Forschung

Die Forschungsaktivitäten der Abteilung Hämatologie/Onkologie basieren auf der klinischen Forschung sowie der Grundlagenforschung, die sehr eng miteinander verflochten sind und sich gegenseitig ergänzen. Die Grundlagenforschung versucht über ein besseres Verständnis der Pathogenese maligner Erkrankungen der Hämatopoese die Grundlagen für neue molekulare Therapieansätze zu legen. Die klinische Forschung hat im Rahmen von Phase I bis IV Studien das Ziel der Therapieoptimierung bzw. der Einführung neuartiger zielgerichteter molekularer Therapiekonzepte, um sowohl das Langzeitüberleben der Patienten als auch ihre Lebensqualität zu verbessern. Im Rahmen der Studien-begleitenden Untersuchungen treffen sich klinische und Grundlagenforschung direkt und befruchten sich gegenseitig. Diese Forschungsaktivitäten sind fest in nationalen und internationalen Studiengruppen, Forschungsverbünden und Konsortia integriert.

Auch das Jahr 2011 stand im Zeichen des weiteren Ausbaus von Forschungsverbünden und regionalen sowie überregionalen Forschungskooperationen. Aufbauend auf bestehenden Forschungskooperationen startete im Januar 2011 die gemeinsame Arbeit am LOEWE Zentrum für Zell- und Gentherapie unter der Leitung der Med. Klinik II (Prof. Serve) und der Med. Klinik III (Prof. Zeiher). Bereits im Jahr 2010 bewarben sich Prof. Hubert Serve und Prof. Simone Fulda für das Klinikum der Goethe-Universität unter dem Dach des UCT und in Kooperation mit dem Fachbereich Medizin und Biochemie, Chemie und Pharmazie, dem Georg-Speyer-Haus, dem Nordwest-Krankenhaus Frankfurt und der Universität Mainz erfolgreich als Partnerstandort des Deutschen Konsortiums für translationale Krebsforschung (DKTK) beim Bundesministerium für Bildung und Forschung, das im November 2010 die positive Begutachtung des Antrags bekannt gab. Im Februar 2011 konnte mit den 7 anderen Partnerstandorten ein erfolgreicher, gemeinsamer Antrag gestellt werden, so dass nun zum 1.1.2012 die Förderung beginnen kann.

1.3.1. Forschungsschwerpunkte

Die Forschungsschwerpunkte in der Abteilung Hämatologie /Onkologie liegen auf dem Gebiet der akuten und chronischen Leukämien. Ziel ist es, an verschiedenen Leukämiemodellen die molekularen Mechanismen der Leukämogenese aufzuklären sowie die Wirkung von neuartigen zielgerichteten Therapieansätzen auf molekularer Ebene zu untersuchen. Untersuchungen zur Resistenzentwicklung gegen molekulare Therapieansätze sowie deren Überwindung, insbesondere bei der akuten myeloischen Leukämie und der Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+) Leukämie haben eine besondere Bedeutung. Im Zentrum dieser Untersuchungen stehen die Funktion von Klasse I (Mutationen in Signalmodulatoren) und Klasse II Mutationen (aberrante Transkriptionsfaktoren), und deren funktionelle Interaktion.

Die Forschungsaktivitäten in der Molekularen Hämatologie konzentrieren sich auf die Entwicklung und Validierung von genomweiten konditionalen Mutagenese- und Proteinmarkierungsstrategien als auch auf die Etablierung und Charakterisierung von Mausmodellen für genetisch bedingte humane Erkrankungen inklusive Leukämien. Basierend auf der langjährigen Erfahrung mit Genfallen und Hochdurchsatzmutagenese entwickelt die Molekulare Hämatologie darüber hinaus eine neue Klasse von Gentherapievektoren, die die onkogenen Nebenwirkungen der klassischen Vektoren verhindern.

Der Ansatz der neueren Krebstherapien ist es, pathologisch veränderte Signalwege gezielt ("targetes") zu blockieren und somit die Krebszelle in ihrer Funktion zu hemmen. Für die Wirkung einer zielgerichteten Tumor- und Leukämietherapie ist die Relevanz dieses Signalweges entscheidend.

Im Bereich der klinischen Forschung liegt der Schwerpunkt auf multizentrischen Therapiestudien. Die Abteilung ist Standort der Studienzentrale der multizentrischen deutschen Studiengruppe für die akute lymphatische Leukämie (ALL) des Erwachsenen. Es handelt sich um die weltweit größte Studiengruppe mit bisher 7 konsekutiven Studien, insgesamt mehr als 5.000 Patienten und über 120 teilnehmenden Zentren in ganz Deutschland. Zahlreiche Forschungsprojekte werden im Zusammenhang mit der Studie durchgeführt. Außerdem wurden im Jahr 2011 zwei eigeninitiierte klinische Studien auf den Weg gebracht und drei national gültige Therapieempfehlungen entwickelt, deren Umsetzung in der Versorgung über das nationale Register für ALL evaluiert wird.

Wichtige inhaltliche Schwerpunkte sind die Entwicklung risikoadaptierter, individualisierter Therapien, die Prüfung neuer Substanzen, die Identifikation neuer Prognosefaktoren und die Untersuchung von Lebensqualität und Spätfolgen der Patienten. Im Zusammenhang mit der Studie wird auch eine Biomaterialbank betrieben, die eine wichtige Voraussetzung für begleitende Forschungsprojekte darstellt. Es werden sowohl eigeninitiierte Studien durchgeführt, als auch Studien der pharmazeutischen Industrie, die z.T. gemeinschaftlich entwickelt werden. Die Studiengruppe ist eng vernetzt mit deutschen und europäischen Leukämienetzwerken.

Ein weiterer wichtiger Schwerpunkt der Abteilung ist die Durchführung von Phase-I-II-Studien mit neuen Substanzen bei malignen hämatologischen Erkrankungen mit entsprechenden wissenschaftlichen Begleitstudien. Die spezialisierte Studienambulanz ist international anerkannt und hat ihren Schwerpunkt im Bereich innovativer, molekularer Therapie.

Weitere Schwerpunkte liegen in der Durchführung und Initiierung von klinischen Studien bei der akuten myeloischen Leukämie und anderen malignen hämatologischen Erkrankungen. Die professionelle Durchführung von Spezialdiagnostik insbesondere bei der Ph-positiven ALL ist die Grundlage für zusätzliche Forschungsaktivitäten, z.B. im Bereich der Messung der minimalen Resterkrankung oder Detektion von Mutationen.

1.3.2. Forschungsprojekte

Pathogenese der akuten myeloischen Leukämie (AML)

§ funktionelle Charakterisierung von Klasse I Mutationen (Flt3ITD, mut Flt3ITD, mut c-Kit, Notch)

§ Effekt mutierter Regulatoren (Cbl, SOCS) auf aberrant aktivierte Signalwege (PI3K, JAK/STATs);

§ aberrante Stammzellaktivierung durch Klasse II (AKT, FLT3-ITD) und Klasse II Mutationen (PML/RAR, DEK/CAN, AML-1/ETO) und ihre Funktion in der Leukämogenese in vivo.

§ Einfluss epigenetischer Aberrationen auf die Genexpression der Transkriptionsfaktoren PU.1 und AML1.

ALL

Rationale Entwicklung von Rezidivtherapien für die akute lymphatische Leukämie des Erwachsenen mit prospektiver Messung der individuellen in-vitro-Resistenz

Ph+ Leukämien

§ Aufklärung der Resistenzmechanismen gegenüber den klinisch relevanten Kinaseinhibitoren (Mutationen in BCR/ABL und anderen unerlässlichen Signalmodulatoren, aberrante

Phosphatase-Aktivitäten, Resistenz-assoziierte Gene, Kooperation mit Zytokinsignaling, Aktivierung und Steuerung aberranter Signalwege

§ Entwicklung alternativer molekularer Therapieansätze zur Überwindung von Resistenzen (Hemmung der Oligomerisierung von BCR/ABL, allosterische Inhibition der ABL-Kinase Aktivität, alternative Signalinhibitoren, epigenetische Modulatoren).

§ Rolle des reziproken ABL/BCR Fusionsproteins für die Leukämogenese und die Linienausrichtung der Ph+ Akuten Lymphatischen Leukämie.

Abteilung Molekulare Hämatologie

§ Hochdurchsatz Proteinmarkierungen in Maus embryonalen Stammzellen mittels Genfallen und Rekombinase-vermitteltem Kassettenaustausch

§ Charakterisierung der Rolle von Sestrinen bei der Entstehung von Lungenemphysem in einem transgenen Mausmodell für die chronisch Lungenkrankheit (COPD)

§ Charakterisierung putativer Tumorsuppressorfunktionen von Sestrinen und HP1 Proteinen in transgenen Mausmodellen

§ Entwicklung einer Genfallen/Gentherapiestrategie für die chronische Granulomatose Zielgerichtete Tumortherapie

Im Rahmen eines Forschungsprojektes sollen Kombinationen von dualen PI3k/mTor Inhibitoren mit siRNA, Curcumin oder Chemotherapeutika zur Optimierung der Apoptoseinduktion untersucht werden. Diese in vitro Ergebnisse werden auf in vivo Modelle (Xenograph) im Maussystem übertragen und verifiziert

Im Bereich der klinischen Forschung werden 6 eigeninitiierte Studien bei der ALL durchgeführt. Die Hauptstudie wird von der Deutschen Krebshilfe gefördert. Im Zusammenhang mit der Studie wird ein von der Deutschen Jose Carreras-Stiftung gefördertes Projekt zur Messung von Lebensqualität und Spätfolgen der Therapie durchgeführt. Weitere klinische Studien werden für die AML und das Multiple Myelom entwickelt. Ein vom BMBF gefördertes Projekt (Studieninfrastruktur) wird im Rahmen des Kompetenznetzes für akute und chronische Leukämien durchgeführt. Es handelt sich dabei um ein Projekt zur bundesweiten Optimierung der Infrastruktur für klinische Studien. Weitere Projekte des Kompetenznetzes (Informationszentrum, Akute lymphatische Leukämie) erhalten die Förderung durch die Deutsche Jose Carreras-Stiftung. An der Medizinischen Klinik II sind auch zwei Hauptprojekte des von der EU geförderten European Leukemia Net angesiedelt. Es handelt sich um das European Leukemia Information Center und die von Frankfurt aus gegründete European Working Group for Adult ALL.

2. Schwerpunkt Infektiologie/HIV Leiter: Prof. Dr. Hans-Reinhard Brodt 2.1. Medizinisches Leistungsangebot

Zum Schwerpunkt Infektiologie/HIV gehören im Rahmen der stationären Versorgung die Infektionsstation 68 mit 18 Betten und eine Isolierstation mit 6 Betten für hochinfektiöse lebensbedrohliche Erkrankungen. In einem Infektionslaboratorium wird neben wissenschaftlicher Arbeit die Möglichkeit einer Akutdiagnostik z.B. für Malaria vorgehalten. Die fachkompetente ambulante Behandlung von Tropenkrankheiten, unklaren und komplizierten Infektionen sowie von Patienten mit HIV-Infektion erfolgt in den Ambulanzen für Infektions- und Tropenmedizin sowie der HIV-Ambulanz im Haus 68.

Der Schwerpunkt (Center) beinhaltet die ambulante und stationäre Behandlung HIV-infizierter Patienten und Patientinnen, vorwiegend mit komplizierten Verläufen oder opportunistischer Erkrankungen und Malignome.