Die hormonelle Beeinflussung der renalen Calciumresorption

Die Hormone PTH, Calcitriol und Calcitonin stimulieren die aktive Calciumresorption hauptsächlich im distalen Tubulus und Sammelrohr. Insgesamt fördern sie den luminalen Eintritt von Calcium und die basolaterale Abgabe von Calcium indem sie die luminalen Calciumkanäle, die Ca-ATPase (TSUKAMOTO et al. 1992) und den 3Na⁺/Ca²⁺-Austauscher stimulieren. Der genaue Wirkungsmechanismus dieser Hormone ist noch nicht in allem Einzelheiten geklärt. PTH und Calcitonin erzeugen rasche, nicht-genomische und Calcitriol langsame, genomische Effekte (HOENDEROP et al. 2000).

PTH stimuliert eine Adenylatcyclase, erhöht dadurch die intracelluläre 3´ 5´ cAMP Konzentration, sodass luminal über Effektorproteine, und eine Hyperpolarisation der Zellmembran (GESEK und FRIEDMAN 1992b) Calciumkanäle und basolateral ein 3Na⁺/Ca²⁺-Austauscher aktiviert werden (BOUHTIAUY et al. 1991, BOUHTIAUY et al.

1993). Ein durch Phospholipase C vermittelter Signalweg wurde ebenfalls beschrieben (HRUSKA et al. 1986), über einen Anstieg von Inositoltriphosphat wirkt.

Auch PTHrP (Parathyroid Hormone related Peptide), ein bei allen Säugetieren im Blutplasma und vielen Geweben vorkommendes PTH-ähnliches Hormon, stimuliert im distalen Konvolut die Calciumresorption. Die bisherigen Untersuchungen sprechen dafür, dass PTHrP auch an den PTH-Rezeptor bindet, und dass der Effekt dieses Hormons weitgehend auf die gleiche Weise ausgelöst wird wie der von PTH (MUFF et al. 1992). Die physiologische Bedeutung dieses Hormons ist noch weitgehend ungeklärt.

Genaue Erkenntnisse über die Wirkung dieses Hormons besitzt man von Patienten mit bestimmten Lungentumoren. Solche Tumorzellen sezernieren häufig verstärkt PTHrP und rufen bei den Betroffenen das schwerwiegende Krankheitsbild der malignen Hypercalcämie hervor (DE PAPP und STEWART 1993).

Calcitriol fördert im Bereich des distalen Konvoluts synergistisch mit Parathormon die Calciumresorption (WINAVER et al. 1980). Im proximalen Tubulus fördert es auch die

Phosphatresorption, aber nicht die Calciumresorption (HRUSKA und KURNIK 1984). An der durch Calcitriol induzierten Calciumresorption in distalen Tubulus sind ebenfalls Calcium-Bindung-Proteine, (Calbindin28k, Calbindin9k) beteiligt. Der Calcitrioleffekt wird von einem cytosolischen Steroidrezeptor ausgelöst, der an spezifische Promotorregionen der nucleären DNA bindet. Die genaue celluläre Sequenz dieses Prozesses ist noch nicht geklärt. Die durch Calcitriol vermittelte Stimulation der tubulären Calciumresorption besitzt eine Latenzzeit von mehreren Stunden bis Tagen (GESEK und FRIEDMAN 1992a, BINDELS et al. 1991). Dies deutet darauf hin, dass es sich um einen genomischen Effekt handelt. Es bestehen verschiedene funktionelle Zusammenhänge zwischen der Wirkung von PTH und Calcitriol im distalen Konvolut.

Calcitriol verstärkt und verkürzt den PTH-Response (GESEK und FRIEDMAN 1992a, FRIEDMAN und GESEK 1993). So verkürzt es die durch PTH ausgelöste Hyperpolarisation der Tubulusepithelzellen (FRIEDMAN und GESEK 1993). Es gibt Hinweise, dass die stimulierende Wirkung von Calcitriol auf die Calciumresorption auch auf einer Beeinflussung der luminalen Calciumkanäle, der basolateralen Calcium-ATPase und des 3Na⁺/Ca²⁺-Austauschers beruht (FRIEDMAN und GESEK ,1995). In anderen Untersuchungen wurde jedoch keine Beeinflussung der Ca-ATPase und des 3Na⁺/Ca²⁺-Austauschers durch Calcitriol festgestellt (VAN BAAL et al. 1996). Die cellulären Signalwege, die diese Effekte vermitteln, sind noch nicht sicher bekannt.

Durch seine Wirkung auf Darm und Niere verstärkt Calcitriol den Einstrom von Calcium in den Körper und vermindert den renalen Abfluss. Beide Effekte führen gleichgerichtet zu einer Erhöhung des Calciumbestandes im Körper. Calcitriol ist das wichtigste Hormon des Körpers zur Beseitigung eines systemischen Calciummangels.

Seine renale Synthese und Ausschüttung aus der Niere werden daher besonders wirkungsvoll durch Merkmale des systemischen Calciummangels, wie Hypocalcämie und Hyperparathyreoidismus, stimuliert.

In physiologischer Konzentration reduziert Calcitonin bei Tieren die renale Ausscheidung von Calcium und stimuliert die tubuläre Resorption (CARNEY 1992). In pharmakologischen Dosen verstärkt es die renale Calciumausscheidung (COCHRAN et

al. 1970). Der Effekt von Calcitonin wird über einen eigenen Rezeptor vermittelt, der verschieden ist von dem intracellulären Vitamin-D-Rezeptor und dem PTH-Rezeptor.

Der durch Calcitonin ausgelöste Effekt war in vielen Untersuchungen mit einem deutlich Anstieg der intracellulären freien Calciumkonzentration (GESEK und FRIEDMAN 1992a) und einer Hyperpolarisation der Zellmembran (um ca. 20 mV) verbunden (GESEK und FRIEDMAN 1993). Unter in vitro Bedingungen tritt der Calcitonineffekt sehr schnell auf (nach 2 bis 3 Minuten). Die Latenzzeit ist kürzer als die von PTH (8 bis 10 Minuten) und deutlich kürzer als die von Calcitriol (Stunden bis Tage). Die physiologische Bedeutung von Calcitonin im Rahmen der Regulation des Calciumhaushaltes ist noch nicht vollständig geklärt.

In Untersuchungen der letzten Jahre hat sich ferner gezeigt, dass außer den klassischen Hormonen PTH, Calcitonin und Calcitriol weitere Stoffe die tubuläre Calciumresorption beeinflussen. Dazu zählen Prostaglandin E2, Adenosin, ATP, Stickoxid (NO), atriales natriuretisches Peptid (ANP) und Arginin-Vasopressin (HOENDEROP et al. 2000). Ob diesen Effekten physiologische Bedeutung zukommt, ist nicht bekannt.

Neben der hormonellen Stimulation wird die Calciumresorption in diesem Nephronbereich auch durch ein steigendes tubuläres Calciumangebot stimuliert (AGUS et al. 1977). Der dafür verantwortliche Regulationsmechanismus ist noch nicht geklärt. Ein weiterer Mechanismus, der in diesem Nephronsegment die Calciumresorption beeinflusst, ist die Natriumresorption. Chlorothiazide, die als Diuretica verwendet werden und die vermutlich im distalen Konvolut den Na⁺-Cl^- -Cotransport hemmen, stimulieren die Calciumresorption (COSTANTZO und WINDHAGER 1978, GESEK und FRIEDMAN 1992a).

Die Hemmung der luminalen Natriumpermeabilität in diesem Tubulusabschnitt, z.B.

durch Im proximalen Tubulus besteht eine positive und im distalen Tubulus eine negative Beziehung zwischen Natrium- und Calciumresorption. Im proximalen Tubulus stellt der aktive Natriumtransport die elektromotoriche Triebkraft für die aktive Calciumresorption dar. Im distalen Konvolut führt Hemmung der luminalen

Natriumpermeabilität zu Hyperpolarisation der Zellmembran, dadurch zu Stimulation des elektrogenen 3Na⁺/Ca²⁺-Austauschers und zu verstärkter Calciumresorption. Dadurch fördern Amilorid oder Trichlormethazid die Natriumausscheidung und vermindern gleichzeitig die Calciumausscheidung.

Aus diesen Ausführungen geht hervor, dass mindesten drei Hormone mit teilweise unabhängigen Angriffspunkten in der Niere die Calciumausscheidung beeinflussen. Im Darm steht die aktive Aufnahme von Calcium dagegen weitgehend unter der Kontrolle nur eines Hormons, nämlich des Calcitriols. Diese Tatsache, wie auf die relativ kurzen Ansprechzeiten der meisten renalen hormonell induzierten Effekte, spricht dafür, dass die Nieren neben dem Knochen auch für die kurzfristige Feineinstellung der Blutcalcium-Konzentration eine wichtige Rolle spielen. Eine Übersicht über den cellulären Transport von Calcium in verschiedenen Abschnitten des Nephrons, vorwiegend bei kleinen Nagern, findet sich bei FRIEDMAN und GESEK (1995).