Die Ceramide des Stratum corneum

Ceramide werden auch als N-Acylsphingosine bezeichnet und gehören zur Klasse der Sphingolipide, die eine komplexe Gruppe innerhalb der Lipide darstellen (NOVOTNY et al. 2010). Sie bestehen aus einer Sphingoidbase und einer Fettsäure, welche durch eine Amidbindung zwischen der Carboxyl-Gruppe der Fettsäure und der Amino-Gruppe der Base miteinander verbunden sind (NISHIFUJI u. YOON 2013). Die Ceramide gehören zu den wasserabweisendsten Lipiden in Membranen, was ihr reiches Vorkommen im SC erklären mag (NOVOTNY et al. 2010). Ihre Zusammensetzung wird als wesentlich für die Struktur der interzellulären Lipidlamellen erachtet (ABRAHAM et al. 1988; BEHNE et al. 2000; BOUWSTRA et al. 2000). Bei mehreren Säugetierspezies werden Veränderungen des Ceramidmusters in Zusammenhang mit dem Auftreten unregelmäßiger Lipidlamellen gebracht, was einen erhöhten transepidermalen Wasserverlust zur Folge hat (IMOKAWA et al. 1991; MONTEIRO-RIVIERE et al. 2001; BAK et al. 2011).

Aus diesem Grund waren die epidermalen Ceramide Gegenstand zahlreicher Studien (CODERCH et al. 2003; CHOI u. MAIBACH 2005; HOLLERAN et al. 2006;

FEINGOLD 2007; OLIVRY 2011; NISHIFUJI u. YOON 2013). Die Diversität der Ceramide spiegelt sich auch in ihrem chromatographischen Verhalten wider, was zu ihrer Einteilung nach ihrer Laufstrecke in Normalphasen-Dünnschichtchromatographie und somit nach ihrer Polarität führte (WERTZ 2000).

Ceramid 1 war das unpolarste und hatte damit die weiteste Laufstrecke. MOTTA et al. (1993) waren die ersten, die eine Nomenklatur der Ceramide des menschlichen SC nach strukturellen Eigenschaften vorschlugen. Diese Einteilung beruhte zunächst auf 5 Klassen, je nachdem, welche Sphingoidbase (Sphingosin [S] oder Phytosphingosin [P]) vorlag und ob die gebundene Fettsäure α- [A], ω- [O] oder nicht-hydroxyliert [N] war. Ceramid 1 wurde als CER[EOS] bezeichnet, da die ω-Hydroxyfettsäure zusätzlich mit Linolsäure verestert war (MOTTA et al. 1993).

Ceramid 2, 3, 4 und 5 wurden jeweils als CER[NS], CER[NP], CER[AS] und CER[AP]

bezeichnet. Mit der Strukturbeschreibung von 6-Hydroxysphingosin [H] als Sphingoidbase in Ceramiden der menschlichen Epidermis erfolgte die Erweiterung dieser Nomenklatur um CER[AH] und CER[EOH] (ROBSON et al. 1994), die Nummerierung der nun sieben bekannten Klassen wurde nach ihrer Polarität neu geordnet, sodass CER[EOH] nun Ceramid 4, CER[AS] Ceramid 5, CER[AP] Ceramid 6 und CER[AH] Ceramid 7 war. Mit der Entdeckung, dass bei dünnschichtchromatographischer Auftrennung der menschlichen SC-Ceramide die korrespondierende Bande von CER[AS] auch CER[NH] enthält, musste die Nummerierung der Ceramidklassen einmal mehr erneuert werden (STEWART u.

DOWNING 1999). Diese Neuordung setzte sich allerdings nicht durch, denn CER[NH] wurde nach seiner Entdeckung und mit der Beschreibung der neunten Ceramidklasse, CER[EOP], meist als Ceramid 8 angesprochen (PONEC et al. 2003).

Mit der Entdeckung weiterer Ceramidklassen hat die Nummerierung nach Polarität daher zunehmend ihren Bezug verloren, da Ceramid 9 (CER[EOP]) z. B. nach chromatographischer Auftrennung zwischen Ceramid 2 und 3 liegt. Die Nomenklatur nach MOTTA et al. (1993) scheint somit zeitgemäßer, zumal sie gleichzeitig Informationen zur strukturellen Zusammensetzung liefert. Die Ceramide der caninen Epidermis besitzen das gleiche chromatographische Laufverhalten und können in die gleichen Klassen aufgetrennt werden wie diejenigen des Menschen (POPA et al.

2010).

Heute sind 11 verschiedene Ceramidklassen im menschlichen (MASUKAWA et al.

2008) und caninen (YOON et al. 2011) SC bekannt (Abb. 1), wovon sieben ausschließlich im SC vorkommen (NISHIFUJI u. YOON 2013). Aufgrund der zahlreichen Kombinationsmöglichkeiten und Kettenlängen sowohl der Sphingoidbasen als auch der ungewöhnlich langkettigen Fettsäuren ([N], C16-30, meist Lignocerinsäure; [A], C16-30, meist 2-Hydroxy-Lignocerinsäure; [O], C28-32) (NOVOTNY et al. 2010) wurden insgesamt 342 Arten von Ceramiden aus der Hornschicht des Menschen isoliert (MASUKAWA et al. 2008). Alle Fettsäurenseitenketten außer der veresterten Fettsäure in CER[EOS], CER[EOH]

und CER[EOP] waren gesättigt.

amidgebundene Fettsäure

Sphingosin [S] Phytosphingosin [P] 6-Hydroxysphingosin [H] Dihydrosphingosin [dS]

nicht hydroxiliert [N]

CER[NS] CER[NP] CER[NH] CER[NdS]

α-hydroxiliert [A]

CER[AS] CER[AP] CER[AH] CER[AdS]

ω-hydroxiliert verestert [EO]

CER[EOS] CER[EOP] CER[EOH] CER[EOdS]*

Sphingoidbasen

Zusätzlich kommen drei Klassen nicht-veresterter ω-Hydroxyceramide (CER[OS], CER[OH] und CER[OP]) vor, welche kovalent an die Proteinhülle binden und eine Lipidhülle um diese bilden (BEHNE et al. 2000). Beim Menschen sind dies hauptsächlich CER[OS] und CER[OH] (FARWANAH et al. 2007), während beim Hund hauptsächlich CER[OS] und CER[OP] diese Aufgabe erfüllen (POPA et al.

2010).

Abb. 1: Ceramidklassen des Stratum corneum (freie Ceramide), erweiterte Nomenklatur nach MOTTA et al. (1993).

* bisher nur Hinweise auf das Vorkommen im Stratum corneum (VAN SMEDEN et al. 2011).

Die de novo-Synthese der Ceramide findet in allen Schichten der menschlichen Epidermis statt, steigt aber mit deren Differenzierung (HOLLERAN et al. 2006). Die Synthese erfolgt im endoplasmatischen Reticulum, von wo aus die Ceramide zum Golgi-Apparat transportiert werden, um dort als Cerebroside (Glucosylceramide) und Sphingomyelin gespeichert zu werden (CODERCH et al. 2003). Im Laufe der Keratinisierung wird der Inhalt des Golgi-Apparates in die Keratinosomen transportiert (FEINGOLD 2007), aus denen die Ceramid-Vorläufer am Übergang zum SC in den Interzellularspalt sezerniert werden, um dort mittels β-Glucocerebrosidase und Sphingomyelinase zurück zu Ceramiden degradiert zu werden (NISHIFUJI u.

YOON 2013). Nur zwei der Ceramidklassen (CER[NS] und CER[AS]) entstehen z. T.

aus Sphingomyelinen, aber alle Ceramide aus Glucosylceramiden (HOLLERAN et al.

2006). Daher müssten ebenso viele Glucosylceramidarten in den Keratinosomen vorliegen wie Ceramidarten im SC vorkommen.

Die strukturelle Vielfalt der Ceramide gilt als eine Grundvorraussetzung für eine funktionelle Hautbarriere (NOVOTNY et al. 2010). Die Kopfgruppe der Ceramide ist im Vergleich zu Phospholipiden klein und beinhaltet mehrere funktionelle Gruppen, die laterale Wasserstoffbrückenbindungen zu benachbarten Ceramidmolekülen ausbilden können (CHOI u. MAIBACH 2005). Ihre besonders langen gesättigten Ketten üben starke hydrophobe Anziehungskräfte aus (NOVOTNY et al. 2010).

Somit sind grundsätzlich zwei Konformationen möglich: Die Haarnadelformation, in der beide Seitenketten in die gleiche Richtung zeigen, und die ausgebreitete Formation, in der die Ketten in entgegengesetzte Richtungen zeigen (NOVOTNY et al. 2010). Die Glucosylceramide nehmen in den Keratinosomen die Haarnadelform ein, wobei ein Übergang dieser Konformation der Ceramide während der Entwicklung der SC-Lamellen in die ausgebreitete Formation zu erfolgen scheint (IWAI et al. 2012). Letztere ist vorteilhafter, da diese Formation eine höhere Kohäsion der durch die Ceramidketten verbundenen Lamellen und die Abwesenheit von quellfähigen hydrophilen Grenzflächen erlaubt (NOVOTNY et al. 2010).

Um ein Abschilfern der Zellen des oberen SC zu erlauben, ist eine Lockerung der interzellulären Lipidlamellen notwendig. Durch Ceramidasen werden die Ceramide gespalten, wodurch freie Sphingosine, Dihydrosphingosine, Phytosphingosine und 6-Hydroxysphingosine entstehen. Diese langkettigen Basen sind potente antimikrobielle Substanzen (DRAKE et al. 2008), die zur Aufrechterhaltung einer gesunden mikrobiellen Flora auf der Haut beitragen.