Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist die häufigste Todesursache in Deutschland und den westlichen Industrienationen [1].
Im Jahr 2000 betrug die alterstandardisierte Inzidenzrate für Myokardinfarkte je 100.000 Einwohner in Deutschland 312 für Männer und 105 für Frauen [2].
Das organische Korrelat der KHK ist die Atherosklerose der Herzkranzgefäße, die zu einer stetigen Einengung der Koronararterien und schließlich meist durch eine Plaqueruptur zu einem Myokardinfarkt (MI) führen kann [3].
Die Atherosklerose ist jedoch nicht nur maßgeblich an der Entstehung von KHK und Myokardinfarkt beteiligt, sondern übt auch einen wichtigen Einfluß auf Progredienz und Prognose anderer bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankungen wie Apoplex und pAVK aus, welche als Komplikationen der Atherosklerose zu sehen sind [4].
Um diese Erkrankungen früh diagnostizieren, effektiv therapieren oder gar verhindern zu können, ist es wichtig, die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen zu verstehen.
Als Ausgangspunkt der Atherosklerose wird heute eine Schädigung des vaskulären Endothels angesehen, die zu einer endothelialen Dysfunktion (ED) führt. So zeigen Studien der letzten Jahre, dass bei Patienten mit KHK eine deutliche endotheliale Dysfunktion vorliegt [5-7]. Diese gestörte Funktion des vaskulären Endothels führt nicht nur zu Regulationsstörungen von Gefäßtonus und Gefäßpermeabilität, sondern begünstigt auch durch eine verstärkte Thrombozytenaggregation und Infiltration von Leukozyten in die Gefäßwand eine Progression der Atherosklerose [8].
Neuere Untersuchungen zeigen, dass eine eingeschränkte Endothelfunktion mit einem gesteigerten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert ist [9, 10].
Aus diesem Grund stellt die endotheliale Dysfunktion gerade für Patienten mit KHK einen wichtigen prognostischen Marker dar [5, 11, 12].
Es gibt zunehmend Hinweise dafür, dass oxidativer Stress bei der Entstehung und Progression der endothelialen Dysfunktion eine entscheidende Rolle spielt [13, 14]. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass durch die Applikation von Antioxidantien wie Ascorbinsäure in hohen Dosen die endothelvermittelte Vasodilation akut erheblich verbessert wird [8, 13, 15-18].
Eine der entscheidenden Ursachen für die endotheliale Dysfunktion bei Patienten mit KHK ist die vorzeitige Inaktivierung des vasodilatierend und antiatherogen wirksamen Stickstoffmonoxids (NO) durch freie Sauerstoffradikale (reaktive Sauerstoffspezies, ROS) [13, 19, 20].
An dieser vorzeitigen Inaktivierung des NOs sind verschiedene enzymatische Quellen von freien Sauerstoffradikalen beteiligt [4, 13]. In aktuellen Untersuchungen haben sich drei Enzymsysteme als bedeutsame Produzenten von ROS herauskristallisiert: Neben der NAD(P)H-Oxidase und der NO-Synthase (eNOS) in ihrer entkoppelten Form ist insbesondere die endotheliale Xanthin-Oxidase (eXO) eine potentiell wichtige Quelle von ROS und ist so maßgeblich an der Inaktivierung von freiem NO im Endothelbereich beteiligt [14, 21].
So konnte kürzlich demonstriert werden, dass die Aktivität der endothelgebundenen Xanthin-Oxidase als eines der bedeutsamen prooxidativen Enzymsysteme bei Patienten mit KHK signifikant erhöht ist [22].
Des weiteren konnte bei Patienten mit KHK und Carotisstenose eine erhöhte Aktivität der endothelialen Xanthin-Oxidase nachgewiesen werden und auch in
Homogenaten von Koronargefäßen mit atherosklerotischen Läsionen war eine signifikant erhöhte Aktivität der eXO und der NAD(P)H-Oxidase feststellbar [4, 22-24]. Von besonderer Bedeutung ist auch die Erkenntnis, dass die bei diesen Patienten beobachtete erhöhte Aktivität der endothelgebundenen Xanthin-Oxidase eine inverse Korrelation mit der flussabhängigen endothelvermittelten Vasodilatation (FDD) als zuverlässigem Marker der endothelialen Dysfunktion aufwies und dass die Inhibition der eXO bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder chronischer Herzinsuffizienz zu einer signifikanten Verbesserung der FDD führte [25-28].
Bedeutung und Lokalisation der Xanthin-Oxidase
Die 1968 von Fridovich und McCord zuerst beschriebene Xanthin-Oxidase ist ein essentielles Enzym im Nucleotidstoffwechsel. Sie ist dort Katalysator zweier Reaktionsschritte des Purin-Nucleotidabbaus: Zum einen bei der Oxidation von Hypoxanthin zu Xanthin und zum anderen bei der Oxidation von Xanthin zu Harnsäure, wobei jeweils zwei Protonen und ein Superoxidradikal (O²-) freigesetzt werden (siehe Abbildung 1) [29].
Die Xanthin-Oxidase ist in den Gefäßen im Bereich des Endothels als Syntheseort des NOs und der Schicht der glatten Gefäßmuskulatur als Zielstruktur des NOs stark exprimiert (siehe Abbildung 2) [30]. Ein wichtiges antioxidativ wirksames Enzym ist die ebenfalls im Bereich des Gefäßendothels exprimierte (extrazelluläre) Superoxid-Dismutase. Sie schützt eukaryotische Zellen vor der in der Atmungskette generierten reaktiven Sauerstoffverbindung Superoxid.
Die Superoxid-Dismutase reagiert dabei in ihrer oxidierten Form mit einem Superoxidion unter Bildung von Sauerstoff und der reduzierten Form des Enzyms. Die reduzierte Form der Superoxid-Dismutase reagiert daraufhin mit einem zweiten Superoxidion und zwei Protonen zu Wasserstoffperoxid und der oxidierten Form des Enzyms.
Abbildung 2:
Lokalisation und Funktion der endothelgebundenen Xanthinoxidase in der arteriellen Gefäßwand
Befunde aktueller Studien weisen darauf hin, dass das komplexe oxidative Gleichgewicht im Bereich des vaskulären Endothels, und somit die Größe des oxidativen Stresses, durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflußt wird, die jedoch bis jetzt noch unzureichend verstanden werden [31].
Bedeutung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems für die ROS-Produktion
So wurde kürzlich in experimentellen Studien gezeigt, das Angiotensin II (Ang II) einen starken Stimulus für die endotheliale Superoxidproduktion darstellt und das Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) die vaskuläre Produktion freier Sauerstoffradikale supprimieren und somit die Entstehung und Progression der Atherosklerose verhindern können [32-35].
Diese Untersuchungsbefunde finden Bestätigung in den Ergebnissen der HOPE-Studie, die zeigen konnte, dass das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit KHK durch Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems gesenkt werden konnte [36].
Aus diesem Zusammenhang ergeben sich folgende Fragestellungen für die folgende Dissertationsarbeit:
1. Reguliert das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System die Aktivität und die Expression der endothelialen Xanthin-Oxidase?
2. Wenn ja, spielt dann eine AT1-Rezeptorblockade bei Patienten mit KHK in vivo eine Rolle für die Aktivität der endothelgebundenen Xanthin-Oxidase?
3. Welchen Einfluss hat eine AT1-Rezeptorblockade bei Patienten mit KHK in vivo auf die flussabhängige endothelvermittelte Vasodilatation?
Um diese Fragestellungen beantworten zu können, wurde eine klinisch-experimentelle Studie durchgeführt, bei der sowohl der Einfluss von Angiotensin II auf die Aktivität der endothelialen Xanthin-Oxidase untersucht, als auch bei einem Patientenkollektiv mit koronarer Herzkrankheit der Einfluss einer Therapie mit dem AT1–Rezeptorblocker Losartan oder dem eXO-Inhibitor Allopurinol auf die Aktivität der endothelgebundenen Xanthin-Oxidase sowie auf die flussabhängige endothelvermittelte Vasodilatation (FDD) als Marker der endothelialen Dysfunktion bestimmt wurde.