in die klinische Medizin sowie am Praktikum der speziellen Pharmakologie. Darüber hinaus werden Doktorandenseminare, klinische Visiten für Ärzte im Praktikum sowie im Praktischen Jahr angeboten. Im Kurs „selbständiges wissenschaftliches Arbeiten“
werden den Studenten Anleitungen zur Durchführung einer Doktorarbeit gegeben und Grundlagen in immunologischen und molekularbiologischen Techniken vermittelt. Im Rahmen der Vorlesungen Immunhämatologie und Immunpharmakologie werden Grundlagen der zellulären Immuntherapie und die Immunbiologie der verschiedenen Immunzellen gelehrt.
Das Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin hat als eine der ersten Kliniken am Fachbereich das Praktikum der Kinderheilkunde als Blockpraktikum organisiert. Angeboten wird eine Kombination aus praktischer Tätigkeit auf der Station, Fallseminaren und Bearbeitung von Paper-Cases.
Abgeschlossen wird das Praktikum mit einer OSCE-Prüfung.
3. Forschung
3.1 Forschungsschwerpunkte
Die Weiterentwicklung der haploidentischen Transplantationsverfahren, bei denen Eltern als Stammzellspender eingesetzt werden, stellt einen wesentlichen Schwerpunkt dar. Daneben kommt der Generierung und Bearbeitung von Stammzellen zum Einsatz bei allen erforderlichen Transplantationsformen besondere Aufmerksamkeit zu.
Weitere Schwerpunkte gelten der Früherkennung und der zellulären Therapie von Infektionen, der Früherkennung und der präventiven Immuntherapie eines Rückfalles nach Transplantation. Die Entwicklung von Transplantationsverfahren für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit soliden Tumoren hat ebenfalls hohe Priorität.
Frühwarnsystemes dar (gefördert von Drittmittelgebern, z.B. der Deutschen Krebshilfe). Die Charakterisierung, Identifizierung und Differenzierung, von mesenchymalen Stammzellen stellen einen weiteren Schwerpunkt dar. Untersuchungen zur klinischen Expansion dieser mesenchymalen Stammzellen laufen und es werden so die Grundlagen für den klinischen Einsatz geschaffen (gefördert von der Wilhelm-Sander-Stiftung). Im Rahmen eines Kooperationsprojektes mit Prof. W. Wels aus dem Georg-Speyer-Haus werden zelluläre Therapieformen zur Behandlung des alveolären Rhabdomyosarkoms im Kindes- und Jugendalter erarbeitet. Hierbei sollen WT1-spezifische T-Zellen generiert werden und zunächst in vitro und im Mausmodell auf ihre Effektivität untersucht werden.
Arbeitsgruppe PD Dr. U. Köhl: Im Labor für Stammzelltransplantation und Immuntherapien werden Zellpräparate für die autologe u. allogene SZT (in der GMP-Anlage des BSD Hessen) hergestellt. Dies betrifft die Aufreinigung von Stammzellpräparaten und die Vorbereitung von zellulären Immuntherapien. Der Schwerpunkt liegt auf dem Einsatz von NK-Zellen in der haploidenten SZT. Der Forschungsschwerpunkt liegt auf den zellulären und molekularen Mechanismen der NK- und T-Zell-Zytotoxität gegen Leukämie und Tumorzellen (gefördert durch die DFG). Da die klinische Anwendung von Spender-T-Zellen nach SZT auch zu einer mit schweren Komplikationen verbundenen Graft-versus-Host-Reaktion führen kann, werden T-Zellen mit verschiedenen Suizidgenen transduziert, um diese nach Aktivierung des entsprechenden Suizidgens spezifisch abschalten zu können. (Kooperation mit Dr. M. Grez, Georg-Speyer-Haus).
In Kooperation von Dr. R. Esser mit Prof. W. Wels wird eine gerichtete Antitumortherapie beim Neuroblastom entwickelt (gefördert durch die Dr. Mildred Scheel Stiftung für Krebsforschung). Die NK-Zelllinie NK-92 wird gentechnisch verändert, so dass sie chimäre Antigenrezeptoren spezifisch für GD2 exprimiert. Das Potential dieser modifizierten NK-Zellen, Neuroblastomzellen effektiv abzutöten, wird untersucht.
Arbeitsgruppe Prof. Lehrnbecher: In Kooperation der Arbeitsgruppen Prof. Lehrnbecher und Dr. Köhl wird eine Zelltherapie mit antigenspezifischen T-Zellen gegen Aspergillus fumigatus und Candida spp. entwickelt (Förderung durch die DLFH). In dieser Kooperation wird auch die Immunrekonstitution des sich neu generierenden Immunsystems nach allogener SZT charakterisiert.
Dr Zusammenhang zwischen der Schnelligkeit der Immunrekonstitution der verschiedenen Immunzellen u. dem Auftreten einer Infektion oder eines Rezidivs n. Transplantation wird mittels Multivarianzanalyse untersucht. Ein weiterer Forschungsschwerpunkt liegt auf der Dignostik u.
Therapie v. infektiösen Komplikationen bei Patienten mit Krebserkrankungen.
4. Wissenschaftliche Veröffentlichungen Journalbeitrag
Originalarbeit
1. Bader P, Klingebiel T (2007) Auch Nabelschnur möglich - aber HLA gematcht. Im Focus Onkologie, 10: 42-43
2. Bader P, Willasch A, Niethammer D, Klingebiel T (2007) Haploidentical stem cell transplantatin in Childhood. Current Cancer Therapy Reviews, 3: 37-44
3. Behrens F, Himsel A, Rehart S, Stanczyk J, Beutel B, Zimmermann SY, Koehl U, Möller B, Gay S, Kaltwasser JP, Pfeilschifter JM, Radeke HH (2007) Imbalance in distribution of functional autologous regulatory T cells in rheumatoid arthritis. ANN RHEUM DIS, 66(9):
1151-6
4. Beske F, Modrow S, Sörensen J, Schmidt H, Kriener S, Allwinn R, Klingebiel T, Schwabe D, Lehrnbecher T (2007) Parvovirus B19 pneumonia in a child undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. BONE MARROW TRANSPL, 40(1): 89-91
5. Bochennek K, Wittekindt B, Zimmermann SY, Klingebiel T (2007) More than mere games: a review of card and board games for medical education. MED TEACH, 29(9): 941-8
6. Bork K, Frank J, Grundt B, Schlattmann P, Nussberger J, Kreuz W (2007) Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a bradykinin receptor-2 antagonist (Icatibant). J ALLERGY CLIN IMMUN, 119(6): 1497-503
7. Glienke W, Maute L, Koehl U, Esser R, Milz E, Bergmann L (2007) Effective treatment of leukemic cell lines with wt1 siRNA. LEUKEMIA, 21(10): 2164-70
8. Härtel C, Deuster M, Lehrnbecher T, Schultz C (2007) Current approaches for risk stratification of infectious complications in pediatric oncology. PEDIATR BLOOD CANCER, 49(6): 767-73
9. Hartwig M, Weigel S, Bernig T, Bader P, Dölken R, Beck J (2007) Maintenance immunotherapy by repetitive low-dose donor lymphocytes infusions in a child with relapse state aml after allogeneic stem cell transplantation. PEDIATR HEMAT ONCOL, 24(2): 137-40
10. Hempel G, Oechtering D, Lanvers-Kaminsky C, Klingebiel T, Vormoor J, Gruhn B, Boos J (2007) Cytotoxicity of dimethylacetamide and pharmacokinetics in children receiving intravenous busulfan. J CLIN ONCOL, 25(13): 1772-8
11. Klöss S, Bochennek K, Huenecke S, Zimmermann SY, Kuçi S, Müller T, Wels WS, Klingebiel T, Esser R, Koehl U (2007) A novel five-colour flow cytometric assay to determine NK cell cytotoxicity against neuroblastoma and other adherent tumour cells. J IMMUNOL METHODS, 325(1-2): 140-7
12. Koehl U, Bochennek K, Zimmermann SY, Lehrnbecher T, Sörensen J, Esser R, Andreas C, Kramm C, Grüttner HP, Falkenberg E, Orth A, Bader P, Schwabe D, Klingebiel T (2007) Immune recovery in children undergoing allogeneic stem cell transplantation: absolute CD8+
CD3+ count reconstitution is associated with survival. BONE MARROW TRANSPL, 39(5):
269-78
13. Koehl U, Hollatz G, Rohrbach E, Visschedyk K, Cinatl J, Kornhuber B, Kreuter J, Mutschler E, Schwabe D (2007) Pharmacology of intracellular cytosine-arabinoside-5'-triphosphate in malignant cells of pediatric patients with initial or relapsed leukemia and in normal lymphocytes. CANCER CHEMOTH PHARM, 60(4): 467-77
14. Königs C, Pustowka A, Irving J, Kessel C, Klich K, Wegner V, Rowley MJ, Mackay IR, Kreuz W, Griesinger C, Dietrich U (2007) Peptide mimotopes selected with HIV-1-blocking monoclonal antibodies against CCR5 represent motifs specific for HIV-1 entry. IMMUNOL CELL BIOL, 85(7): 511-7
15. Kortmann RD, Bongartz R, Dieckmann K, Dunst J, Flentje M, Gademann G, Christiansen H, Kamprad FH, Karstens JH, Pape H, Rühl U, Schmidt BF, Willich N, Schulz-Ertner D, Schwarz R, Timmermann B, Pohl F, Klingebiel T, Jürgens H, Rübe C (2007) [Requirements and performance profile of the Paediatric Radiation Oncology Working Group (APRO):
evaluation of the present situation and description of future developments]. KLIN PADIATR, 219(3): 166-72
16. Kowarz E, Burmeister T, Lo Nigro L, Jansen MW, Delabesse E, Klingebiel T, Dingermann T, Meyer C, Marschalek R (2007) Complex MLL rearrangements in t(4;11) leukemia patients with absent AF4.MLL fusion allele. LEUKEMIA, 21(6): 1232-8
17. Kröger N, Badbaran A, Holler E, Hahn J, Kobbe G, Bornhäuser M, Reiter A, Zabelina T, Zander AR, Fehse B (2007) Monitoring of the JAK2-V617F mutation by highly sensitive quantitative real-time PCR after allogeneic stem cell transplantation in patients with myelofibrosis. BLOOD, 109(3): 1316-21
18. Kurnik K, Kreuz W, Horneff S, Düring C, Schobess R, Bidlingmaier C, Ettingshausen CE, Krümpel A, Bogdanova N, Nowak-Göttl U (2007) Effects of the factor V G1691A mutation and the factor II G20210A variant on the clinical expression of severe hemophilia A in children--results of a multicenter studys. HAEMATOL-HEMATOL J, 92(7): 982-5
19. Kustikova OS, Geiger H, Li Z, Brugman MH, Chambers SM, Shaw CA, Pike-Overzet K, de Ridder D, Staal FJ, von Keudell G, Cornils K, Nattamai KJ, Modlich U, Wagemaker G, Goodell MA, Fehse B, Baum C (2007) Retroviral vector insertion sites associated with dominant hematopoietic clones mark "stemness" pathways. BLOOD, 109(5): 1897-907 20. Lange C, Li Z, Fang L, Baum C, Fehse B (2007) CD34 modulates the trafficking behavior of
hematopoietic cells in vivo. STEM CELLS DEV, 16(2): 297-304
21. Lehrnbecher T, Kaiser J, Varwig D, Ritter J, Groll AH, Creutzig U, Klingebiel T, Schwabe D (2007) Antifungal usage in children undergoing intensive treatment for acute myeloid leukemia: analysis of the multicenter clinical trial AML-BFM 93. EUR J CLIN MICROBIOL, 26(10): 735-8
22. Lehrnbecher T, Zimmermann M, Reinhardt D, Dworzak M, Stary J, Creutzig U (2007) Prophylactic human granulocyte colony-stimulating factor after induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia. BLOOD, 109(3): 936-43
23. Li Z, Kustikova OS, Kamino K, Neumann T, Rhein M, Grassman E, Fehse B, Baum C (2007) Insertional mutagenesis by replication-deficient retroviral vectors encoding the large T oncogene. ANN NY ACAD SCI, 1106: 95-113
24. Meisel R, Kuypers L, Dirksen U, Schubert R, Gruhn B, Strauss G, Beutel K, Groll AH, Duffner U, Blutters-Sawatzki R, Holter W, Feuchtinger T, Gruttner HP, Schroten H, Zielen S, Ohmann C, Laws HJ, Dilloo D (2007) Pneumococcal conjugate vaccine provides early protective antibody responses in children after related and unrelated allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. BLOOD, 109(6): 2322-6
25. Metzner A, Horstmann MA, Fehse B, Ortmeyer G, Niemeyer CM, Stocking C, Mayr GW, Jücker M (2007) Gene transfer of SHIP-1 inhibits proliferation of juvenile myelomonocytic leukemia cells carrying KRAS2 or PTPN11 mutations. GENE THER, 14(8): 699-703
26. Meyer J, Rhein M, Schiedlmeier B, Kustikova O, Rudolph C, Kamino K, Neumann T, Yang M, Wahlers A, Fehse B, Reuther GW, Schlegelberger B, Ganser A, Baum C, Li Z (2007) Remarkable leukemogenic potency and quality of a constitutively active neurotrophin receptor, deltaTrkA. LEUKEMIA, 21(10): 2171-80
27. Parbel S, Vlaho S, Gebhardt B, Porto L, Hattingen E, Klingebiel T, Böhles H, Kieslich M (2007) [Diagnostic Difficulties in Encephalitis and Glioma.]. KLIN PADIATR, 219(4): 222-4 28. Paulides M, Dörr HG, Stöhr W, Bielack S, Koscielniak E, Klingebiel T, Jürgens H, Bölling T, Willich N, Sauer R, Langer T, Beck JD, Late Effects Surveillance System (2007) Thyroid function in paediatric and young adult patients after sarcoma therapy: a report from the Late Effects Surveillance System. CLIN ENDOCRINOL, 66(5): 727-31
29. Pollmann H, Externest D, Ganser A, Eifrig B, Kreuz W, Lenk H, Pabinger I, Schramm W, Schwarz TF, Zimmermann R, Zavazava N, Oldenburg J, Klamroth R (2007) Efficacy, safety and tolerability of recombinant factor VIII (REFACTO) in patients with haemophilia A:
interim data from a postmarketing surveillance study in Germany and Austria.
HAEMOPHILIA, 13(2): 131-43
30. Porto L, Hattingen E, Pilatus U, Kieslich M, Yan B, Schwabe D, Zanella FE, Lanfermann H (2007) Proton magnetic resonance spectroscopy in childhood brainstem lesions. CHILD NERV SYST, 23(3): 305-14
31. Reinhard H, Klingebiel T, Lang P, Bader P, Niethammer D, Graf N (2007) Stem cell transplantation for polycythemia vera. PEDIATR BLOOD CANCER, 50(1): 124-126
32. Schlösser R, Linde R, Dunsch D, Reitter A, Haberl A, Bauer K (2007) [Side effects of antiretroviral treatment for transmission prophylaxis in preterm and near-term infants.]. Z GEBURTSH NEONATOL, 211(6): 230-5
33. Schneppenheim R, Castaman G, Federici AB, Kreuz W, Marschalek R, Oldenburg J, Oyen F, Budde U (2007) A common 253-kb deletion involving VWF and TMEM16B in German and Italian patients with severe von Willebrand disease type 3. J Thromb Haemost, 5(4): 722-8 34. Schumm M, Feuchtinger T, Pfeiffer M, Hoelle W, Bethge W, Ebinger M, Kuci S,
Handgretinger R, Lang P (2007) Flow cytometry with anti HLA-antibodies: a simple but highly sensitive method for monitoring chimerism and minimal residual disease after HLA-mismatched stem cell transplantation. BONE MARROW TRANSPL, 31(2): 253-8
35. Simon A, Lehrnbecher T, Bode U, Groll AH, Tramsen L, Wieland R, Molitor E, Fleischhack G, Laws HJ (2007) Piperacillin-tazobactam in pediatric cancer patients younger than 25 months: a retrospective multicenter survey. EUR J CLIN MICROBIOL, 26(11): 801-6
36. Simon T, Längler A, Berthold F, Klingebiel T, Hero B (2007) Topotecan and etoposide in the treatment of relapsed high-risk neuroblastoma: results of a phase 2 trial. J PEDIAT HEMATOL ONC, 29(2): 101-6
37. Strahm B, Locatelli F, Bader P, Ehlert K, Kremens B, Zintl F, Führer M, Stachel D, Sykora KW, Sedlacek P, Baumann I, Niemeyer CM (2007) Reduced intensity conditioning in unrelated donor transplantation for refractory cytopenia in childhood. BONE MARROW TRANSPL, 40(4): 329-33
38. Tramsen L, Beck O, Schuster FR, Hunfeld KP, Latge JP, Sarfati J, Roger F, Klingebiel T, Koehl U, Lehrnbecher T (2007) Generation and characterization of anti-Candida T cells as
potential immunotherapy in patients with Candida infection after allogeneic hematopoietic stem-cell transplant. J INFECT DIS, 196(3): 485-92
39. van der Velden VH, Cazzaniga G, Schrauder A, Hancock J, Bader P, Panzer-Grumayer ER, Flohr T, Sutton R, Cave H, Madsen HO, Cayuela JM, Trka J, Eckert C, Foroni L, Zur Stadt U, Beldjord K, Raff T, van der Schoot CE, van Dongen JJ, European-Study-Group-on-MRD-detection-in-ALL-(ESG-MRD-ALL) (2007) Analysis of minimal residual disease by Ig/TCR gene rearrangements: guidelines for interpretation of real-time quantitative PCR data.
LEUKEMIA, 21(4): 604-11
40. Willasch A, Schneider G, Reincke BS, Shayegi N, Kreyenberg H, Kuci S, Weber G, Van Der Reijden B, Niethammer D, Klingebiel T, Bader P (2007) Sequence polymorphism systems for quantitative real-time polymerase chain reaction to characterize hematopoietic chimerism-high informativity and sensitivity as well as excellent reproducibility and precision of measurement. Lab Hematol, 13(3): 73-84
41. Yoshimi A, Baumann I, Führer M, Bergsträsser E, Göbel U, Sykora KW, Klingebiel T, Gross-Wieltsch U, van den-Heuvel-Eibrink MM, Fischer A, Nöllke P, Niemeyer C (2007) Immunosuppressive therapy with anti-thymocyte globulin and cyclosporine A in selected children with hypoplastic refractory cytopenia. HAEMATOL-HEMATOL J, 92(3): 397-400 Review
1. Cario H, Janka-Schaub G, Janssen G, Jarisch A, Strauss G, Kohne E (2007) Recent developments in iron chelation therapy. KLIN PADIATR, 219(3): 158-65
Editorial
1. Göbel U, Jürgens H, Christaras A, Berthold F, Klingebiel T (2007) [Experience with the G-DRG-system five years after its introduction, as assessed by the Society of Pediatric Oncology and Hematology (GPOH)]. KLIN PADIATR, 219(6): 303-5
2. Jürgens H, Klingebiel T, Göbel U, Kortmann RD (2007) [Supporting research in pediatric oncology and hematology]. KLIN PADIATR, 219(3): 125-6
Letter
1. Meyer C, Burmeister T, Strehl S, Schneider B, Hubert D, Zach O, Haas O, Klingebiel T, Dingermann T, Marschalek R (2007) Spliced MLL fusions: a novel mechanism to generate functional chimeric MLL-MLLT1 transcripts in t(11;19)(q23;p13.3) leukemia. LEUKEMIA, 21(3): 588-90
2. Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, Urban C, Korthof E, Zecca M, Sykora KW, Duffner U, Trebo M, Matthes-Martin S, Sedlacek P, Klingebiel T, Lang P, Führer M, Claviez A, Wössmann W, Pession A, Arvidson J, O'Marcaigh AS, van den-Heuvel-Eibrink MM, Starý J, Hasle H, Nöllke P, Locatelli F, Niemeyer CM (2007) Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. LEUKEMIA, 21(3): 556-60
Buchbeitrag
1. Klingebiel T, Bader P (2007) Grundlagen der Onkologie. In: Lentze MJ; Schaub J; Schulte FJ;
Spranger, J (Hg.) Pädiatrie, Grundlagen und Praxis. Springer, Berlin, 1287-1295
2. Klingebiel T, Bader P (2007) Leukämien. In: Lentze MJ; Schaub J; Schulte FJ; Spranger J (Hg.) Pädiatrie, Grundlagen und Praxis. Springer, Berlin, 1295-1303
3. Klingebiel T, Koscielniak E (2007) Weichteilsarkome. In: Merkenschlager A, Kiess W, Üfäffle R, Siekmeyer W (Hg.) Therapie in der Kinder- und Jugendmedizin. Elsevier, Leipzig, 820-834
4. Königs C, Kessel C, Schlott S, Krause M, Scharrer I, Kreuz W (2007) Identification of inhibitor epitopes in acquired hemophilia by phage display. In: Scharrer I, Schramm W (Hg.) 36th Hemophilia Symposium Hamburg. Springer, Hamburg, 118-128
Dissertation
1. Hammer W (2007) Entwicklung einer isokratischen Methode zur Bestimmung von intrazellulärem F-Ara-ATP mittels HPLC.
2. Hochmuth S (2007) Untersuchungen zum Einfluss der Par-4- und Daxx-Expression auf die Apoptoseinduktion durch Zytostatika, Todesrezeptoragonisten und neuen, molekularen Substanzen und deren Signalweg in verschiedenen Zelllinien.
3. Kern A (2007) Inzidenz der Hemmkörperentwicklung bei erstbehandelten Hämophilen in Abhängigkeit vom Mutations- und HLA-Typ.
4. Manz M (2007) Der Einfluss fetaler Faktoren auf den hämatopoetischen Stammzellgehalt im Nabelschnurblut.
5. Müller M (2007) Antiphospholipid-Antikörper im Kindesalter - Vergleich von Kindern mit PTT-Verlängerung, erebralen Infarkten und venösen Thrombosen unter Berücksichtigung von alters- und geschlechtsentsprechenden Kontrollkollektiven.
6. Prokein M (2007) Generierung von dendritischen Zellen aus Monozyten des peripheren Blutes.