N. fibularis comm
6. Ergebnis der Muskel- und Nervenbiopsie
Es konnte bei 7 Hunden der Tumorgruppe (siehe Tab. 17) eine Muskel- und Nerven-biopsie entnommen werden. Diese Hunde zeigten bei der klinisch neurologischen und elektrodiagnostischen Untersuchung keine Auffälligkeiten. Die histopathologische Untersuchung der Proben, die bei 4 Tieren am Institut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule Hannover und bei 3 Tieren am Institut für Neuropathologie der Heinrich Heine Universität Düsseldorf durchgeführt wurde, blieb ohne besonderen Befund.
Tabelle 17: Übersicht von Hunden mit extraneuralen Tumoren, bei denen eine Muskel-und Nervenbiopsie entnommen wurde
Nummer des Hundes
Rasse Geschlecht Alter Tumorart
Hund Nr. 31 Dackel männlich 3 Jahre Lymphom
Hund Nr. 35 Mischling männlich 2 Jahre Osteosarkom Hund Nr. 44 Beagle männlich 6 Jahre Hämangiosarkom Hund Nr. 47 Boxer männlich 9Jahre Prostatakarzinom Hund Nr. 80 Mischling weiblich 7 Jahre Plattenepithelkarzinom Hund Nr. 87 Mischling weiblich 13 Jahre Adenokarzinom Hund Nr. 101 Dackel männlich 9 Jahre Hämangiosarkom
- 90 - Diskussion
V. Diskussion
Ziel dieser Arbeit war, die klinische bzw. subklinische Bedeutung der paraneo-plastischen Polyneuropathie beim Hund näher zu definieren. Bislang fehlten größere prospektive Studien zu dieser Erkrankung.
In die Studie einbezogen wurden Hunde, die an extraneuralen Tumoren erkrankt waren und zur Diagnose und Therapie an die Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover überwiesen worden sind. Schwerpunkt war die neurologische und elektrodiagnostische Untersuchung der Hunde. Zusätzlich wurden von diesen Hunden Serumproben aufbewahrt, um antineurale und antinukleäre Antikörper zu bestimmen, die für eine Antikörper-vermittelte Zellschädigung an neuralen Strukturen verantwortlich gemacht werden können. Die Klassifizierung der Tumoren erfolgte im Institut für Pathologie der Tierärztlichen Hochschule Hannover.
Als Kontrollgruppe dienten gesunde Hunde und Hunde mit Polyneuropathien anderer Genese. Eine Positivkontrollgruppe für die immunohistochemischen Untersuchungen bildeten 5 Hunde mit Lupus erythematodes und einem positiven Titer von anti-nukleären Antikörpern. Zur Überprüfung der erhobenen neurologischen und elektro-diagnostischen Daten sollte eine Muskel- und Nervenbiopsie entnommen werden.
Dies war mit Einwilligung der Besitzer nur bei 7 Hunden möglich.
Alle untersuchten Tumorpatienten mit Ausnahme von vier Hunden zeigten keine neurologischen und elektrodiagnostischen Auffälligkeiten. Bei den vier beschriebenen Hunden konnte aufgrund ihrer neurologischen Ausfälle und der reduzierten Nervenleitgeschwindigkeit die Verdachtsdiagnose „Paraneoplastische Polyneuro-pathie“ gestellt werden. Die endgültige Sicherung dieser Diagnose an Hand einer eindeutigen Muskel- und Nervenbiopsie konnte in dieser Studie nicht erbracht werden, da auf Wusch der Besitzer diese diagnostische Maßnahme nicht durchgeführt werden sollte. Es konnten jedoch Polyneuropathien anderer Genese auf Grund der klinisch-neurologischen sowie der labordiagnostischen Untersuchung ausgeschlossen werden. Daher kann angenommen werden, dass es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um eine paraneoplastische Polyneuropathie handelte. Bei einem
- 91 - Diskussion
Hund wurde klinisch ein Insulinom diagnostiziert, eine Tumorerkrankung, bei der die paraneoplastische Polyneuropathie beim Hund als Teilaspekt in der Pathogenese anerkannt ist (Van Ham, 1997).
Die histopathologische Studie von Kyle G. Braund, 1987 ließ eine hohe klinische Bedeutung der paraneoplastischen Polyneuropathie beim Hund vermuten, da 76%
seiner untersuchten, tumorerkrankten Hunde histopathologische Veränderungen der Nervenfasern aufwiesen. Vor Beginn der Studie wurde vermutet, dass mit elektro-diagnostischen Methoden, die sehr sensitiv die Funktionsfähigkeit der peripheren Nerven erfasst (Jaggy und Kathmann, 2001), auch bei Tieren, die noch keine deutlichen klinisch-neurologischen Ausfallserscheinungen aufweisen, subklinische Schäden der peripheren Nerven aufgedeckt werden können.
In der vorliegenden klinisch angelegten Studie konnte jedoch die hohe Prozentzahl von Tieren mit histopathologischen Veränderungen der Nervenfasern nicht bestätigt werden. 96,6% der untersuchten Hunde mit extraneuralen Tumoren waren neuro-logisch und elektrodiagnostisch ohne Befund. Die stichprobenartig entnommenen Muskel- und Nervenbiopsien wiesen ebenfalls keine Veränderungen auf. Dieses kontroverse histopathologische Resultat ist sicher auf den geringen Unter-suchungsumfang der vorliegenden Studie zurückzuführen. Es war nicht möglich von allen 120 klinisch und elektrodiagnostisch untersuchten Tieren Biopsieproben zu entnehmen. Auf Besitzerwunsch konnte dieser Eingriff nur bei 7 Tieren erfolgen.
Diese stichprobenartige, histopathologische Kontrolluntersuchung bestätigte jedoch die klinisch und elektrodiagnostisch erhobenen Befunde und lässt vermuten, dass die Elektrodiagnostik subklinische Veränderungen erfasst hätte.
Auch in der Humanmedizin wird eine häufige Koinzidenz der paraneoplastischen Phänomene mit malignen Neoplasien, namentlich dem kleinzelligen Bronchial-karzinom, hervorgehoben (Sharief et al., 1999). Die klinische Relevanz macht eine Untersuchung von McLeod 1993 sichtbar. Diese Studie zeigte, dass 5% der untersuchten 52 Patienten klinisch an einer paraneoplastischen Neuropathie erkrankten, 12% wurden bei einer gründlichen neurologischen Untersuchung und 30-40% nach einer elektrodiagnostischen Untersuchung auffällig. Dieser subklinische
- 92 - Diskussion
Verlauf der paraneoplastischen Polyneuropathie beim Menschen konnte mit vorliegender Studie nicht für den Hund nachgewiesen werden.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass nur 4 Hunde deutliche klinische Symptome aufwiesen und die neurologischen sowie elektrodiagnostischen Untersuchungen dies bestätigten. Die anderen 116 Hunde mit extraneuralem Tumor-geschehen zeigten weder klinische noch subklinische Auffälligkeiten. In unserem Patientenmaterial scheint die paraneoplastische Polyneuropathie selten mit sub-klinischen Veränderungen beim Hund einherzugehen. Eine mögliche Erklärung wäre, dass das kleinzellige Bronchialkarzinom in dieser Übersichtsstudie über die Polyneuropathie bei verschiedenen Tumorarten kein häufiger (2 Hunde mit Bronchial-karzinom) Befund war. Eine weitere Erklärung zur Diskrepanz der hier erhobenen Befunde und der histopathologischen Studie von Braund (1987) wäre auch das unterschiedliche Patientenmaterial. Braund untersuchte 1987 Hunde, die aufgrund der tumorösen Erkrankung gestorben bzw. im Endstadium euthanasiert worden waren. In der vorliegenden Studie wurden jedoch Hunde mit verschiedenen Tumorarten untersucht, die zur Diagnosestellung und Therapie an die Klinik für Kleine Haustiere überwiesen worden waren. Diese wurden therapiert und waren nicht im Endstadium der Erkrankung. Es würde die Möglichkeit bestehen, dass beim Hund erst sehr spät im Krankheitsverlauf einer Neoplasie neurologische paraneoplastische Syndrome auftreten. Die Vermutung kann anhand der 4 Fälle, die bereits eine Polyneuropathie hatten, gestellt werden. Alle 4 Hunde waren ältere Tiere (8-16 Jahre) und litten seit längerer Zeit an einer Neoplasie bzw. hatten bereits ein Rezidiv oder andere paraneoplastische Phänomene (Hyperkalzämie).
Die immunohistochemische Untersuchung der entnommenen Hundeblutproben am Zentrum für Neurologische Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover sowie am Institut für Neuropathologie der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf auf antineurale Antikörper, wie Anti-Hu erbrachte sowohl an Präparaten von Kleinhirn-schnitten des Affen als auch an Präparaten von peripheren Nerven des Hundes ein unspezifisches Ergebnis. Sowohl die Gruppe Hunde mit extraneuralen Tumoren, als auch die beiden Kontrollgruppen erbrachten ähnliche Ergebnisse: entweder negative
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Resultate oder eine schwache nukleäre Färbung einzelner Nervenzellen. Dies stand im Gegensatz zur positiven Kontrolle (Hunde mit positivem ANA-Titer), wo eine deutliche ubiquitäre Färbung der Nervenzellen sichtbar wurde. Zur Abklärung, ob überhaupt antinukleäre Antikörper in den Serumproben enthalten sind, wurden alle 120 Blutproben der untersuchten Tumorpatienten auf antinukleäre Antikörper getestet. Das Ergebnis dieser Untersuchung ist negativ zu werten, bis auf eine Serumprobe wiesen die übrigen 119 Präparate keine Anfärbung auf. Der ANA positiv getestete Hund war bei der vorangegangenen klinisch-neurologischen und elektrodiagnostische Untersuchung nicht auffällig geworden, auch war bei der immunohistochemischen Untersuchung keine Spezifität dieser antinukleären Anti-körper gegen Kerne im Nervensystem erkennbar. Auch bei anderen Spezies, wie dem Menschen, wurde das Auftreten von ANAs im Rahmen von Tumorerkrankungen beschrieben (Torchilin et al. 2001), wobei die Funktion dieser Antikörper noch nicht bekannt ist.
Da es bislang noch kein standardisiertes Verfahren zur Bestimmung von antineuralen Antikörpern beim Hund gibt, kam hier eine adaptierte humanmedizinische Methode zur Anwendung. Zur Sicherung des Verfahrens der immunohistochemischen Unter-suchungen bildeten 5 Hunde mit Lupus erythematodes und einem positivem Titer von antinukleären Antikörpern die Positivkontrollgruppe. Diese Positivkontrollgruppe zeigte ein spezifisch positives Ergebnis und ließ vermuten, dass die Kleinhirnschnitte vom Affen auch für den Hund verwendet werden können. Außerdem wurden zwei verschiedene Untersuchungen durchgeführt, nämlich an Präparaten von Kleinhirn-schnitten (Affe) und an Präparaten peripherer Nerven (Hund). Beide Untersuchungen erbrachten vergleichbare Ergebnisse. Dies schien besonders wichtig, da nach Angaben der Literatur die paraneoplastische Neuropathie im Humanbereich häufiger mit Veränderungen des zentralen Nervensystems einhergeht (Sharief, 1999;
Demeling, 1982 ; Iwahashi, 1997). Beim Hund sind fast ausschließlich Erkrankungen des peripheren Nervensystems, nämlich der paraneoplastischen Polyneuropathie beschrieben worden (Braund, 1987 ; Mariani, 1999 ; Sharar, 1985 ; Schrauwen, 1991
; Van Ham, 1997). Auf Untersuchungen mit Gefrierschnitten vom Kleinhirn des
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Hundes zur Bestätigung wurde aufgrund der beschriebenen Resultate verzichtet, da nicht zu erwarten war, weitere relevante Ergebnisse zu erhalten.
In der Humanmedizin wird die Bestimmung von antineuralen Antikörpern nicht nur zur Diagnosesicherung von paraneoplastischen Neuropathien (Giometto et al., 1996), sondern auch als Marker für bestimmte Karzinome (Iwahashi, 1997) genutzt. Auf Grund der unspezifischen Ergebnisse und der aufwendigen Untersuchungsmethode scheint der Nachweis antineuraler Antikörper beim Hund nicht unbedingt hilfreich als Screeningmethode bei der Tumorsuche zu sein. Für wissenschaftliche und patho-genetische Untersuchungen ist dies jedoch weiterhin eine wertvolle Untersuchungs-technik.
Anhand dieser Studie muß die klinische Relevanz der paraneoplastischen Polyneuro-pathie beim Hund als niedrig eingestuft werden. Subklinische Verlaufsformen können zu einem niedrigen Prozentsatz auftreten (Braund, 1987) und sind anhand unserer Untersuchungen vor allem im Spätstadium einer Krebserkrankung zu erwarten.
Weitere Studien, um Rückschlüsse auf den prognostischen Wert des Auftretens einer paraneoplastischen Polyneuropathie (Harvey und Moldawer, 1981) ziehen zu können, wären notwendig. Die paraneoplastische Polyneuropathie muß bei der klinischen Abklärung von Polyneuropathien weiterhin berücksichtigt werden, steht jedoch sicher nicht an erster Stelle der Differentialdiagnosenliste.
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VI. Zusammenfassung
Die paraneoplastische Polyneuropathie beim Hund ist eine neurologische Erkrankung, bei der periphere Nerven sekundär zu einem extraneuralen Turmorgeschehen geschädigt werden. Ursächlich wird eine Antikörper-vermittelte Nervenzellschädigung angenommen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die klinische bzw. subklinische Relevanz der Erkrankung zu verdeutlichen. Beim Hund wurde diese Störung im Rahmen einer pathologischen Studie von Braund 1987, sowie in einzelnen Falldarstellungen beschrieben. Ausführliche klinische Studien wurden jedoch nicht durchgeführt.
In die vorliegende Studie wurden 120 Hunde mit extraneuralen Tumoren, die histo-pathologisch klassifiziert werden konnten, einbezogen. Diese Hunde wurden neurologisch und elektrodiagnostisch untersucht. Zusätzlich wurden Serumproben entnommen, um antineurale nukleäre und allgemein antinukleäre Antikörper (ANA) immunohistochemisch bzw. mit Hilfe der Immunfluoreszenz zu bestimmen und die Relevanz dieser Antikörper beim Hund mit extraneuralen Tumoren zu untersuchen.
Als Kontrollgruppen dienten 20 gesunde Hunde und 20 Hunde mit Polyneuropathien anderer Genese. Eine Positivkontrollgruppe für die immunohistochemischen Unter-suchungen bildeten 5 Hunde, die an Lupus erythematodes erkrankt waren und einen positiven Titer antinukleärer Antikörper aufwiesen.
Die neurologischen und elektrodiagnostischen Untersuchungen der 120 Tumor-patienten zeigten mit Ausnahme von vier Hunden keine Auffälligkeiten (96,6%). Bei diesen vier Hunden konnte die Verdachtsdiagnose „Paraneoplastische Polyneuro-pathie“ gestellt werden. Polyneuropathien anderer Genese wurden durch klinisch-neurologische und labordiagnostische Untersuchungen ausgeschlossen. Die Nerven-leitgeschwindigkeit (NLG) bei diesen 4 Hunden betrug durchschnittlich 40 m/s. In der Elektromyographie (EMG) fielen Fibrillationspotentiale auf. Die Nervenleitge-schwindigkeit bei den übrigen Hunden mit extraneuralen Tumoren betrug durchschnittlich 87,3 m/s und unterschied sich nicht von der der gesunden Hunde
- 96 - Zusammenfassung
(87,4 m/s). Bei beiden Gruppen (gesunde Kontrolltiere und Hunde mit extraneuralen Tumoren) war das EMG ohne besonderen Befund. Hunde mit Polyneuropathien anderer Genese wiesen im EMG Fibrillationspotentiale auf, die NLG lag durch-schnittlich bei 43 m/s.
Immunohistochemische Untersuchungen zum Nachweis von antineuralen Antikörpern verliefen bei den Hunden aus der Gruppe „extraneuraler Tumore“
negativ. Nur bei einem Hund aus dieser Gruppe war der Nachweis von ANA positiv, hingegen wiesen alle Hunde mit Lupus erythematodes einen positiven ANA – Titer und antineurale Antikörper auf.
Anhand dieser Studie muß die klinische Relevanz der paraneoplastischen Polyneuro-pathie als eher niedrig eingestuft werden. Diese Erkrankung bzw. subklinische Verlaufsformen scheinen vor allem bei älteren Tieren, im Endstadium der Tumor-erkrankung aufzutreten.
- 97 - Summary
VII. Summary
Heike Wagner
Studies on the Paraneoplastic Polyneuropathy in Dogs
The paraneoplastic polyneuropathy in dogs is a neurologic disease with peripheral nerve damage caused by extraneurally located tumours. The disease is supposed to be the result of an antibody mediated damage of the nervous tissue. The present study aimed to demonstrate the clinical or subclinical relevance of the disease. The disorder in dogs has been described in histopathological studies by Braund in 1987, and in single case reports. However, detailed clinical studies are not available.
A number of 120 dogs affected with extraneural tumours were examined by neurological examination and using electrodiagnostical techniques. Serum samples were taken to determine antineural nuclear antibodies (ANNA) and antinuclear antibodies (ANA) using the technique of immunohistochemistry, or immuno-fluorescence respectively. The control group consisted of 20 healthy dogs and 20 dogs with polyneuropathies of different origin. A positive-control group for the immunohistochemical examinations was represented by five dogs, with Lupus erythematodes and exposed a positive titre of antinuclear antibodies.
The neurological and electrodiagnostical examinations of the 120 tumour patients did not reveal any remarkable results. With the exception of 4 dogs these examinations remained normal (96,6 % of the dogs). In these 4 dogs polyneuropathies of different origin were excluded via clinical neurologic and laboratory diagnostic examinations and a paraneoplatic polyneuropathy was suspected. The nerve conduction velocity (NCV) showed an average of 40 m/s. In electromyography (EMG) fibrillation potentials were noticed. The other dogs with extraneural tumours had a NCV with mean values of 87 m/s, comparable with the healthy control group. Both groups of dogs had no abnormalities in the EMG. Dogs with polyneuropathy of different origin had fibrillation potentials in the EMG, the NCV had an average of 43 m/s.
- 98 - Summary
Immunohistochemical examinations for the detection of antineural antibodies were negative in the group of dogs with “extraneural tumours”. Only one dog out of this group showed the presence of ANA, whereas all dogs affected with Lupus erythematodes were found to have a positive ANA-titre as well as antineural antibodies.
The present study shows that the clinical relevance of Paraneoplastic Polyneuropathy in the dog is low. This polyneuropathy as well as subclinical forms seem to affect mostly older animals in the end stage of their tumour disease.
- 99 - Literaturverzeichnis
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