Faktor Xa-Inhibitoren

Apixaban gehört neben Rivaroxaban zu einer Gruppe von neuen oralen Antikoagulan-zien, die in der Humanmedizin zur Thromboseprophylaxe eingesetzt werden. Sie zäh-len zu den direkten Inhibitoren des aktivierten Gerinnungsfaktors Xa (Perzborn et al., 2005; Wong et al., 2011). Sie hemmen in vitro sowohl die Aktivität von freiem Faktor Xa als auch an Prothrombinase und im Gerinnsel gebundenem Faktor Xa (Perzborn, 2010; Wong et al. 2011). Rivaroxaban ist für die Prophylaxe und Behandlung verschie-dener thrombotischer Erkrankungen, wie der Prophylaxe von venösen Thromboembo-lien nach elektiven Hüft- und Kniegelenksoperationen, Therapie von tiefen Beinven-enthrombosen und systemischen Embolien entwickelt worden (Eriksson et al., 2009;

Turpie, 2010; EINSTEIN Investigators, 2010; EINSTEIN-PE Investigators, 2012). Api-xaban ist in Deutschland beim Menschen genauso wie RivaroApi-xaban für die Prophylaxe von venösen Thromboembolien nach elektiven Hüft- und Kniegelenksoperationen so-wie zur Prophylaxe von Schlaganfällen, systemischen Embolien mit nicht valvulären Vorhofflimmern und des akuten Koronarsyndroms bei erwachsenen Patienten zuge-lassen (APPRAISE Steering Committee and Investigators, 2009, Granger et al, 2011, Connolly et al., 2011). Darüber hinaus erhielt Apixaban die Zulassung zur Behandlung und Prophylaxe der tiefen venösen Thrombosen und Lungenembolien (Agnelli et al., 2013).

Literaturübersicht

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Diese neuen oralen Antikoagulanzien bedürfen aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und vorhersehbaren Wirkung in aller Regel keiner routinemäßigen labordiagnosti-schen Überwachung (Heindl und Spannagl, 2009). Die Bestimmung der Anti-Faktor-Xa Aktivität ist aber ein zuverlässigerer Test im Vergleich zu den Gerinnungstests PT und aPTT, um die Anwesenheit dieser Antikoagulanzien im Blut zu überprüfen (Barret et al., 2010; Samama et al., 2012). Sie basiert auf einem Test mit einem chromogenen, Faktor Xa-spezifischen Substrat, dessen amidolytische Aktivität und damit das zu er-fassende Farbsignal umgekehrt proportional zur Konzentration an Faktor Xa-Inhibitor ist (Toschi und Lettino, 2011; Gehrie und Laposata, 2012).

In die klinische Tiermedizin haben die Faktor Xa-Inhibitoren bislang noch keinen Ein-zug erhalten. Es gibt lediglich experimentelle Studien bezüglich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. So haben Conversy et al. (2013) den antikoagulatorischen Effekt von Rivaroxaban in vitro in caninen Plasma untersucht. Sie haben Poolplasma von 20 gesunden Beagles mit verschiedenen Rivaroxabankonzentrationen versetzt und mit verschiedenen Hämostasetests (PT, aPTT, TG und Bestimmung der Anti- Xa-Aktivität) untersucht. Rivaroxaban hat in dieser Studie eine konzentrationsabhängige Verlängerung aller Gerinnungsparameter verursacht. In steigender Dosierung hat Ri-varoxaban die Parameter Latenzzeit und Zeit bis zum Thrombinpeak der TG erhöht und die Parameter Thrombinpeak und ETP erniedrigt. Es zeigte sich, dass die TG die sensitivste Labormethode war, gefolgt von der Anti-Xa-Aktivität und der PT und aPTT, um die antikoagulatorische Wirkung Rivaroxaban in Hundeblut zu erfassen (Conversy et al., 2013) Eine aktuelle Studie bei der Katze befasste sich mit der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von oral verabreichten Rivaroxaban (Dixon-Jimenez et al., 2016). Sechs gesunde Katzen erhielten pro Versuchsdurchlauf entweder 1,25 mg, 2,5 mg oder 5 mg Rivaroxaban über verschiedene Zeiträume (3 Tage, 7 Tage, 28 Tage).

Die in dieser Studie verwendeten Hämostasetests (verdünnte Prothrombinzeit, aPTT und Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität) zeigten auch hier eine konzentrationsabhän-gige Verlängerung der Gerinnungsparameter. Am verlässlichsten zeigte sich auch hier die Anti-Xa-Aktivität. Darüber hinaus zeigte die Studie, dass Rivaroxaban in einer beim Menschen für Thromboseprophylaxe effektiven Plasmakonzentration von der Katze gut vertragen wird.

Literaturübersicht

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Apixaban wurde im Vorfeld für die Zulassung in der Humanmedizin bei Ratten, Kanin-chen und Hunden getestet (Zhang et al., 2009; He et al., 2011). In diesen Studien erwies sich Apixaban als gut verträglich mit einer langsamen Clearance und guter ora-ler Bioverfügbarkeit in Ratte und Hund mit ungefähr 50 % und mehr (He et al., 2011).

Eine Ausnahme bildete das Kaninchen. Bei dieser Spezies lag die Bioverfügbarkeit lediglich bei 3 %, da die Apixaban Plasmakonzentration sehr schnell abfällt (T1/2 = 0,6 Std) (Zhang et al., 2009). Diese guten Eigenschaften beim Hund und eingeschränkt bei der Ratte veranlassten Myers et al. (2015) die Pharmakokinetik und Pharmakody-namik von Apixaban bei Katzen zu testen, da Antikoagulanzien zur Therapie und Pro-phylaxe von feliner Aortenthrombosen eine wichtige Rolle spielen und Apixaban eine Alternative zu den sonst gebräuchlichen Medikamenten darstellt. Fünf klinisch ge-sunde Katzen haben eine einmalige Dosis von 0,2 mg/kg Apixaban oral verabreicht bekommen. Die Blutentnahmen erfolgten einmal vor der Medikamentengabe und 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480 und 1440 Minuten danach. Die Pharmakokinetik wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt und die Pharmakodyna-mik über die Messung der Faktor Xa-Aktivität ermittelt. Die Studie hatte zum Ergebnis, dass Apixaban nach einmaliger Gabe von 0,2 mg/kg oral bzw. intravenös an 5 gesun-den Katzen gesun-den Faktor Xa zuverlässig hemmt. Die Faktor Xa-Aktivität korrelierte dabei umgekehrt proportional mit der Apixabanplasmakonzentration. 360 Minuten nach ein-maliger Gabe von Apixaban war die Faktor Xa-Aktivität wieder auf ihre Ausgangsakti-vität zurückgekehrt. Die pharmakokinetischen Ergebnisse dieser Studie zeigten nach oraler Gabe eine mittelgradige Elimination (48,6 ml/min), kurze Halbwertszeit (198,5 min) und ebenso eine hohe Bioverfügbarkeit (85,5 %) bei Katzen im Vergleich zu oben genannten Spezies und dem Menschen (Bioverfügbarkeit 60 %; Zhang et al., 2009;

Frost et al, 2013). Es bleibt allerdings noch zu klären, inwieweit Apixaban und andere Faktor Xa-Inhibitoren bei mehrmaliger Verabreichung für Katzen verträglich und sicher sind und ob sie sich in klinischen Studien als effektiv zur Prophylaxe und Therapie von thromboembolische Erkrankungen erweisen.

Literaturübersicht

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2.2.3 Einfluss der Faktor Xa-Inhibitoren auf die Parameter der