Entstehung, Zusammensetzung und Barrierefunktion der

Der Aufbau des SC der Säugetiere wird häufig mit einer Ziegelsteinmauer verglichen, in der die Korneozyten die „Ziegelsteine“ und die interzellulären Lipidlamellen den

„Mörtel“ darstellen (NEMES u. STEINERT 1999). Um funktionelle interzelluläre Lipidlamellen auszubilden, müssen mehrere regulatorische Prozesse ablaufen (FEINGOLD u. JIANG 2011). Zunächst müssen in den Keratinozyten ausreichend Fettsäuren vorliegen, damit aus diesen Phospholipide und Ceramide entstehen können. Aus den Ceramiden werden Glucosylceramide gebildet. Phospholipide und Glucosylceramide wiederum sind nötig, damit Keratinosomen geformt werden können. In einem nächsten Schritt werden die Fette in die Keratinosomen transportiert und später aus diesen in den Interzellularspalt sezerniert (FEINGOLD u.

JIANG 2011).

Mit Phospholipiden, Glucosylceramiden, Sphingomyelin und Cholesterol enthalten die Keratinosomen die Vorstufen der interzellulären Lipide des SC (NISHIFUJI u.

YOON 2013). Besonders reich sind Keratinosomen an Acylglucosylceramid, das einzigartig in verhornendem Epithel ist (MADISON 2003). Dieses Sphingolipid besteht aus einer sehr langkettigen ω-Hydroxyfettsäure mit veresterter Linolsäure an der ω-Hydroxylgruppe und fungiert als eine Art molekulare Niete innerhalb der Keratinosomen, indem die lange Seitenkette mehrere Lipiddoppelschichten umspannt und die Linolsäureseitenkette zwei Doppelschichten miteinander verbindet, sodass sich der Inhalt der Keratinosomen Lamellen-artig anordnet

(ABRAHAM et al. 1988). Zusätzlich zu den Lipiden enthalten die Keratinosomen mehrere Enzyme des Lipidstoffwechsels, u. a. β-Glucocerebrosidase, saure Sphingomyelinase, sekretorische Phospholipase A2 und neutrale Lipasen (MADISON 2003; FEINGOLD 2007). Nach gemeinsamer Exozytose in den Interzellularraum werden die sezernierten, relativ polaren Lipide durch diese Enzyme in eher unpolare Lipide umgewandelt, welche dann in extrazelluläre Lipidlamellen angeordnet werden (NISHIFUJI u. YOON 2013). Aus den Glucosylceramiden und Sphingomyelin entstehen Ceramide, die Phospholipide werden zu freien Fettsäuren und Glycerin umgewandelt. Letzteres spielt im SC eine Rolle als wasserbindendes Molekül, welches wichtig für die Hydratation des SC ist (FEINGOLD 2007). Hierdurch wird die Haut flexibel und geschmeidig gehalten.

Damit die interzellulären Lipidlamellen ihre Funktion als „Mörtel“ der Hautbarriere erfüllen können, müssen sie mit den Korneozyten in Verbindung stehen. Laut WERTZ (2000) sind zwei Drittel des Acylglucosylceramids in der Membran der Keratinosomen und ein Drittel im Inneren lokalisiert. Bei der Fusion der Keratinosomenmembran mit der Zellmembran am Übergang zum SC erfolgt eine Umwandlung des Acylglucosylceramids durch Deglykosylierung und Abspaltung von Linolsäure, wodurch ein ω-Hydroxyceramid entsteht, das zusammen mit freien Fettsäuren eine Monolage als Lipidhülle um die Korneozyten bildet (WERTZ 2000).

Diese Lipidhülle wird fest mit den Korneozyten verankert, indem die ω-Hydroxyceramide und die freien Fettsäuren kovalent an die die Korneozyten umgebende Proteinhülle gebunden werden. Aus diesen beiden Schichten setzt sich der CE zusammen, der die Zellmembran im SC vollständig ersetzt und den undurchlässigsten Teil des SC bildet (NEMES u. STEINERT 1999). Die Proteinhülle des CE entsteht im Zuge der Verhornung durch Polymerisation spezifischer Zellproteine wie Involucrin, Loricrin, Desmoplakin, Envoplakin, Periplakin und Periphilin, die sich untereinander vernetzen und parallel zur Zellmembran ausrichten (NEMES u. STEINERT 1999). Die freien Fettsäuren werden mit den Serinresten von Loricrin verestert, die ω-Hydroxyceramide über die Hydroxylgruppe an die Glutaminreste von Involucrin gebunden (LOPEZ et al. 2007). Auf diese Weise bleibt die Sphingosinseitenkette frei für die Bindung an die interzellulären Lipidlamellen

(MADISON 2003), sodass die Lipidhülle des CE als Schablone für die Anordnung der interzellulären Lipidlamellen fungiert und diese mit den Korneozyten verbindet (NISHIFUJI u. YOON 2013).

Die extrazelluläre Matrix des SC besteht aus Stapeln von Doppelschichten mit mäanderförmigem Verlauf, die sich falten bzw. entfalten bei Hydratation bzw.

Dehydratation (IWAI et al. 2012). Ceramide, Cholesterol und langkettige freie Fettsäuren in annähernd äquimolarem Verhältnis sind die Hauptbestandteile der Lipide im SC und damit die kritischen Zutaten für den „Mörtel“ der Hautbarriere (NISHIFUJI u. YOON 2013). In kleineren Mengen kommen Cholesterolsulfat, Cholesterylester und Glucosylceramide vor (WERTZ et al. 1992). Eine ähnliche Zusammensetzung der SC-Lipide konnte auch für den Hund bestätigt werden (STAHL et al. 2009).

Innerhalb der Doppelschichten richten sich die Ceramide mit ihren sphingoiden Teilen zueinander aus. Cholesterol und die freien Fettsäuren sind asymmetrisch verteilt, wobei sich Cholesterol im sphingoiden Teil der Ceramide anordnet, während sich die Fettsäuren dem Fettsäuren-Teil der Ceramide anlagern (IWAI et al. 2012).

Da sowohl die freien als auch die an die Ceramide gebundenen Fettsäuren sehr langkettig sind und der polare Kopf der Lipidlamellen in Relation zur Kettenlänge sehr klein ist, liegen die Lipide hauptsächlich in fest-kristalliner oder in kristalliner (Gel-)Phase vor. In diesem Zustand ermöglicht eine Membran kaum eine laterale Diffusion, was die geringe Durchlässigkeit der Haut gegenüber Wasser sowie hydrophilen und lipophilen Substanzen erklärt (CODERCH et al. 2003). Das Derivat des Acylglucosylceramids, Acylceramid, spielt ebenso wie sein Vorläufer eine besondere Rolle bei der Ausbildung der Lamellen, indem die lange Seitenkette eine komplette Lipiddoppelschicht umspannt und die Linolsäurenseitenkette an die benachbarte Doppelschicht bindet (MADISON 2003).

Mehrere Studien beweisen, dass jeder der drei Hauptbestandteile nötig ist, um regelmäßige Lipidlamellen auszubilden (HOLLERAN et al. 1993; MAO-QIANG et al.

1995; BEHNE et al. 2000). Liegen die Lipidspezies in unausgewogenem Verhältnis vor, kommt es zur Bildung veränderter Keratinosomen und damit zu unregelmäßigen Lipidlamellen im SC, was zu einer gestörten Hautbarriere führt (FEINGOLD 2007).

Die Regulation der Prozesse, die für die Differenzierung des SC und die Ausbildung regelrechter Lipidlamellen verantwortlich sind, erfolgt teilweise durch die Lipide des SC selbst (FEINGOLD u. JIANG 2011). Freie Fettsäuren und Metaboliten von Cholesterol stimulieren über die Aktivierung von nukleären Hormonrezeptoren sowohl die Keratinisierung als auch die Lipidsynthese und die Bildung der Keratinosomen, sie steigern die Sekretion der letzteren und die extrazelluläre Lipidverarbeitung zu Lamellen-artig angeordneten Membranen. Ceramide stimulieren die Differenzierung der Korneozyten und hemmen deren Proliferation.

Cholesterolsulfat stimuliert die Bildung der Proteinhülle und verschiedener Substanzen, die für die Keratinisierung vonnöten sind (FEINGOLD u. JIANG 2011).

Außerdem stellt die Hydrolyse von Cholesterolsulfat die Voraussetzung für die Desquamation der Korneozyten dar (MADISON 2003), wodurch der Gehalt an Cholesterolsulfat im SC von innen nach außen sinkt. Eine Störung des enzymatischen Abbaus von Cholesterolsulfat führt zu höheren Konzentrationen dieses Lipids im SC, was eine abnorme Korneozytenretention und ein verdicktes SC zur Folge hat (FEINGOLD u. JIANG 2011).

Defekte im Stoffwechsel der epidermalen Lipide führen nicht nur zu einer gestörten Barrierefunktion, sondern auch zu einer verzögerten Reparation der Hautbarriere.

Durch Verletzung des SC kommt es zu vermehrtem Wasserverlust, was mit Abschwemmung des extrazellulären Kalziums aus der Körnerschicht in Richtung Hautoberfläche einhergeht. Durch die erniedrigte Kalziumkonzentration in ihrer Umgebung werden die Keratinozyten des SG dazu angeregt, den Inhalt der Keratinosomen in den Extrazellularraum zu entleeren (FEINGOLD 2007). Die vermehrte Bildung und Sekretion der Keratinosomen bleibt solange erhöht, bis die Barrierefunktion sich wieder normalisiert (FEINGOLD 2007). Ist nun der Stoffwechsel einer Lipidspezies defekt, kommt es zu einer geringeren Produktion von Keratinosomen oder solchen mit verändertem Inhalt, was zu einer verzögerten bzw.

gestörten Ausbildung von Lipidlamellen führt.

Die interzellulären Lipide werden als die einzige fortlaufende Domäne des SC betrachtet, was sie zum wichtigsten Pfad für die Diffusion von Substanzen in den

Körper macht (NOVOTNY et al. 2010). Vor allem im Hinblick auf Hauterkrankungen wird versucht, diesen Pfad für topisch verabreichte Medikamente zu nutzen.